普朗尼克嵌段共聚物：从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展ppt课件

2.3．影响细胞呼吸
据报导：普朗尼克单聚体能进入到线粒体中并能有 效地抑制细胞呼吸。 JC-1，是一种广泛用于检测线粒体膜电位（ △Ψm） 的理想荧光探针。 △Ψm的下降是细胞凋亡早期的 一个标志。 通过JC-1从红色荧光到绿色荧光的转变可以很容易 地检测到细胞膜电位的下降。

2.4.抑制药物外排转运
1.1
普朗尼克单聚体微粒 普朗尼克嵌段共聚物——是由亲水的聚氧乙 烯和疏水的聚氧丙烯排列成A-B-A形式的三嵌 段共聚物，即PEO-PPO-PEO（聚氧乙烯— 聚氧丙烯—聚氧乙烯）形式。如图一A。
图一A
由于带有不同数量的亲水的聚氧乙烯和疏水的聚氧 丙烯，因此具有不同的亲水亲油平衡值（HLB）。 也正因为其双亲性质，它们显示出表面活性剂的性 能。当水溶液中的浓度高于临界胶束浓度（CMC） 时，这些共聚物就会自动组装成胶束。如图一B。


1.2普朗尼克胶束的药物传递 a 将低分子量的药物掺入到普朗尼克胶团中——可 以增加药物的溶解度和稳定性，并改善药物的药代 动力学和生物分布。 b 普朗尼克胶束用于运送中枢神经系统药物时可跨 越血脑屏障（BBB） 。 c 在应用抗癌化疗中时，可以减少胶束中的药物外 渗到正常组织，并通过增加渗透性和保留效应 （ERP）而靶向到肿瘤中。
99Tc-sestamib——是广泛用于检测患者肿瘤的示 踪剂，它也是一种糖蛋白药物外排转运底物。 有数据表明：使用越高剂量的普朗尼克P85→越多 的示踪剂积累在肿瘤中。 换句话说，越多的普朗尼克P85在肿瘤组织中积累 →越多的多药耐药（MDR）肿瘤细胞就会抑制药物 外排转运。

2.5. 影响细胞凋亡信号传导

2.8．防止产生耐药
研究表明，普朗尼克能阻碍暴露于药物下的多药耐 药肿瘤细胞的增长 。如图三。 当将空白阿霉素（DOX） →置于乳腺癌（MCF7） 细胞培养基中时，细胞就表现出多药耐药性，甚至 在1000倍高浓度的阿霉素中稳定增长 。 相反，当将P85+阿霉素（DOX）组合 →置于乳腺 癌（MCF7）细胞培养基中时，细胞就无法在高浓 度的阿霉素中稳定生长。
谷胱甘肽（GSH）能与进入机体的有毒化合物、重 金属离子或致癌物质等相结合，并促其排出体外， 起到中和和解毒的作用。 普朗尼克P85通过耗尽GSH的水平和钝化多药耐药 MDR癌细胞中的谷胱甘肽转移酶（ GST）来抑制 GSH/GST的解毒系统。

2.7．抑制脂质小泡吸收药物

据报道：一些多药耐药的细胞质的脂质小泡表现出 吸收的抗癌药物的能力 。 普朗尼克P85通过改变细胞小室内的PH梯度来减少 泡状物质，从而减少其对药物的吸收。


此外，它能提高药物通过血脑和肠道屏障的能力， 并且引起其在体内、外的基因表达和转录激活。 总的来说，普朗尼克具有广谱生物反应修改活性， 并因此使其在新兴的纳米领域有着显著的影响。

关键词
普朗尼克
纳米载体 多药耐药 生物反应调节剂 药物传递系统
1、普朗尼克作为胶束纳米载体给药
Sp1049c——第一抗癌胶束制剂

它将阿霉素（DOX）载入到普朗尼克L61和F127的 混合胶束中，通过分析阿霉素结合到胶束中的药代 动力学和生物分布来看，用胶束装载药物要比空白 药物在肿瘤中的堆积程度大，并且可以延长阿霉素 在肿瘤细胞中的停留时间。
2. 普朗尼克嵌段共聚物作为生物反应调 节剂

2.1.普朗尼克分子的生物活性 普朗尼克嵌段共聚物被证明是有效的生物反应调节 剂并能使药物跨越细胞障碍从而提高药物运输。 如图二。
图二 普朗尼克嵌段共聚物在多重耐药细胞中的影响ห้องสมุดไป่ตู้
1）普朗尼克分子纳入细胞膜并降低膜微粘度 2）急剧减少癌细胞和肿瘤细胞中ATP的含量 3）抑制药物外排转运，如P-糖蛋白 （Pgp ），多 药耐药蛋白（MRP），乳腺癌耐药蛋白（BCRP） 4）诱导细胞色素C释放以及增加细胞质中活性氧 （ROS）水平; 5）增加促凋亡信号并减少多药耐药细胞的抗凋亡 防御 6）抑制谷胱甘肽/谷胱甘肽S -转移酶的解毒系统 7）取消胞质囊泡内药物吸收
图一B
胶束的中心是疏水的聚氧丙烯，而外层是亲水的聚 氧乙烯链，它能形成一个外壳使液体远离胶束中心， 因此它本身的核心就像是一个“货舱”，可以纳入 各种治疗或诊断试剂。在某些情况下， 疏水的聚氧丙烯核心——可以混入相当数量的非水 溶性药物。 亲水的聚氧乙烯外壳——可以确保胶束保持分散状 态并减少药物与细胞和蛋白质的不良相互作用。

2.2．影响膜微粘度和药物外排运输中的ATP酶活性
普朗尼克纳入质膜中可以减少其膜微粘度 而抑制药物外排转运是由于流出蛋白的构象变化和/ 或与蛋白质—药物有着适当结合位点的空间位阻， 特别是普朗尼克P85显示出其影响混合酶抑制剂的 特性 ，因此，普朗尼克与膜的结合确实能够恢复 ATP酶的活性，从而使ATP耗竭。
事实证明， 用阿霉素单独治疗肿瘤细胞——同时激活了凋亡信 号和抗凋亡的细胞防御。因此，阿霉素诱导细胞凋 亡具有局限性。 与此相反， 用阿霉素/普朗尼克P85混合治疗肿瘤细胞——能够 显着增强多药耐药细胞的促凋亡活性并防止激活抗 凋亡的细胞防御。

2.6. 影响谷胱甘肽/谷胱甘肽转移酶的解毒系统

图三
2.9. 基因表达的转录激活


人们发现，某些嵌段共聚物如P85大大增加了小鼠体内的质 粒基因在骨骼肌，脾和淋巴结中的表达。如图四。 普朗尼克嵌段共聚物——首先激活细胞中没有被活化的NF κB信号。 随着没有被活化的NF -κB信号的释放和外界信号如压力、转 染和细胞因子类因素的刺激， IkB在IkB激酶的催化下使其的 两个保守的丝氨酸残基磷酸化产生活化的NF –κB信号，转 位到核内与其相关的DNA基序结合以诱导靶基因的转录。
普朗尼克嵌段共聚物：从惰性 纳米载体到生物反应调节剂的 给药观念的进展
摘要
近年来研究发现，聚合物纳米材料通过成为生物反 应调节剂可以实现多种惰性载体的功能。 这类材料的代表之一 是普朗尼克嵌段共聚物。 普朗尼克生物活性的关键——它能将自身纳入细胞 膜，并进入细胞中影响各种细胞功能，如线粒体呼 吸、ATP的合成、药物转运蛋白活性、细胞凋亡信 号转导和基因表达。