奥美拉唑的工艺规程1

奥美拉唑生产工艺规程编号：SOP-MF-301-19起草：日期：审阅：日期：审核：日期：审批：日期：执行日期：分发部门：生产部，设备部、办公室、质检部目录1.产品概述 (1)1.1通用名称 (1)1.2化学名 (1)1.3中文别名 (1)1.4汉语拼音 (1)1.5英文名称 (1)1.6常见的商品名 (1)1.7英文别称 (1)1.8分子式 (1)1.9分子量 (1)1.10结构式 (1)1.11理化性质 (1)1.12执行的标准 (1)1.13临床用途 (1)2.产品包装及规格 (1)2.1包装 (1)2.2包装规格 (1)2.3规格 (1)2.4储存 (1)3.原辅料、包装材料质量标准 (1)3.1原辅料、成品质量标准 (2)3.2包装材料 (4)3.3说明书 (4)4．化学反应式与工艺流程图 (4)4.1化反应式 (4)4.2生产流程图 (6)4.2.1工艺流程方框图 (6)4.4.2设备流程图 (9)5．工艺过程 (9)5.1配料比 (9)5.2操作工艺过程 (10)5.3重点工艺控制点 (11)5.4异常情况处理 (11)5.5注意事项 (11)6．中间体、半成品质量标准 (12)6.1中间体的质量标准 (12)6.2半成品布洛芬的质量标准 (12)7．技术安全与防火 (12)7.1技术安全 (12)7.2劳动保护与卫生安全 (13)7.3洁净区环境监测要求 (13)7.3危险化学品一览表 (13)8．综合利用与三废治理 (18)8.1.综合利用 (18)8.2三废治理 (18)9．操作工时与生产周期 (18)10．劳动组织与岗位定员 (19)11．设备一览表及主要设备生产能力 (19)11.1设备一览表 (19)11.2主要设备生产能力 (20)12．原材料、能源消耗定额和技术经济指标 (20)12.1能源消耗定额 (20)12.2技术经济指标 (20)13．物料平衡 (20)14．附录 (22)14.1物料平衡计算公式 (23)14.2换算表 (23)15．附页 (23)1.1 产品名称：【中文名称】：奥美拉唑【简写拼音】： AMLZ【外文名】Omeprazole、Losec【化学名称】5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑1.2产品【结构式】【分子式】C17H19N3O3S【分子式量】345.421.3理化性质：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。

本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解1.12执行标准：《中国药典》2010版第二部批准文号: 国药准字H110208391.1临床用途：药理作用：适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）2.产品的包装及规格2.1包装:纸板桶；內衬材料：PVC铝泊袋2.2包装规格：25kg/桶2.3规格：医药原料和中间体2.4储存：密封保存，阴凉干燥处保存3.原辅料、包装材料质量标准3.1原辅料、成品质量标准物料名称编号规格标准编号质量指标备注包装规格标准编号包装材料项目指标磷钨酸水合肼工业HG-T3259-2004外观大于55%水合肼为无色透明发烟液体腐蚀，怕晒药品，不与氧化剂，植物纤维混存200KG/桶GB/T191-200聚乙烯塑料桶或用内衬聚乙烯胆的铁桶过氧化氢工业GB1616-2003 外观无色透明液体防止日光照射或受热，不能与易燃品和还原剂混不超过50KG/桶GB191-2000质量分数在50%以下采用深色高密聚乙烯桶3.1.1 纯化水质量标准：项 目 法定标准企业标准性 状本品为无色的澄明液体；无臭，无味。

本品为无色的澄明液体；无臭，无味。

检酸 碱 度应符合规定应符合规定运二氯甲烷工业GB4117-1992 沸点蒸汽压 熔点 相对密度 水溶性 自然点39.8℃ 30.55kPa(10℃)-95.1℃ 1.3266(20/4℃)20 G/L (20 oC)640℃。

毒害品 250kg/桶钢桶硫酸镁工业HGT2680-2009外观白色或无色结晶颗粒或粉末怕晒，怕雨，怕潮湿 25KG/袋或50KG 、袋GB/T191-2008 内包装采用聚乙烯塑编织袋，外包装采用塑料编织袋 甲醇钠工业HG/T2561-94 性状无色至淡黄色微带烛状粘稠性液体 易燃，有毒，腐蚀性药品 160KG/桶或180KG/桶GB191包装桶或容器碳酸钠GB210-1992总碱量 氯化物含量 铁含量 水不溶物含量 ≥99.2 ≤0.50 ≤0.004 ≤0.04怕湿 防止日晒 不与酸类混放40kg/袋 或 50kg/袋外包装塑料编织袋，内包装聚乙烯塑料薄膜袋 氯仿 甲磺酸酐 异丙酮 甲磺酸酯丙酮 GB/T6026-1998 外观 透明液体 怕晒，怕雨 160KG/桶 GB190-1990 镀锌桶或槽车 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑乙腈 奥美拉唑 二氯甲苯查氯化物、硫酸盐与钙盐应符合规定应符合规定硝酸盐不得过0.000006% 不得过0.000006%亚硝酸盐不得过0.000002% 不得过0.000002% 氨不得过0.00003% 不得过0.00003% 二氧化碳应符合规定应符合规定易氧化物应符合规定应符合规定不挥物不得过1mg 不得过1mg重金属不得过0.00003% 不得过0.00003% 微生物限度（细菌、霉菌和酵母菌总数）不得过100个/毫升不得过100个/毫升3.1.2 乙醇质量标准：项目法定标准企业标准性状物理外观本品应为无色澄明液体本品应为无色澄明液体相对密度不大于0.8129不大于0.8129鉴别应符合规定应符合规定检查酸度应符合规定应符合规定水不溶性物质应符合规定应符合规定杂醇油应符合规定应符合规定甲醇不得过0.20%不得过0.20%易氧化物应符合规定应符合规定丙酮和异丙醇不得过0.0008%不得过0.0008%戊醇或不挥发的易炭化物应符合规定应符合规定不挥发物不得过1mg 不得过1mg3.2包装材料包装材料名称规格材质标准编号备注内包装专用袋Ø350mm×500mm无毒聚乙烯SOP-QA-200-01外观:表面光洁，轻盈透明性状：无毒、无味、无臭为直接接触药品的包装材料，应洁净无毒，卫生符合要求，不得检出致病菌，霉菌和杂菌也应该控制在一定的范围；外包装桶Ø400mm×600mm（高）纸桶SOP-QA-200-02纸桶应圆整，无明显失圆，凹瘪，歪斜，变形等缺陷;通体光滑无机械损伤，无皱褶，无开胶，防水油漆涂抹均匀，无漏涂，无泡，无明显流挂：圆圈边光洁无纸舌；桶扎焊接牢固，平整，不得有烧穿或虚焊，无明显锈蚀、剥层或龟裂；封闭器连接牢固3.3说明书：按TS-ZL-BC-000300说明书内控质量标准规定的步骤检验，应符合TS-ZL-BC-000300说明书质量标准要求4.化学反应式与工艺流程图 4.1化反应式（1）2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物合成方程式NH 3CCH 3CH 3H2O2N H 3CCH 3CH 3O.2,3,5-三甲基吡啶 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物121 137 副反应：N 2H 4·H 2O + 2H 2O 2 == N 2↑ + 5H 2O H 2O 2→H 2O+O 2（2）2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成NH 3CCH 3CH 3OHNO3NH 3CCH 3CH 3ONO 32,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 137 182 副反应：4HNO 3=2H 2O+4NO 2↑+O 2↑（3）4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成NH 3CCH 3CH 3ONO 3CH3ONaNH 3CCH 3CH 3OOCH 32,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物182 168（4）甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯的合成NH 3CCH 3CH 3O OCH 3(CH3SO2)2ON H 3CCH 3CH 2OSO 2CH 3OOCH 34-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯168 262 （5）5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑的合成NH 3CCH 3CH 2OSO 2CH 3OOCH 32-mercapto-5-methoxy1beazimidazoleOH 3CN HNSNH 3CCH 3CH2OCH 3甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑 262（6）奥美拉唑的合成OH 3CN HNSNH 3CCH 3CH2OCH 3ClCO3HOH 3CN HNSNH 3C CH 3CH3OCHO5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑 奥美拉唑 4.2生产流程图（工艺及设备流程图） 4.2.1工艺流程方框图4.2.1.1 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（中间体2）的制备 2,3,5-三甲基吡啶4.2.1.2 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物（中间体3）的制备磷钨酸搅拌保温双氧水水合肼减压蒸馏中间体2水分氮气4.2.1.3 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（中间体4）的制备4.2.1.4 甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯（中间体5）的制备浓硫酸 浓硝酸中间体 3中和2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物浓硫酸混酸层上层物蒸液分馏冷却至0℃保温反应搅拌加热碳酸钠乙酸乙酯萃取有机相浓缩冰水浴2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物甲醇钠无水乙醇搅拌加热回流减压蒸馏冷却室温碳酸钠 二氯甲烷萃取有机层干燥无水硫酸镁中间体4无机层4.2.1.5 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】-1H-苯并咪唑（中间体6）的制备甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑甲醇钠回流溶剂丙酮冷冻，抽滤中间体64-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 氯仿 搅拌加热回收氯仿甲磺酸酐100ml 异丙醇浓缩至干冷冻，抽滤中间体5100ml 异丙醇4.2.1.6 奥美拉唑的制备4.2.1.3 4.4.2设备流程图（见附录）5.工艺过程 5.1配料比5.1.1 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（2）制备2,3,5-三甲基吡啶：磷钨酸：双氧水=1:4.375:1.125（摩尔比） 2,3,5-三甲基吡啶：磷钨酸：双氧水=1:0.08:1.05（质量比） 5.1.2 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3)的制备2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：浓硫酸：混合液=1:2.2075:7.795（摩尔比） 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：浓硫酸：混合液= 5.1.3 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物：甲醇钠=1:2.7（质量比） 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物：甲醇钠=1:9.36（摩尔比） 5.1.4 甲磺酸(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)-甲酯(5)的制备4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：氯仿：甲磺酸酐=1:13.95:1.56（质量比） 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：氯仿：甲磺酸酐=1:19.1:1.5（摩尔比）5.1.5 5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑(6)的制备 甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯：2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑：甲醇=1:0.73:8.06(质量比)甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯：2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑：甲醇=1:1:61.7（摩尔比）5.1.6 奥美拉唑的制备 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑：二氯甲苯=1:12.54（质量比） 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑：二氯甲苯=1:25.7 5.2操作工艺过程(1)、 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（2）中间体6二氯甲烷搅拌，冷却碳酸钠，搅拌无机层有机层洗涤水废水干燥，浓缩硫酸镁乙腈冷冻，抽滤奥美拉唑将2,3,5-三甲基吡啶（87.2g,0.72mol),磷钨酸(7.2g,3.15mol)加到250ml三口烧瓶中，搅拌加热至90 ℃，缓慢滴加30%H2O2（92.2g,0.81mol）,约2h滴加完毕，继续保温反应16h,反应完毕，加入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，水分尽可能除去，剩余物可直接用于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得96.6g白色固体产物（2）收率97.8%(2)2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3)将化合物(2) (54.8 g, 0.4 mol)加到500 mL三口瓶中,缓慢倒入48 mL浓硫酸,搅拌加热至90℃,滴加70 mL浓硫酸与82.6 mL 65%浓硝酸的混合液,1.5 h滴加完毕,保温反应5 h,反应完毕,冷却至0℃,分出下层混酸层回用,上层物倒入冰水中,用5%碳酸钠水溶液中和,并用乙酸乙酯萃取,分出有机相,无水硫酸镁干燥,溶剂浓缩至干,得68.5 g淡黄色固体(3),收率94.1%,mp: 69～71℃（3)、4-甲氧基- 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（4）将化合物(3) (49.2 g, 0.27 mol)和105 mL28%的工业甲醇钠溶液加到500 mL无水甲醇中,搅拌加热至回流，反应3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5%碳酸钠水溶液，调节PH至8，用100ml×2的二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得43g黄色油状物（4），无需精制可直接用于下一步反应。