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第二章 药物合成工艺路线的设计和选择

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[定稿]制药工艺学习题答案

[定稿]制药工艺学习题答案

第二章药物路线的设计和选择一、名词解释1. 全合成制药：是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应和物理处理过程制得的药物。

由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。

2. 半合成制药：是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的药物。

这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。

3. 手性制药：具有手性分子的药物4. 药物的工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。

5. 倒推法或逆向合成分析（retrosynthesis analysis）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法、逆合成分析法。

6. 类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。

包括各类化学结构的有机合成物的通用合成法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元等等。

对于有明显类型结构特点和功能基的化合物，常常采用此种方法进行设计。

7．Sandmeyer反应：重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃：8．Mannich反应：含有α-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个α-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich碱。

9．“一勺烩”或“一锅煮”：对于有些生产工艺路线长，工序繁杂，占用设备多的药物生产。

若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”。

改革后的工艺可节约设备和劳动力，简化了后处理。

10. 分子对称法：一些药物或中间体的分子结构具对称性，往往可采用一种主要原料经缩合偶联法合成，这种方法称为分子对称法。

二、填空1. 药物生产工艺路线 ， 技术先进性 ， 经济合理性，2. 剖析药物的化学结构 ， 化学结构3. “平顶型” 、 “尖顶型”4． 前头 ， 后边5． 最后6． “平顶型”7. C —N 、C —S 、C —O8．CH 3H 3CCOOH CH 3， 异丁基苯。

第二章药物合成工艺路线的设计和选择汇总.

第二章药物合成工艺路线的设计和选择汇总.

药物剖析的基本方法及步骤：
1）首先分清主环与侧链（药效团与药动团）， 基本骨架与功能基团，弄清这功能基以何种方式 和位置同主环或基本骨架连接；
(1) (2) (3)
N
H2N
SO2 N
N
H
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆 键部位。 键易拆的部位也就是设计合成路线 时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接 部位；
第二章
药物合成工艺路线的 设计和选择
学习目标
1. 掌握 药物合成工艺路线设计的主要方 法——逆合成分析法与模拟类推法。
2．熟悉 药物合成工艺路线的评价标准和选 择方法。
3．了解 药物合成路线设计的相关基本知识 和知识产权保护等内容。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2）如果没有合成路线的报道，则只能自行设计。 如果有，则优选一条或若干条技术先进、操作条
件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来 源的技术路线；
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路 线的对比）；
4 ）必要的时候通过具体的实验来确定和验证优化的 路线。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
工艺路线设计的必要性
创新药物：权宜路线和优化路线均需设计 非专利药物： 原研企业—专利藩篱和技术壁垒
仿制企业—绕开专利，重新设计
其它情况：原辅材料的变化，质量标准的提高， 环保要求的提高，新技术新设备的出现等也可 能要求重新设计药物的合成工艺路线。
药物工艺路线设计的基本内容：
针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研 究如何应用化学合成的理论和方法，设计出 适合其生产的工艺路线。
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法

制药工艺学填空题

制药工艺学填空题

填空题第二章药物合成工艺路线的设计和选择填空题(1)对于有明显结构特点及功能基特点的化合物，一般可采用（类型反应法）进行设计。

(2)对于有明显结构对称性特点的化合物，一般可采用（分子对称法）进行设计。

(3)对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能系的药物，可根据基本骨架的组合方式和构成方法、功能基引入和转化等情况，采用（逐步综合法）进行工艺路线设计。

(4)对于化合物中具有明显结合点的药物可采取（倒推法）进行工艺路线设计。

(5) 在对化学结构复杂的药物合成工艺进行设计时，当文献资料无现成的设计方法，或有但不适合用语工业生产，多般采用（模拟类推法）法。

(6)对药物的结构剖析的目的是：（首先是分清主环与基本结构、功能基与侧链，以及它们的结合情况，以便选择结合的部位；其次考虑主环的形成方法、基本碳架的组合方式、功能基与侧链的形成方式与引入顺序。

若系手征性药物，还需同时考虑基本立体构型所要求的问题）。

3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是“平顶型”还是“尖顶型”反应。

4．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在前头，收率高的反应步骤放在后边。

亦即其合成时的连接部位。

9．应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上_推测合理的排列顺序_，而且还要从实践上_ 着眼于原辅材料、设备条件_等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。

10. 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和_ 已有方法_ 对比，并注意对比__化学结构__和___化学活性_的差异。

11. 对于_简单分子或已知结构, _衍生物的合成设计，常可通过查阅有关文献专著、综述或化学文献，找到若干可供__模拟__的方法。

12. 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情13. 由对硝基苯酚为原料制备扑热息痛时可应用_“一勺烩”或“一锅煮”_工艺。

第二章 药物合成工艺路线的设计和选择

第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
2
第一节 概 述
3
3
化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
51
二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
52
52
二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
53
18
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
19
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
20
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
21
21
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
41
41
一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。

化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择

化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择

安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。

2 药物合成工艺路线的选择

2 药物合成工艺路线的选择

品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得
复杂化合物的过程 。
5
与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 : 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合
成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定 合成路线 。
由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的
出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以 及反应为止，是合成中最为常见的策略。 这种逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于 1964年正式提出。
溴苯
氯化亚砜
邻氯苯甲酸乙酯
邻氯苯基二苯基氯甲烷
此法合成的邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)质量较好，但
1)应用Grignard试剂，要求严格无水条件;
2)溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全措
施，而使生产受到限制。
11
②以邻氯苯基三氯甲烷(2-7)为关键中间体的合成路线
邻氯甲苯 邻氯苯基三氯甲烷
的合成路线可设计如下：
1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇
a-氯代-2,4-二氯苯乙酮 1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇
对氯甲基氯苯
益康唑
21
⑵ 分子对称法
①基本内容与基本步骤 分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，
常发现存在分子对称性（molecular symmetry）， 具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化
对氯甲基氯苯
咪唑
1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇
18
这样（2-29）的合成有a、b两种连接方法； C-O键与 C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。
b法拆键的缺点:1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31） 与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体（232）时，不可避免地将发生（2-32）的自身分子间的 烷基化反应；使反应复杂化，降低（2-32）的收率。

药物合成工艺路线的设计和选择文稿演示


合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单 元，包括电正性、电负性和自由基形式。
合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子 功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。
以抗真菌药物克霉唑为例：
Ph Ph NN
Cl
Ph Ph +
Cl
-N N
Ph Ph Cl
Cl
HN N
（二）追溯求源法的实例分析（1）
——抗真菌药益康唑（econazole, 2-29）
益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从 a、b两处追溯其合成的前一步中间体。
按虚线a处断开，前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯 苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；
剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N 键，（2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇 （2-31）和咪唑。
与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。
由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半 合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料 来制定合成路线 。
由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作 的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、 试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略
NH2 H H H
常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等 碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部 位。在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或 相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用， 是合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架 形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对 独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的 运用才能装配起来。
若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和 在整个工艺路线中的位置等问题。

药物合成工艺路线的设计和选择

第二章 药物合成工艺路线的设计和选择 药物生产工艺路线是药物生产的基础和依据。

一个化学合成药物往往具有多种不同的合成途径，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。

人们习惯上将化学合成药物的合成按起始原料的不同分为全合成和半合成两类：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法称为全合成（total synthesis ）；由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法称为半合成（semi synthesis ）。

一个药物具体采用何种方法合成主要取决于经济的合理性。

药物生产工艺路线的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术水平高低的尺度。

在创新药物研究中，人们通过筛选发现先导化合物，进而合成一系列目标化合物，优选出最佳的有效化合物作为新药（new chemical, NCE ）。

在此过程中经济问题居于次要地位，需要主要考虑的是如何最为快捷地合成所需化合物以进行进一步研究；但是一旦研究中新药（investigational drug, IND ）在临床实验中显示出优异性质，便要加紧进行生产工艺研究，寻求合成药物的最佳途径，并根据社会的潜在需求量确定生产规模──这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，同时考虑清洁化生产等诸多问题。

进行药物生产工艺路线的设计和选择必须首先对该药物或结构类似的化合物进行国内外文献资料的调查研究和论证，然后优化一条或多条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决和原辅料有可靠来源的技术路线，最后写出文献综述报告和生产研究方案，作为大规模工业化生产的基础。

第一节 药物生产工艺路线设计的基本方法──逆合成分析合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后制备出所需的产物，最后产物就是合成目标物（药物），或叫目标分子(target molecule ，TM)。

实际上，进行合成路线设计时是反其道而行之。

第二章药物合成工艺路线的设计与选择


二、追溯求源法
（一）追溯求源法的基本内容与基本步骤
追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化 学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法， 又称倒推法或逆向合成分析。
常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等 碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部 位。在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或 相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用， 是合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架 形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对 独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的 运用才能装配起来。
（二）追溯求源法的实例分析（1）
——抗真菌药益康唑（econazole, 2-29）
益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从 a、b两处追溯其合成的前一步中间体。
按虚线a处断开，前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯 苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；
剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N 键，（2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇 （2-31）和咪唑。
N
S
O
N
O
O
NH2 H H H
N
S
CH3 OSi(CH3)3
O
N
O
CH3 . H2O
(2-10) COOH
合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选 择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断， 寻找合成子与合成等价物。
重复上述过程，直至得到可购得的原料。
克霉唑的合成工艺路线设计：
由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作 的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、 试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略

第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第二节 化学药物合成工艺路线的设计

✓ 合成等效试剂：与合成子相应的化合物或能够 起合成子作用的化合物统称为“合成等效试 剂”。
✓ 切断：人为将化学分子中化学键断裂，从而把 目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子， 以此来简化目标分子的一种转化方法。 4
部分常见合成子及相应的合成等效试剂
合成子 R+
R+C=O R+CHOH H2+COH
2. CrossFire Gmelin：是一类全面的无机化学和 金属有机化学数值和事实数据库，时间跨度 从1772年至今。
3. 专利化学数据库：包含选自1869-1980年的有 机化学专利和选自1976年以来有机化学、药 物（医药、牙医、化妆品制备）、生物杀灭 剂（农用化学品、消毒剂等）、染料等的英 文专利（WO、US、EP）。
3. 反应数据库（CASREACT®）：目前共收录 超过0.924亿条反应信息，其中包括超过 0.784亿条单步和多步反应、0.14亿条合成制 备信息。
4. 商业来源数据库（CHEMCATS®） 5. 管制品数据库（CHEMLIST®）
33
➢ Reaxys
1. CrossFire Beilstein：世界上最全的有机化学数 值和事实数据库，时间跨度从1771年至今。
法，由E. J. Corey提出。其是将目标分子逆向分 解，直到找到可方便购得的起始原料。
3
基本概念：合成子、合成等效试剂、切断。
✓ 合成子：通过已知或合理的操作连接成（有机） 分子的结构单元，可分为受电子合成子（以a代 表）、供电子合成子（以d代表）、自由基合成 子（以r代表）和中性分子合成子（以e代表）。
第二章 化学药物合成工艺路线的设计与选择
第一节 概述 第二节 化学药物合成工艺路线的设计 第三节 化学药物合成工艺路线的评价 与选择
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32
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一、逆合成分析法 v 氯法齐明（clofazimine）合成路线：
33
33
一、逆合成分析法 v 地衣酸（usnic acid）合成路线：
34
34
一、逆合成分析法
5
5
第二节 工艺路线的设计
6
6
一、逆合成分析法
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法 v 逆合成分析法（retrosynthetic analysis），又 称切断法（the disconnection approach）和 追溯求源法，是有机合成路线设计的最基本、最 常用的方法。 v 逆合成分析法的突出特征是逆向逻辑思维，从复 杂的目标分子推导出简单的起始原料的思维过程 ，与化学合成的实际7过程刚好相反，因此被称为 “逆”合成，或“反”合成。
v 掌握的化学反应方面的知识越全面，合成路线的 设计思路就越开阔。
15
一、逆合成分析法 v 氟康唑（fluconazole）逆合成分析：
16
16
一、逆合成分析法 v 氟康唑（fluconazole）合成路线：
17
17
一、逆合成分析法
v 在设计药物合成工艺路线时，通常希望路线尽量 简捷，以最少的反应步骤完成药物分子的构建。 但需要特别注意的是，追求路线的简捷不能以牺 牲药物的质量为代价，必须在确保药物的纯度等 关键指标的前提下，去考虑合成路线的长短、工 艺过程的难易等因素。
v 在利用逆合成分析方法设计含杂环药物合成路线 的过程中，一种方式是将杂环作为独立的结构片 段引入到分子中；另一23种方式是将杂环作为切断 对象，选择杂环中的特定价键为切断位点，通过 构建杂环来完成目标分子的合成。
23
一、逆合成分析法 v 非布索坦（febuxostat）逆合成分析：
24
24
一、逆合成分析法 v 非布索坦（febuxostat）合成路线：
v 逆合成分析的过程可以简单地概括为：以目标分 子的结构剖析为基础，将切断、确定合成子、寻 找合成等价物三个步骤10反复进行，直到找出合适 的起始原料。
10
一、逆合成分析法 v 博舒替尼（bosutinib）逆合成分析：
11
11
一、逆合成分析法 v 博舒替尼（bosutinib）合成路线：
12
12
v 在路线设计的过程中，要求设计者对反应（特别 是关键反应）的选择性18有充分了解，尽量使用高 选择性反应，减少副产物的生成。必要时，需采 用保护基策略，提升反应的选择性，以获取高质 量的产物。
18
一、逆合成分析法 v 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
19
一、逆合成分析法 v 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
❖权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
4
4
❖ 优化路线研究的主要对象包括即将上市的新药， 化合物专利即将到期的药物和产量大、应用广泛 的药物。
❖ 优化路线必须具备质量可靠、经济有效、过程安 全、环境友好等特征。
❖ 药物合成工艺路线的研究内容涵盖合成工艺路线 的设计和合成工艺路线的选择两方面。
一、逆合成分析法
13
13
一、逆合成分析法
14
14
一、逆合成分析法
（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略
v 在使用逆合成分析法进行药物合成工艺路线设计 的过程中，切断位点的选择是决定合成路线优劣 的关键环节。
v 切断位点选择要以化学反应为依据，即“能合才 能分”。在药物合成路线设计的实际工作中，通 常选择分子骨架中方便构建的碳-杂键或碳-碳键 作为切断位点。 15
20
20
一、逆合成分析法 v 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
21
21
一、逆合成分析法 v 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
22
22
一、逆合成分析法
v 杂环是构成有机化合物的重要结构单元。在已知 的有机化合物中，杂环化合物约占65%。
v 杂环是药物中极为常见的结构片段，在肿瘤、感 染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治疗药物 中屡见不鲜。
27
一、逆合成分析法
28
28
一、逆合成分析法 v 肌安松（paramyon）合成路线：
29
29
一、逆合成分析法 v 川芎嗪（ligustrazine）合成路线：
30
30
一、逆合成分析法 v 姜黄素（curcumin）合成路线：
31
31
一、逆合成分析法 v (-)-司巴丁（(-)-sparteine）合成路线：
26
v 施行对称操作时所依赖的几何要素（点、线、面 等）被称为对称元素。
26
一、逆合成分析法
v 某些药物、药物合成中间体或生物活性物质具有 分子对称性。
v 在设计这些目标分子的合成路线时，可巧妙利用 其分子对称性，选择合适的位点进行切断，使两 个（或几个）合成子对应于同一个合成等价物， 或使一个（或几个）合成子对应于具有分子对称 性的合成等价物，从而大幅度简化逆合成分析过 程，设计出简捷、高效27的合成路线。这种合成路 线设计方法被称为分子对称法，它是逆合成分析 法的一种特例。
25
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一、逆合成分析法
（三）利用分子对称性进行逆合成分析方法与策略 v 分子对称性（molecular symmetry）是指分子 的几何图形的对称性。 v 分子对称性可通过对称操作和对称元素来描述。 v 不改变物体内部任何两点间的距离而能使物体复 原的操作就叫对称操作，包括反演、旋转、反映 、旋转反演、旋转反映等。
7
一、逆合成分析法
8
8
一、逆合成分析法 v Robinson托品酮合成法：
9
9
一、逆合成分析法
v 当代有机合成化学大师、哈佛大学E. J. Corey教 授于上世纪60年代正式提出了逆合成分析法。
v Corey提出了切断（disconnection）、合成子（ synthon）和合成等价物（synthetic equivalent ）等概念。
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
❖第一节 概述 ❖第二节 工艺路线的设计 ❖第三节 工艺路线的评价与
❖ 化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。
❖全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。