典型药物合成

三、二苯并氮杂卓类
六)合成
氯甲酰化
溴代
Br
COCl2
Br2
N
N COCl2
N
Br2
H
N
O Cl
N O Cl
H
O Cl
消除形成双键
N - HBr O Cl
NH3
N O Cl
氨化
N
NH3
O NH2
N O NH2
多巴胺------珍爱生命，远离毒品
多巴胺
冰毒 （甲基苯丙胺）
摇头丸
麻黄碱
海洛因
5
（一）典型药物
作用部位
外周
中枢
作用靶点
环氧合酶
阿片受体
不能代替吗啡类使用
它只对慢性钝痛有良好的作用
牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
无成瘾性
8
镇痛药
是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或 消除的药物
不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等
吗啡 合成镇痛药 吗啡样镇痛作用的肽类物质
重新看
第一节 抗溃疡药 (Antiulcer Drugs)
奥美拉唑的合成
昂丹司琼的合成
第三节 促胃动力药 (prokinetics)
盐酸伊托必利的合成
第四节 肝胆疾病辅助治疗药物
Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases
联苯双酯的合成
联苯双酯 的代谢
阿司匹林作用机制 阿司匹林的合成
O N ON
N . H2O
N
12
半合成
茶碱
O
H
N
N
ON N
甲基化
咖啡因
O
(CH3)2SO4 NaOH
N ON
N . H2O
N
(7-methyl-theophylline)
尿酸
13
合成(吡拉西坦)
O CH3ONa
O ClCH2COOEt
O N
NH3
N
N
H
Na
O
O
O N
NH2
O
14
溴丙胺太林的合成
雌二醇 黄体酮
甲睾酮
苯丙酸诺龙
炔雌醇
己烯雌酚
他莫昔芬
炔诺酮
米非司酮
2、为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口 服？ 为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针 剂型？
3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。
51
4、 半合成青霉素的合成
得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，方法有：
（1）酰氯法（2）酸酐法 （3）DCC法（4）固相酶法
52
小结
• 重点药物
COOH C6H5OH
NaOH, Cu
Cl
醚化
COOH O
H2SO4
脱水环合
OH NaCN
CN 1) NaOH
O
CH2COOH
O
氰基取代
2) HCl
氰基水解
CH3 CH3
HOCH2CH2N(CH(CH3)2)2
H3C N CH3 OO
CH3Br
酯化
季铵化
O
O
O COOH
Zn, NaOH
还原
O
CH3 CH3
保护胃黏膜
促进血小 板聚集
收缩血管
吲哚美辛合成
双氯灭痛的合成
布洛芬的合成
三、芳基烷酸类
萘普生的合成
吡罗昔康的代谢 吡罗昔康的合成
• 塞来西布合成
环磷酰胺的合成
•本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成 水合物而结晶析出
5-氟尿嘧啶的合成
[氟化]
[甲酰化]
[水解]
[缩合]
阿糖胞苷的合成
路线1
β-酮酸酯
59
环丙沙星合成
乙氧亚甲基化
环丙胺化
60
环丙沙星合成
路线2
61
抗寄生虫药 antiparasitic drugs
吡喹酮的代谢
吡喹酮的合成
氯喹的合成
63
性激素总结
丙酸睾酮
雄性激素 天然：丙酸睾酮 改造：甲睾酮 蛋白同化激素：苯丙酸诺龙
雌激素 1）甾体雌激素
天然甾体：雌二醇 改造：炔雌醇 2）非甾体雌激素：己烯雌酚 3）雌激素拮抗剂：他莫昔芬 孕激素 天然：黄体酮 改造：炔诺酮 拮抗剂：米非司酮
6、合成路线
+
Cl
Cl
NH2
Cu 150.C, pH5~6
Cl
O OH Ullmann
S, I2 170.C
Cl
S
Cl
N
NaOH,
N
Cl
H
N H
O
Fe 200.C
Cl
OH
S HCl
N
Cl
N
N H
S . HCl
N N
二、硫杂蒽类（噻吨类）
33、 合 成
重氮化
取代
脱水环合 脱水
Grignard反应
比较:解热镇痛药与镇痛药
O
O NH3+
(S)(-) -多巴 (L) (S)(-) -Dopa (L)
OH HO
NH2
HO
多巴胺 Dopamine
HO
(R)(-) -去甲肾上腺素 (L) (R)(-) -Norepinephrine (L)
N-Methyl4 transterase
HO
OH H N
HO
(R)(-) -肾上腺素 (L) (R)(-) -Adrenalin (L)
（R)-Epinephrine的合成：手性拆分
HO HO HO HO HO HO
HO POCl3,ClCH2COOH
O Cl CH3NH2,HCl
HO
O OH
H N
CH3 . HCl
H2/Pd-C
HO
HO
H N
CH3
HO d-(CHOHCOOH)2
OH
H
N CH3 . HCl
NH3
OH H N CH3
代表药物——地西泮
3、化学合成
N O
甲基化
Cl
(CH3)2SO4 Cl
CH3C6H5
CH3
还原 N+ CH3SO4O Fe, HCl Cl C2H5OH
3-苯-5-氯嗯呢
酰化
ClCH2COCl Cl C6H12
CH3
环合 N COCH2Cl
O C
(CH2)6N4 HCl Cl
CH3OH
CH3
N
O
N
NHCH3 O
H3C OO
+
N
CHC3 H3
Br -
O
16
内源性拟交感胺的生物合成
O
O
HO
NH3+
(S)(-) -Tyrosine (L)
Aromatic
2
L-amino acid decarboxylase
HO
Tyrosine 1 hydroxylase
HO
HO
NH2
Dopamine 3 -hydroxylase
小结
1、什么是烷化剂？什么是抗代谢抗肿瘤药 物？举例说明。
2、试述前药环磷酰胺的作用原理？ 3、掌握重点药物（盐酸氮芥、环磷酰胺、5-
氟尿嘧啶、顺铂等）的结构和临床应用。 4、 5-氟尿嘧啶合成。 5、了解抗肿瘤抗生素类药物及天然抗肿瘤
药物。
思考题
1、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例 药物。
又称为阿片类镇痛药药物（Opioid Analgesics）
9
吗啡的结构改造小结
酚羟基醚化常可导 致镇痛活性降低， 故为必需基团
N为镇痛活性的 关键，不同取代 基取代可从激动 剂转为拮抗剂
6位醇羟基醚化或酯 化镇痛作用增强， 成瘾性加强。
7,8位双键可被还 原，镇痛活性及 成瘾性均增加
克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用
O CO
N . HCl
22
原料的合成：
硝化
23
合成路线(盐酸利多卡因)
硝化 取代
还原 成盐
酰化
普萘洛尔的合成路线
酒石酸美托洛尔的合成路线
美西律的合成路线
胺碘酮的合成路线
Captopril的合成
氯吡格雷的合成
华法林的合成
第一节 抗溃疡药 (Antiulcer Drugs)
奥美拉唑的合成
花生四烯酸
甾体 抗炎药
环氧 合酶
抑制
非甾体 抗炎药
LT 白三烯
前列环素 PGH2 前列腺素
合成酶
合成酶
(血管内皮)
PGI2 PGF2 PGE2
血栓素 合成酶 (血小板)
TXA2
收缩支气管 白细胞趋化
诱发炎症 参与过敏反应
抑制血小 板凝集
扩张血管
收缩支气管 收缩血管 收缩子宫
舒张支气管 扩张血管 收缩子宫 诱发炎症
扑热息痛的合成
1)铁粉还原法
2）钯碳还原法
3）Beckmann重排法
H2NOH HCI
[肟化]
工艺成熟，污染严 重，质量难保证
副反应
[重排]
[Beckmann重排法]
无污染，无对 氨基酚中间体， 价格高
一、3,5-吡唑烷二酮类
2.羟布宗的合成
非甾体抗炎药的作用机理
脂氧酶
膜磷脂
磷脂酶A2 抑 制
缩合 成盐
Leuckart 反应
盐酸普鲁卡因合成路线
结构剖析：
O
H2N
CO
N . HCl 原料如何合成？
O2N O2N
CH3
Na2Cr2O7 H2SO4 O2N
氧化
源自文库
HOCH2CH2N(C2H5)2
COOH 二甲苯 酯化
O CO
N Fe/HCl H2N
pH4.还2 原
O N
CO
HCl 成盐 H2N
Acetone
酒石酸拆分 HO R-(-)-Epinephrine
麻黄碱的制备
目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。
O H + Saccharose
啤酒酵母
CH3NH2
HO H N CH3
CH3
H2/Pd-C
HO H CH3
O
OH H N CH3
CH3
马来酸氯苯那敏的合成
氯化
缩合
Sandmeyer 反应
C
N
N N乌洛托品 N
(五) 巴比妥类药物的合成通法
以丙二酸二乙酯为原料
O O
OO
R1Br CH3CH2ONa
O R1
O
OO
O
R1
R2
O
OO
NH2CONH2 CH3CH2ONa
R2Br CH3CH2ONa
OH
R1 R2
N O
N
OH
R1,R2不同时，先引入较大取代基
(五) 异戊巴比妥的合成通法
R1,R2不同时，先引入较大取代基
10
2）合成
C2H5OH
11
全合成路线
1, 嘧啶环 2, 嘌呤环
O HO
O N ON
O
N NH
N H
OO
O
O
N H
ON
N OH Fe, HCl
O N
NH
ON
N NaOH
O N
ON
NaNO2, H2SO4 NH
NH2 NH2
HCOOH
O N ON
NH NH2 O
NaOH
O
H
N
N
ON N
(CH3)2SO4 NaOH
– 青霉素、头孢氨苄、克拉维酸
• 半合成青霉素和半合成头孢菌素
– 改造方法、分类特点 – 6-APA、7-ADCA、合成
• β-内酰胺抗生素结构特征和构效关系 • β-内酰胺抗生素和酶抑制剂增效的原理
55
氯霉素的合成 沈家祥路线
诺氟沙星的原合成工艺
缩合
环化
乙基化
水解
缩合
诺氟沙星的合成改进
58
环丙沙星合成