×××药业有限公司现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00起草人：技术员起草日期：年月日审阅人：车间主任审阅日期：年月日审核人：质保经理审核日期：年月日批准人：总经理审批日期：年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份目录1、产品概述2、原辅料、包装材料质量标准及规格3、化学反应过程4、生产流程图5、工艺过程6、中间体、半成品的质量标准和检验方法7、技术安全与防火8、综合利用与三废治理9、操作工时与生产周期10、劳动组织与岗位定员11、设备一览表及主要设备生产能力12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标13、物料平衡附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述（一）产品名称1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克2、英文名称：Omeprazole、Losec3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑4、分子式：C17H19N3O3S5、分子式量：345.426、化学结构：7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。
本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。
（二）临床用途①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。
②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。
它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。
由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。
（四）包装规格要求及储藏包装规格：胶囊剂：每个胶囊20ｍｇ。
注射液：每支40ｍｇ。
储藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。
二、原辅料、包装材料质量标准及规格物料名称编号规格标准编号质量指标特殊要求包装规格项目指标2，3,5-三甲基吡啶B-01 ≥99.5% 桶装无水硫酸镁B-02 7487-88-9性状外观白色粉末含量：98%熔点(℃)：1124(分解)；相对密度(水=1)：2.66；溶于水、乙醇、甘油折光率：1.56比重：2.66三、化学反应过程主反应、副反应、辅助反应① 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成②2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成③4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成④磺酸（4-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲酯的合成⑤5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲基硫-1H-苯并咪唑的合成⑥奥美拉唑的合成四、生产流程图（一）工艺流程图简图物料过程流向（二）工艺流程图五、工艺规程（一）质量比：①2,3,5-三甲基吡啶：磷钨酸：30%过氧化氢：水合肼：过氧化氢=109:9:115：少量：过量②2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:浓硫酸:65%浓硝酸:=54.8:0.21:0.23③2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物:28%工业甲醇钠:无水甲醇:二氯甲烷=49.2:0.26:0.71:0.87④4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:氯仿:甲酸酐:异丙醇=43:2.13:67:0.54⑤甲磺酸(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲酯:2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑:无水甲醇:工业甲醇钠:丙酮=29.4:21.6:0.46:0.125:0.052⑥5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】—1H—苯并咪唑:二氯甲苯:碳酸钠:水:乙腈=16.5:1.19:10.6:0.64:0.18（二）工艺操作过程（1）、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（2）将2,3,5-三甲基吡啶（87.2g，0.72mol），磷钨酸（7.2g,3.15mol）加到250mol三口烧瓶中，搅拌加热至90℃，缓慢滴加30％H2O2（92.2g，0.81mol），约2h滴加完毕，继续保温反应16h，反应完毕，加入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，将水分竟可能除去，剩余物可直接用于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得96.6g白色固体产物（2）收入97.8％（2）、2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物将化合物（2）（54.8g，0.4mol）加到500ml三口烧瓶中，缓慢倒入48ml浓硫酸，搅拌加热至90℃，滴加70ml浓硫酸与82.6ml65%浓硝酸的混合液，1.5h滴加完毕，保温反应5h反应完毕，冷却至0℃，分出下层混酸层回用，上层物倒入冰水中，用5%碳酸钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸镁干燥，溶剂浓缩至干，得68.5g淡黄色固体（30），收率94.1%，mp：69~71℃（3）、2-甲氧基-2，，,,5-三甲基吡啶-N-氧化物（4）将化合物（3）（49.2g，0.27mol）和105ml 28％的工业甲醇钠溶液加到500ml无水甲醇中，搅拌加热至回流，反应3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5％碳酸钠水溶液，调节PH至8，用100ml×2的二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得13g黄色油状物（1），无需精制可直接用于下一步反应。
（4）、甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯（5）将上一步放映粗品（4）（43g,0.26mol）,400ml氯仿和甲磺酸酐67g（0.39mol）混合，搅拌加热至回流，反应5h，回收氯仿，加入100mL异丙醇，浓缩至干，在加入100mL异丙醇，冷冻，抽滤得48g白色固体甲磺酸酯（5），HPLC（99.1％），两部收率为71.8％，mp:111~112℃(5)、5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】—1H—苯并咪唑（6）化合物（5）（29.4g，0.12mol），2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑（21.6g，0.12mol）与300mL工业甲醇钠溶液，加毕继续回流反应1h，反应完毕回收溶液，家务20ml丙酮，冷冻抽滤，得30.8g白色固体（6），收率78％，mp:118~119℃。
（6）、奥美拉唑（1）化合物（6）（16.5g,0.05mol）与165mL二氧甲苯混合，搅拌，用干冰冷却至-20℃保温反应2h，随后加入碳酸钠（10.6g，0.1mol）和200mL水，搅拌0.5h,分出有机成，并用200mLX3水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入100mL乙腈，冷冻，抽滤，得14.4g白色粉末晶体。
（三）重点工艺控制点（四）异常情况处理机注意事项停水时,紧急切断反应进料，应防止反应和各部压力升高，及时撤压。
停水后，要防止设备超温、超压，应适当关小冷却水出口阀(不要关死)，供水恢复后缓慢开大进、回水阀，防止水急速进入，突然涨缩，损坏设备。
六、中间体和半成品质量标准和检验方法七、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）（一）危化品的防护救治（二）劳动保护1、根据工种的需要，供给产尘岗位人员工作衣、帽子、鞋子、手套、口罩等劳动保护品，并适当配备防尘设施2、机器和工作台等设备的布置便于工人安全操作，通道宽度不得小于1米3、操作间温湿度适合，通风设备良好4、洁净室内一般照明的照度不低于300lax5、保证洁净室内没人每小时新鲜空气量不少于40m³（三）技术安全1、车间一般生产区及洁净区有应急灯及紧急出口2、生产区的人行道和车道必须平坦、畅通、夜间要有足够的照明措施3、劳动厕所必须符合防火要求，并配备符合规定的消防设施和器材4、生产设备不准超温、超压、超负荷和带故障运行5、为防止和小陈生产过程中的伤亡事故，不想采取相应安全措施，进行安全培训（四）安全防火防毒制度1.有毒有害物的防范措施对可能产生泄漏的设备，管道在满足工艺条件的情况下，尽量敞开布置。
为防止布置在厂房内的生产装置产生的有毒有害物积累，厂房内设计可靠的通风系统。
2.火灾、爆炸防范措施装置内的设备、管道、建构筑物之间保持一定防火间距。
有火灾爆炸危险场所的建构筑物的结构形式以及选用材料符合防火防爆要求，具有可燃气体，易燃液体的生产装置设防静电接地系统。
具有火灾爆炸危险的生产设备和管道设计安全阀、爆破板、水封、阻火器等防爆阻火设施。
另外在甲醇压缩厂房、精馏泵房和罐区设有可燃气体、有毒气体报警器。
八、综合利用与三废治理九、操作工时与生产周期十、劳动组织与岗位定员十一、设备一览表及主要设备生产能力日生产能力=(投料量×收率×每批操作时间)/24年生产能力=(投料量×收率×每批操作时间)/365十二、原材料、能源消耗定额和技术经济指标十三、物料平衡日生产能力=日生产批次×批产量年生产能力=日生产能力×年生产天数.附录转化率：Xa=已转化的反应物的量/某一反应的进料量×100％收率:Y=产品实际得到的量/某一反应物进料量计算的理论产量×100％附页修改日期：年月日修改文号：修改内容：. . .。
