奥美拉唑合成工艺的优化
- 格式：pdf
- 大小：139.26 KB
- 文档页数：2
下载文档原格式
合集下载
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑（Omeprazole）是一种用于治疗胃酸相关疾病的药物，如胃溃疡、胃食管反流症和消化性溃疡。
以下是奥美拉唑原料药的一般生产工艺：
1. 首先，通过化学合成方法合成奥美拉唑的前体物质，如丙酮咪唑
（2,3-dimethyl-5-methoxy pyridine）和乙醇胺。
2. 接下来，将丙酮咪唑和乙醇胺进行缩合反应，生成硫脲化合物。
3. 将硫脲与酒石酸进行反应，生成奥美拉唑。
4. 对原料药进行精馏、结晶、洗涤等步骤，以提高纯度。
5. 最后，通过干燥和粉碎等工艺，将奥美拉唑原料药制备成粉末或颗粒状的成品。
需要注意的是，这只是一般的奥美拉唑原料药生产工艺，实际的生产工艺可能会有一些细微的差异。
同时，为了确保原料药的质量和纯度，生产中还会使用一系列的工艺控制和质量检测方法。
奥美拉唑的合成新工艺研究
市以来, 销售额迅速增长, 仅 2000 年就突破 46 亿美 元, 在所有药品中名列前矛[1].
其各种合成方法在文献 [ 2～ 5 ] 中有详尽的报 道, 经典的方法均是以 2, 3, 52三甲基吡啶为原料, 经氧化、硝化、甲氧基化、醋酐重排得醋酸酯、碱水解
收稿日期: 2003203214. 浙江大学学报 (工学版) 网址: www. jou rnals. zju. edu. cn eng 基金项目: 国家级重点新产品资助项目 (2000GO 41D 700018). 作者简介: 戴立言 (1971—) , 男, 辽宁开原人, 副教授, 从事医药、农药及各种中间体的合成与工业化研究. E2m ail: dailiyan@ zju. edu. cn
具体合成路线如下:
1 实验部分
1. 1 主要试剂及规格 2, 3, 52三甲基吡啶 (99. 5% , 浙江上虞三和医药
化工有限公司提供) , 磷钨酸 (自制) , 30% 双氧水 (浙 江临安化工二厂提供) , 甲醇钠 (28% , 浙江上虞三和 医药化工有限公司提供) , 甲磺酸酐 (浙江华义医药 有 限 公 司 提 供 ) , 22巯 基252甲 氧 基 苯 并 咪 唑 (99. 5% , 浙江上虞三和医药化工有限公司提供) , 间 氯过氧苯甲酸 (华东制药厂提供) , 溶剂二氯甲烷、乙 酸乙酯、氯仿及丙酮等均为分析纯. 1. 2 分析仪器及型号
将化合物 (2) (54. 8 g, 0. 4 m o l) 加到 500 mL 三口瓶中, 缓慢倒入 48 mL 浓硫酸, 搅拌加热至 90℃, 滴加 70 mL 浓硫酸与 82. 6 mL 65% 浓硝酸的 混合液, 1. 5 h 滴加完毕, 保温反应 5 h, 反应完毕, 冷却至 0℃, 分出下层混酸层回用, 上层物倒入冰水 中, 用 5% 碳酸钠水溶液中和, 并用乙酸乙酯萃取, 分出有机相, 无水硫酸镁干燥, 溶剂浓缩至干, 得 68. 5 g 淡 黄 色 固 体 ( 3) , 收 率 94. 1% , m p: 69～ 71℃. (文献[ 7 ]值: 68～ 70℃) 1. 3. 3 42甲氧基22, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物 (4) 将化合物 (3) (49. 2 g, 0. 27 m o l) 和 105 mL 28% 的工业甲醇钠溶液加到 500 mL 无水甲醇中,
制药工艺奥美拉唑的生产工艺原理
O
NH2
+
N
S
NH2
HOOC
O
(7-23)
N
O
NS
NaIO4
O
O
N H
HCl
ON NS
O N H
(R，S)
(7-23)化合物合成路线长，制备困难。 使整个合成路线较长，后处理麻烦 总收率低于奥美拉唑的合成(Ⅰ)
d切断
ON
O
NS
O
N H
d
O
O
NS
CH3
N H
N O
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金 属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
制药工艺奥美拉唑 的生产工艺原理
结构特点
苯并咪唑环
吡啶基
3
O
1
N
5
O
5
N2 S
2 3
4O
N1
H
酸性
亚磺酰基
亚 砜 基 的 S具 有 光 学 活 性
奥美拉唑 O N
O
NS
O
N H
为第一个上市的质子泵抑制剂。
其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱 、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而 持久的抑制作用。
N
O
NS
O
N H
ON
O
NS
O
N H
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
O
NH2
NH2
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
方法1
H3CO O
1.Ac2O H3CO NH2 2.HNO3
NO2
KOH/H2O
NHCOCH3
奥美拉唑片剂的工艺配方
奥美拉唑片剂的工艺配方奥美拉唑片剂是一种广泛应用于消化道疾病治疗的药物，主要用于治疗胃溃疡、消化性溃疡和胃食管反流病等疾病。
下面介绍奥美拉唑片剂的工艺配方。
奥美拉唑片剂的工艺配方主要包括药物活性成分、辅料和加工工艺。
药物活性成分指的是主要的治疗成分，而辅料则是用于帮助药物成分制备和改善药物性能的其他成分。
加工工艺是指将各种原料按照一定的比例混合，并通过一系列的制备工艺制成最终的药物制剂。
一般来说，奥美拉唑片剂的药物活性成分是奥美拉唑。
奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，作用于胃酸分泌终端的质子泵，降低胃酸的分泌。
这对于消化道疾病的治疗非常有效。
辅料方面，奥美拉唑片剂一般含有以下成分：1. 塑性剂：如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等，用于增强片剂的柔韧性和延展性，方便服用和溶解。
2. 接触剂：如硬脂酸镁、乳酸钙、二氧化硅等，用于增加片剂的流动性和防止粘连。
3. 稳定剂：如乙基纤维素、微晶纤维素等，用于增加片剂的稳定性和抗湿性。
4. 味料和色素：如香精、甘草酸、氧化铁等，用于改善片剂的口感和外观。
5. 包衣剂：如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等，用于保护药物成分，延长药物释放时间和降低刺激性。
具体的加工工艺包括以下步骤：1. 奥美拉唑和辅料按照一定的比例进行混合，可以采用湿法混合或干法混合，以获得均匀的混合物。
2. 将混合物通过造粒、压片等工艺制备成片剂，制备过程中需控制适当的压力和温度。
3. 对片剂进行包衣处理，可以采用片衣机或涂衣机进行包衣，以增加片剂的稳定性和改善外观。
4. 最后，对成品药物进行质量控制，包括颜色、硬度、溶解度、含量等相关检测。
总结起来，奥美拉唑片剂的工艺配方主要包括药物活性成分奥美拉唑、辅料和加工工艺。
通过合理的配方和制备工艺，制得质量优良、安全有效的奥美拉唑片剂，为消化道疾病患者提供治疗帮助。
第十章-奥美拉唑生产工艺 第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计与评价
5
1）2-氯-5-甲氧基苯并咪唑的制备
CDI关环的原 子利用率低
DBU的合成需 高压催化加氢
6
2）4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇的制备
缺点： ➢ 硫氢化钠属于危险化学品； ➢ 相对于切断方式b，此步反应多余。
总结：切断方式a的实用价值不大。
7
2. 切断方式b
8
1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径一：
异硫氰酸酯来 源比较困难
9
1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径二：
该方法条件温和、工艺成熟，是国内 厂家生产奥美拉唑的主要方法。
10
1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以3,5-二甲基吡啶为原料
重排反应 收率较低
11
1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以2,3,5-三甲基吡啶为原料
第十章 奥美拉唑生产工艺
第一节 概述 第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计 与评价 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及 其过程
1
第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计与评价
一、分子结构的逆合成分析
2
★ 三种拆分方式的前体结构分析
3
★ 奥美拉唑的关环逆合成路线分析
4
二、合成路线的设计与选择 1. 切断方式a
目前工业上采用的主要方法。
12
ห้องสมุดไป่ตู้
3. 切断方式c
缺点： ➢ 需使用丁基锂等危险的烷基金属试剂； ➢ 反应需在低温下进行。
总结：切断方式c的实用价值不大。
13
4. 切断方式d
制备比较 困难
总结：切断方式d的实用价值不大。
14
★ 最佳路线——切断方式a
17
1）2-氯-5-甲氧基苯并咪唑的制备
CDI关环的原 子利用率低
DBU的合成需 高压催化加氢
6
2）4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇的制备
缺点： ➢ 硫氢化钠属于危险化学品； ➢ 相对于切断方式b，此步反应多余。
总结：切断方式a的实用价值不大。
7
2. 切断方式b
8
1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径一：
异硫氰酸酯来 源比较困难
9
1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径二：
该方法条件温和、工艺成熟，是国内 厂家生产奥美拉唑的主要方法。
10
1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以3,5-二甲基吡啶为原料
重排反应 收率较低
11
1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以2,3,5-三甲基吡啶为原料
第十章 奥美拉唑生产工艺
第一节 概述 第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计 与评价 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及 其过程
1
第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计与评价
一、分子结构的逆合成分析
2
★ 三种拆分方式的前体结构分析
3
★ 奥美拉唑的关环逆合成路线分析
4
二、合成路线的设计与选择 1. 切断方式a
目前工业上采用的主要方法。
12
ห้องสมุดไป่ตู้
3. 切断方式c
缺点： ➢ 需使用丁基锂等危险的烷基金属试剂； ➢ 反应需在低温下进行。
总结：切断方式c的实用价值不大。
13
4. 切断方式d
制备比较 困难
总结：切断方式d的实用价值不大。
14
★ 最佳路线——切断方式a
17
奥美拉唑的合成及拆分
奥美拉唑的合成及拆分一、本文概述奥美拉唑，作为一种重要的药物分子，广泛应用于治疗各种与胃酸过多相关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎等。
其独特的药理作用使其成为医药领域的研究热点。
本文旨在全面阐述奥美拉唑的合成方法以及后续的拆分技术，旨在为药物研发和生产人员提供有益的参考，同时推动相关技术的进步与发展。
文章将首先介绍奥美拉唑的基本性质和药理作用，为后续合成和拆分技术的研究奠定基础。
随后，将详细解析奥美拉唑的合成路线，包括原料选择、反应条件优化、产物纯化等关键环节，并对不同合成方法的优缺点进行比较分析。
在此基础上，文章还将探讨奥美拉唑拆分技术的原理和应用，包括拆分剂的选择、拆分条件的优化以及拆分产物的分离与纯化等方面。
本文力求内容丰富、条理清晰、逻辑严谨，旨在为相关领域的研究人员和从业人员提供有价值的参考信息。
通过深入研究和应用奥美拉唑的合成及拆分技术，有望为药物研发和生产带来更多的突破和创新，为人类的健康事业做出更大的贡献。
二、奥美拉唑的合成奥美拉唑（Omeprazole）是一种重要的质子泵抑制剂，主要用于治疗消化性溃疡、胃食管反流病等。
其合成过程主要包括以下几个步骤：起始原料的制备：需要准备适当的起始原料，通常是某种易于反应的化合物，如甲基磺酸乙酯等。
缩合反应：在合适的反应条件下，起始原料与另一种化合物进行缩合反应，形成奥美拉唑的初步结构。
这一步骤通常需要催化剂的存在，如金属盐等。
环化反应：初步结构经过环化反应，形成奥美拉唑的核心结构。
这一步骤通常在高温和高压下进行，以确保反应的顺利进行。
取代反应：在核心结构上，通过取代反应引入必要的官能团，如磺酰基等。
这一步骤对于形成奥美拉唑的最终结构至关重要。
后处理与纯化：完成上述反应后，需要对产物进行后处理和纯化，以去除杂质，得到高纯度的奥美拉唑。
这一步骤通常包括结晶、过滤、干燥等操作。
在整个合成过程中，需要严格控制反应条件，如温度、压力、pH 值等，以确保反应的顺利进行和产物的稳定性。
奥美拉唑肠溶微丸的制备及其处方优化
奥美拉唑肠溶微丸的制备及其处方优化胡海洋,宋华先,陈大为3,葛月宾,马燕(沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016)摘要:目的 研制奥美拉唑肠溶微丸。
方法 采用挤出滚圆工艺及流化床包衣法制备了奥美拉唑肠溶微丸,并采用正交试验设计对处方进行了优化。
结果 所制得的微丸剂在人工胃液中耐酸力良好,在人工肠液中的溶出迅速而且完全。
结论 有效地解决了奥美拉唑的稳定性问题,而且制备工艺简单易行,重现性好,值得进一步的工业化生产。
关键词:奥美拉唑;肠溶微丸;挤出滚圆法;流化包衣;正交试验法中图分类号:R943.4文献标识码:A文章编号:1001-2494(2003)10-0780-02Preparation and optimization of the formulation of enteric coated omeprazole pelletsHU Hai 2yang ,SON G Hua 2xian ,CHEN Da 2wei 3,GE Yue 2bin ,MA Yan (School of Pharm acy ,S henyang Pharm aceuti 2cal U niversity ,S henyang 110016,China )ABSTRACT :OB JECTIVE To develop the enteric coated omeprazole pellets.METH ODS The enteric coated omeprazole pellets were prepared with extrusion 2spheronization and air 2flow coating method and the formulation was optimized by orthogonal design.RE 2SU LTS The resistance to acid was good and the dissolution of the pellets was quick in artificial intestinal liquid.CONC L USION The problem of omeprazole ’s stability was resolved effectively and the preparation process was simple ,feasible and replicable.It is worth further development and application in industry.KE Y WOR DS :omeprazole ;enteric coated pellets ;extrusion 2spheronization ;air 2flow coating method ;orthogonal design.作者简介:胡海洋,男,博士研究生 3通讯作者:陈大为,男,教授,博士生导师Tel :(024)2384371123687E 2mail :cdw2002yd @sina.com 奥美拉唑是瑞典Astra 公司开发的第一个质子泵抑制剂(PPI ),其主要应用于消化性溃疡及与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病,并具有疗效高、疗程短、耐受性好及复发率低的优点[1～2]。
奥美拉唑的合成新工艺研究
奥美拉唑的合成新工艺研究对奥美拉唑合成的新工艺进行研究和讨论，2，3，5-三甲基吡啶在磷钨酸的催化下，并利用30%质量分数的双氧水进行氧化，其中间体的粗品无需进行再次分离，直接对其进行硝化反应；将甲氧基化的中间产物用甲磺酸酐进行重排，得到的酯化物甲磺酸酯直接与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑进行缩合，得到硫醚，之后再将其过酸氧化，得到奥美拉唑。
此种合成新工艺的方法简便，缩短了药物合成的反应步骤，节省了氯化水解两步，收率较高，其最佳的反应温度、摩尔收率和反应时间依据条件不同分N-氧化的条件：90℃、97.8%、16h；硝化的条件：90℃、94.1%、6.5h；甲氧基化的条件：66℃、71.8%、3h；缩合的条件：66℃、78%、2h；重排的条件：75℃、71.8%、5h；氧化的条件：-20℃、83.2%、1h。
标签：奥美拉唑工艺研究药物合成奥美拉唑是胃酸质子泵的抑制剂，临床上主要用于治疗反食性胃炎和消化性胃溃疡。
其主要是以氯甲基物（2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶）和苯并咪唑物（5-甲氧基-2巯基-1H-苯并咪唑）为原料合成硫醚，硫醚再氧化值得的奥美拉唑。
1 合成路线1.1 主要的试剂和规格磷钨酸、甲醇钠、，3，5-三甲基吡啶、2-巯基-5甲氧基苯并咪唑、双氧水、甲磺酸酐、间氯过氧苯甲酸、溶剂乙酸乙酯、丙酮、二氧甲烷、氯仿等[1]。
2 典型实验通过缩合反应来制备硫醚圆底烧瓶（500ml规格）1个，并安装搅拌轮，将温度计和加液管置于恒温的水槽中。
在烧瓶内加入0.15ml的苯并咪唑物、0.15ml氢氧化钠、0.15ml乙醇和30ml去离子水，搅拌加速其溶解，待溶解后再加入0.15ml的氯甲基物，并搅拌。
加热、回流维持3h。
待反应结束且冷却后，对其进行过滤，用36%的乙酸将滤液的PH调至7，再加入适量的去离子水，并用乙酸乙酯进行萃取4次；将有机层合并后进行水洗，再用无水NaSO4进行干燥。
再将其进行过滤，将溶重吸收后，将固体提炼出，即为硫醚的粗制品。
化学制药工艺学课件-奥美拉唑的生产工艺原理
封口技术
奥美拉唑的封口技术主要有热封、冷封和超 声波封口等。热封是利用高温使包装材料熔 融并粘合在一起；冷封则是利用特定的粘合 剂将包装材料粘合在一起；超声波封口则是 利用超声波振动使包装材料产生局部高温并 粘合在一起。在选择封口技术时，需要考虑 包装材料的特性、生产效率以及封口效果等
因素。
06
生产设备选型与布局规划
催化剂优化
尝试不同的催化剂和催化体系，提高关键反应的效率 和选择性。
实验验证与数据分析
进行多组实验验证，收集并分析实验数据，评估优化 条件的实际效果。
04
中间体质量控制与纯化方法
中间体质量标准制定
纯度要求
奥美拉唑中间体的纯度应达到98%以上，以确保最终产品的质量和 稳定性。
杂质限度
制定严格的杂质限度标准，控制中间体中的有机杂质、无机杂质以 及残留溶剂等，保证产品质量及安全性。
根据风险评估结果，制定相应的 风险控制措施，如采用替代原料、 改进工艺、加强设备维护等。
废弃物处理及资源回收利用方案
废弃物分类收集
对奥美拉唑生产工艺中产生的废弃物进行分类收集，避免不同性质 废弃物的混放。
无害化处理
针对不同类型的废弃物，采用相应的无害化处理方法，如焚烧、物 化处理、生物处理等，确保废弃物不会对环境和人体健康造成影响。
结晶条件
奥美拉唑的结晶条件包括温度、溶剂种类、溶液浓度、搅拌速度等。其中，温度是影响结晶过程的重 要因素，需要根据奥美拉唑的性质和溶剂的特性选择合适的结晶温度。
干燥设备类型及操作要点
干燥设备类型
奥美拉唑的干燥设备主要有气流干燥器 、喷雾干燥器、真空干燥器等。气流干 燥器适用于小颗粒物料，喷雾干燥器适 用于液体物料，真空干燥器则适用于热 敏性物料。
奥美拉唑的合成
9、知识产权保护：对于涉及到的专有技术或专利技术，需要在生产过程中 注意知识产权保护。采取适当的保密措施和技术转让协议可以保护企业的商业机 密和合法权益。
10、产品质量标准：为了保证奥美拉唑的质量和安全性，需要遵循相关的国 际和国内质量标准进行生产和检验。例如，中国药典对奥美拉唑的质量标准有明 确规定，包括性状、鉴别、检查、含量测定等方面的要求。同时还需要进行稳定 性测试和有效期验证等程序来确定产品的质量和安全性符合规定要求。
针对以上不足和挑战，我们提出以下建议和展望：
1、加强新工艺的工业化研究：对于仍处于实验室阶段的新合成工艺，需要 进一步研究和优化，提高其适应工业化生产的能力。可以探索新的反应条件、改 进设备等方面的研究，以降低生产成本和提高生产效率。
2、探索绿色合成方法：为了降低对环境的影响，需要研究和开发更加环保 的合成方法。可以探索生物催化、光催化、电化学等绿色化学技术在水溶性苯并 咪唑类化合物的合成中的应用。
参考内容
引言
奥美拉唑是一种常见的质子泵抑制剂，广泛应用于消化系统疾病的治疗。作 为一种关键的有机合成药物，奥美拉唑的合成工艺研究历来受到重视。本次演示 将围绕奥美拉唑的合成工艺研究展开讨论，探讨相关的实验设计、反应机理、工 艺优化等内容，以期为未来的研究提供参考和启示。
关键词
奥美拉唑、合成工艺、研究、反应机理、工艺优化、质子泵抑制剂
催化氢化法是以苯并咪唑为原料，在催化剂的作用下进行氢化反应得到醇， 再经过成盐得到奥美拉唑。该方法的优点是反应条件温和、收率高、成本低，但 需要使用催化剂，且对于某些特殊杂质的处理较为困难。
除了以上两种方法外，还有一些新的合成工艺正在研究阶段，如光催化法、 电化学法等。这些新工艺的研究为奥美拉唑的合成提供了更多的选择，有望在未 来实现工业化生产。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
·894·
安 徽 医 药 A nhu i M ed ica l and Pha rm aceu tica l Jou rna l 2005 Dec; 9 ( 12)
奥美拉唑合成工艺的优化
李洪运
(山东省临沂师范学院 ,山东 临沂 276000)
摘要 :采用均匀设计法 ,优化了选定的合成路线 ,得到了合成 奥美拉唑的最佳工艺条件 。在此工艺条件下 ,其目的产品奥 美拉唑的试验平均摩尔收率为 92. 07% ,比现行工艺可提高 至少 2%。新化合物及产品的结构经 1 H 2NMR、M S得以确证 。 关键词 :奥美拉唑 ;硫醚 ;药物合成 ;均匀设计
SY5020型 ,核磁共振仪 AC2P200 型 ,显微熔点测定仪 XRO 21 型 , Heraeus Rap id CHN 2O 型元素分析仪 。 1. 2 试验操作 1. 2. 1 缩合反应制备硫醚 500 m l三颈圆底烧瓶 1只 ,安装 搅拌轮 、0～100℃的温度计和加液管 ,置于恒温水槽中 。烧瓶 内 ,加入苯并咪唑物 26. 8 g (0. 15 mol) 、去离子水 30m l、NaOH 6. 0 g (0. 15 mol)和乙醇 200 m l,搅拌溶解后 ,加入氯甲基物 33. 3 g (0. 15 mol) ,加热搅拌回流 3 h。反应完毕 ,冷却 ,过滤 , 滤液用 36%乙酸调至 pH 值 = 7,加入去离子水适量 ,用乙酸 乙酯萃取 4次 ,合并有机层 ,水洗 ,无水 Na2 SO4干燥 。过滤 , 滤液回收溶剂后 ,析出固体 ,得硫醚粗品 。用乙酸乙酯重结 晶 ,得米黄色固体 。 1. 2. 2 氧化反应制备 OPZ 500 m l三颈烧瓶 1只 ,安装搅拌 轮 、- 50～50℃的温度计和加液管 ,置于冰盐浴槽中 。另取 200 m l烧杯 1只 ,加入二氯甲烷 45 m l、乙醇 12 m l、间氯过氧 苯甲酸 24. 6 g (0. 1 mol) ,备用 。三颈烧瓶内 ,加入二氯甲烷 170 m l、如上制备的硫醚 32. 8 g ( 0. 1 mol) ,溶解后加入 NaH2 CO3 8. 4 g ( 0. 1 mol) 、去离子水 115 m l,冷却至 - 5℃。将上 述间氯过氧苯甲酸溶液 ,沿加液管 ,用 2. 5 h从液面下指向叶 轮的末端添加至被快速搅拌的硫醚溶液中 。反应毕 ,添加 5℃的去离子水 115 m l和 50%的 NaOH 溶液 15 m l到反应物 中 。溶液在 0 ～5 ℃保持 30 m in,有相分离后弃去二氯甲烷 层 。在 15 ℃的真空下 (50 mmHg)浓缩水层 2 h,除去大部分 残留的二氯甲烷 。加入乙醇 ,调节其含量至 15% (体积比 ) 。 1. 2. 3 OPZ的结晶和回收 在 30 m in 内 ,从液面下添 加 40%的甲酸甲酯 6 mL调节 pH值 ,保持混合物 20 m in,使内部 温度升至 20 ℃。投放晶种 0. 5 g,用 7 h从液面下添加剩余 的甲酸甲酯 10 m l,至 pH值 = 9. 0,过滤粗产品 ,用 0. 1%的氨 水 50 m l洗涤 ,接着用甲醇 40 m l洗涤 。在 20 ℃下 ,用乙酸重 结晶 。在 5 ℃以下保持 30 m in后 ,过滤所得固体 ,用 50%的 甲醇溶液 30 m l洗涤 ,真空干燥 ( 50 mmHg, 30～35 ℃)后 ,得 到纯的白色固体 (99. 8% ,用高效液相色谱分析测定 ) 。 1. 3 反应产物的谱图分析 1. 3. 1 硫醚的 1 H 2NMR 和 M S谱图分析 1 H 2NMR (DM SO 2 d)δ: 2. 20 - 2. 27 ( s, 6H , CH3 ) , 3. 73 - 3. 77 ( s, 6H , OCH3 ) , 4. 65 ( s, 2H , CH2 ) , 6. 75 - 7. 36 (m , 3H, benzene H ) , 8 . 18 ( s, 1H, pyridine H ) , 10. 2 ( s, 1H , NH ) 。M S (m / e) : 330 (M + , 100% ) , 180 (M + - C9 H12NO , 27% ) 。 1. 3. 2 OPZ的 1 H 2NMR 和 M S谱图分析 1 H 2NMR (DM SO 2 d)δ: 2. 09 ～2. 20 ( s, 6H , CH3 ) , 3 . 68 ～3. 81 ( s, 6H , OCH3 ) , 4. 67～4. 78 (m , 2H, CH2 ) , 7. 05 ～7. 56 (m , 3H , benzene H) , 8. 19 ( s, 1H, pyridine H ) , 13. 44 ( s, 1H , NH ) 。 M S (m / e) : 330 (M + , 100% ) , 196 (M + 2C9 H12NO , 15% ) 。 2 均匀设计优化合成工艺及结果
将均匀设计的拟合值 ,代入上述方程 ,得到各次试验的计
算值 ,其与试验值的绝对误差和相对误差 ,见表 3。该方程的
相关系数为 r = 0. 9987。从均匀设计拟合结果可以看出 ,计算
值与试验值的最大绝对误差为 - 0. 034643,最大相对误差 5. 5067%。该方程基本上可以用作最优工艺条件及其收率的 预测 。
OPZ的合成方法在文献 [6～9 ]中有详尽的报道 ,经典的方 法是以 52甲氧基 222巯基 21H2苯并咪唑 (简称“苯并咪唑物 ”) 和 22氯甲基 23, 52二甲基 242甲氧基吡啶 (简称“氯甲基物 ”)为 原料 ,缩合成硫醚 ,再将硫醚氧化制得 OPZ。本文以苯并咪唑 物和氯甲基物为起始原料 ,采用肖国民等 ( 1996)的合成路线 ① (该法的试验收率约为 90% ) [9 ] ,研究硫醚氧化为 OPZ的 工艺 ,目的是改进 OPZ的合成工艺 ,以达到提高收率进而提 高生产效率的目的 。 1 试验部分 1. 1 试剂与仪器 主要原料和试剂 : 52甲氧基 222巯基 21H 2苯 并咪唑 ,自制 , w (C8 H8ON2 S) ≥98% ; 22氯甲基 242甲氧基 23, 52 二甲基吡啶 ,自制 , w ( C9 H16 ONCl) ≥98% ; 间氯过氧苯甲酸 (C7 H5 O3 Cl) ,常州宝康医化公司 ,分析纯 。二氯甲烷 ( CH2 Cl2 ) ,甲醇 (CH3 OH ) ,乙醇 ( C2 H5 OH ) ,乙酸 ( CH3 COOH ) ,甲 酸甲酯 ( HCOOCH3 ) , 乙 酸 乙 酯 ( CH3 COOC2 H5 ) , 氢 氧 化 钠 (NaOH ) ,硫酸钠 (Na2 SO4) ,碳酸氢钠 (NaHCO3 ) ,以上均为分 析纯 ;氨水 (NH3 ·H2 O ) ,化学纯 。仪器设备 : 傅立叶红外光 谱仪 N icolet560 型 , 质 谱 计 HP 5989 型 , 高 效 液 相 色 谱 仪
1 28. 49 86. 21 78. 11
2 30. 12 91. 77 86. 35
3 32. 72 93. 86 89. 02
表 2 均匀设计试验结果
试验
4 31. 27 88. 34 84. 33
5 29. 38 83. 52 64. 96
6 28. 82 88. 10 83. 78
7 31. 94 89. 44 87. 96
表 3 均匀设计拟合结果
试验号 试验值
计算值 绝对误差 相对误差
1
0. 7811
0. 793146 - 0. 012046 - 0. 015421
2
0. 8635
0. 842941
0. 020559 0. 023808
3
0. 8902
0. 881403
0. 008797 0. 009882
4
0. 8433
示如表 1[10, 11 ] 。根据表 1均匀设计方案进行试验 ,所得目的
产物 OPZ (粗品 )的试验结果 ,见表 2。采用“均匀设计回归及
其优化系统 ”程序对表 2 数据进行处理 , 得回归方程 : Y =
41410271 - 4. 617063X1 - 0. 359047X2 - 0. 097319X3 01009923X4 + 0. 339126X5 + 2. 180342X1 2 + 0. 021456X2 2 + 01020631X3 2 - 0. 001047X4 2 - 0. 054192X5 2。
8 34. 54 91. 89 90. 76
9 32. 74 87. 25 78. 75
10 27. 96 90. 81 62. 91
(X2 ) , 7. 0 ～9. 0;氧化剂添加时间 ( X3 ) , 1. 5～3. 5 h;反应温 度 (X4 ) , - 15～5 ℃;保温时间 ( X5 ) , 0. 5～5. 0 h。每项因素 设计 10个水平 ,共 10项实验 ,每项重复 3 次 ,因素和水平表
奥美拉唑 (Omep razole,简称 OPZ) ,化学名称为 52甲氧基 2 22{ [ (42甲氧基 23, 52二甲基 222吡啶基 )甲基 ]亚磺酰基 } 21H2 苯并咪唑 ,分子式为 C17 H19 N3 O3 S,分子量为 345. 41,化学结 构式如下图所示 。纯净的 OPZ为白色结晶或结晶性粉末 ,溶 于二氯甲烷 、三氯甲烷 ,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯 ,熔点为 147～150℃[1 ] 。OPZ呈弱碱性 ,在 pH 值 = 7 ～9的条件下化 学稳定性好 。OPZ是瑞典 ASTRA 公司研制开发的第一代苯 并咪唑类质子泵拮抗剂 ,于 1988 年上市 ,到 1992 年已有 65 个国家和地区批准和使用 , 1998～2000年连续三年列全球畅 销药物的第一名 [2 ] , 2002 年其销售额为 52 亿美元 。OPZ用 于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病 [3 ] ,对胃酸分泌 的抑制作用强 ,作用时间长达 48h[4 ] 。与法莫替丁比较 ,在治 疗消化性溃疡急性大出血方面 , OPZ与大剂量法莫替丁疗效 都为 100% ,两者均可应用 ; 而治疗反流性食管炎 , OPZ治疗 的有效率又优于法莫替丁 [5 ] 。
安 徽 医 药 A nhu i M ed ica l and Pha rm aceu tica l Jou rna l 2005 Dec; 9 ( 12)
奥美拉唑合成工艺的优化
李洪运
(山东省临沂师范学院 ,山东 临沂 276000)
摘要 :采用均匀设计法 ,优化了选定的合成路线 ,得到了合成 奥美拉唑的最佳工艺条件 。在此工艺条件下 ,其目的产品奥 美拉唑的试验平均摩尔收率为 92. 07% ,比现行工艺可提高 至少 2%。新化合物及产品的结构经 1 H 2NMR、M S得以确证 。 关键词 :奥美拉唑 ;硫醚 ;药物合成 ;均匀设计
SY5020型 ,核磁共振仪 AC2P200 型 ,显微熔点测定仪 XRO 21 型 , Heraeus Rap id CHN 2O 型元素分析仪 。 1. 2 试验操作 1. 2. 1 缩合反应制备硫醚 500 m l三颈圆底烧瓶 1只 ,安装 搅拌轮 、0～100℃的温度计和加液管 ,置于恒温水槽中 。烧瓶 内 ,加入苯并咪唑物 26. 8 g (0. 15 mol) 、去离子水 30m l、NaOH 6. 0 g (0. 15 mol)和乙醇 200 m l,搅拌溶解后 ,加入氯甲基物 33. 3 g (0. 15 mol) ,加热搅拌回流 3 h。反应完毕 ,冷却 ,过滤 , 滤液用 36%乙酸调至 pH 值 = 7,加入去离子水适量 ,用乙酸 乙酯萃取 4次 ,合并有机层 ,水洗 ,无水 Na2 SO4干燥 。过滤 , 滤液回收溶剂后 ,析出固体 ,得硫醚粗品 。用乙酸乙酯重结 晶 ,得米黄色固体 。 1. 2. 2 氧化反应制备 OPZ 500 m l三颈烧瓶 1只 ,安装搅拌 轮 、- 50～50℃的温度计和加液管 ,置于冰盐浴槽中 。另取 200 m l烧杯 1只 ,加入二氯甲烷 45 m l、乙醇 12 m l、间氯过氧 苯甲酸 24. 6 g (0. 1 mol) ,备用 。三颈烧瓶内 ,加入二氯甲烷 170 m l、如上制备的硫醚 32. 8 g ( 0. 1 mol) ,溶解后加入 NaH2 CO3 8. 4 g ( 0. 1 mol) 、去离子水 115 m l,冷却至 - 5℃。将上 述间氯过氧苯甲酸溶液 ,沿加液管 ,用 2. 5 h从液面下指向叶 轮的末端添加至被快速搅拌的硫醚溶液中 。反应毕 ,添加 5℃的去离子水 115 m l和 50%的 NaOH 溶液 15 m l到反应物 中 。溶液在 0 ～5 ℃保持 30 m in,有相分离后弃去二氯甲烷 层 。在 15 ℃的真空下 (50 mmHg)浓缩水层 2 h,除去大部分 残留的二氯甲烷 。加入乙醇 ,调节其含量至 15% (体积比 ) 。 1. 2. 3 OPZ的结晶和回收 在 30 m in 内 ,从液面下添 加 40%的甲酸甲酯 6 mL调节 pH值 ,保持混合物 20 m in,使内部 温度升至 20 ℃。投放晶种 0. 5 g,用 7 h从液面下添加剩余 的甲酸甲酯 10 m l,至 pH值 = 9. 0,过滤粗产品 ,用 0. 1%的氨 水 50 m l洗涤 ,接着用甲醇 40 m l洗涤 。在 20 ℃下 ,用乙酸重 结晶 。在 5 ℃以下保持 30 m in后 ,过滤所得固体 ,用 50%的 甲醇溶液 30 m l洗涤 ,真空干燥 ( 50 mmHg, 30～35 ℃)后 ,得 到纯的白色固体 (99. 8% ,用高效液相色谱分析测定 ) 。 1. 3 反应产物的谱图分析 1. 3. 1 硫醚的 1 H 2NMR 和 M S谱图分析 1 H 2NMR (DM SO 2 d)δ: 2. 20 - 2. 27 ( s, 6H , CH3 ) , 3. 73 - 3. 77 ( s, 6H , OCH3 ) , 4. 65 ( s, 2H , CH2 ) , 6. 75 - 7. 36 (m , 3H, benzene H ) , 8 . 18 ( s, 1H, pyridine H ) , 10. 2 ( s, 1H , NH ) 。M S (m / e) : 330 (M + , 100% ) , 180 (M + - C9 H12NO , 27% ) 。 1. 3. 2 OPZ的 1 H 2NMR 和 M S谱图分析 1 H 2NMR (DM SO 2 d)δ: 2. 09 ～2. 20 ( s, 6H , CH3 ) , 3 . 68 ～3. 81 ( s, 6H , OCH3 ) , 4. 67～4. 78 (m , 2H, CH2 ) , 7. 05 ～7. 56 (m , 3H , benzene H) , 8. 19 ( s, 1H, pyridine H ) , 13. 44 ( s, 1H , NH ) 。 M S (m / e) : 330 (M + , 100% ) , 196 (M + 2C9 H12NO , 15% ) 。 2 均匀设计优化合成工艺及结果
将均匀设计的拟合值 ,代入上述方程 ,得到各次试验的计
算值 ,其与试验值的绝对误差和相对误差 ,见表 3。该方程的
相关系数为 r = 0. 9987。从均匀设计拟合结果可以看出 ,计算
值与试验值的最大绝对误差为 - 0. 034643,最大相对误差 5. 5067%。该方程基本上可以用作最优工艺条件及其收率的 预测 。
OPZ的合成方法在文献 [6～9 ]中有详尽的报道 ,经典的方 法是以 52甲氧基 222巯基 21H2苯并咪唑 (简称“苯并咪唑物 ”) 和 22氯甲基 23, 52二甲基 242甲氧基吡啶 (简称“氯甲基物 ”)为 原料 ,缩合成硫醚 ,再将硫醚氧化制得 OPZ。本文以苯并咪唑 物和氯甲基物为起始原料 ,采用肖国民等 ( 1996)的合成路线 ① (该法的试验收率约为 90% ) [9 ] ,研究硫醚氧化为 OPZ的 工艺 ,目的是改进 OPZ的合成工艺 ,以达到提高收率进而提 高生产效率的目的 。 1 试验部分 1. 1 试剂与仪器 主要原料和试剂 : 52甲氧基 222巯基 21H 2苯 并咪唑 ,自制 , w (C8 H8ON2 S) ≥98% ; 22氯甲基 242甲氧基 23, 52 二甲基吡啶 ,自制 , w ( C9 H16 ONCl) ≥98% ; 间氯过氧苯甲酸 (C7 H5 O3 Cl) ,常州宝康医化公司 ,分析纯 。二氯甲烷 ( CH2 Cl2 ) ,甲醇 (CH3 OH ) ,乙醇 ( C2 H5 OH ) ,乙酸 ( CH3 COOH ) ,甲 酸甲酯 ( HCOOCH3 ) , 乙 酸 乙 酯 ( CH3 COOC2 H5 ) , 氢 氧 化 钠 (NaOH ) ,硫酸钠 (Na2 SO4) ,碳酸氢钠 (NaHCO3 ) ,以上均为分 析纯 ;氨水 (NH3 ·H2 O ) ,化学纯 。仪器设备 : 傅立叶红外光 谱仪 N icolet560 型 , 质 谱 计 HP 5989 型 , 高 效 液 相 色 谱 仪
1 28. 49 86. 21 78. 11
2 30. 12 91. 77 86. 35
3 32. 72 93. 86 89. 02
表 2 均匀设计试验结果
试验
4 31. 27 88. 34 84. 33
5 29. 38 83. 52 64. 96
6 28. 82 88. 10 83. 78
7 31. 94 89. 44 87. 96
表 3 均匀设计拟合结果
试验号 试验值
计算值 绝对误差 相对误差
1
0. 7811
0. 793146 - 0. 012046 - 0. 015421
2
0. 8635
0. 842941
0. 020559 0. 023808
3
0. 8902
0. 881403
0. 008797 0. 009882
4
0. 8433
示如表 1[10, 11 ] 。根据表 1均匀设计方案进行试验 ,所得目的
产物 OPZ (粗品 )的试验结果 ,见表 2。采用“均匀设计回归及
其优化系统 ”程序对表 2 数据进行处理 , 得回归方程 : Y =
41410271 - 4. 617063X1 - 0. 359047X2 - 0. 097319X3 01009923X4 + 0. 339126X5 + 2. 180342X1 2 + 0. 021456X2 2 + 01020631X3 2 - 0. 001047X4 2 - 0. 054192X5 2。
8 34. 54 91. 89 90. 76
9 32. 74 87. 25 78. 75
10 27. 96 90. 81 62. 91
(X2 ) , 7. 0 ～9. 0;氧化剂添加时间 ( X3 ) , 1. 5～3. 5 h;反应温 度 (X4 ) , - 15～5 ℃;保温时间 ( X5 ) , 0. 5～5. 0 h。每项因素 设计 10个水平 ,共 10项实验 ,每项重复 3 次 ,因素和水平表
奥美拉唑 (Omep razole,简称 OPZ) ,化学名称为 52甲氧基 2 22{ [ (42甲氧基 23, 52二甲基 222吡啶基 )甲基 ]亚磺酰基 } 21H2 苯并咪唑 ,分子式为 C17 H19 N3 O3 S,分子量为 345. 41,化学结 构式如下图所示 。纯净的 OPZ为白色结晶或结晶性粉末 ,溶 于二氯甲烷 、三氯甲烷 ,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯 ,熔点为 147～150℃[1 ] 。OPZ呈弱碱性 ,在 pH 值 = 7 ～9的条件下化 学稳定性好 。OPZ是瑞典 ASTRA 公司研制开发的第一代苯 并咪唑类质子泵拮抗剂 ,于 1988 年上市 ,到 1992 年已有 65 个国家和地区批准和使用 , 1998～2000年连续三年列全球畅 销药物的第一名 [2 ] , 2002 年其销售额为 52 亿美元 。OPZ用 于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病 [3 ] ,对胃酸分泌 的抑制作用强 ,作用时间长达 48h[4 ] 。与法莫替丁比较 ,在治 疗消化性溃疡急性大出血方面 , OPZ与大剂量法莫替丁疗效 都为 100% ,两者均可应用 ; 而治疗反流性食管炎 , OPZ治疗 的有效率又优于法莫替丁 [5 ] 。