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奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑（Omeprazole）是一种用于治疗胃酸相关疾病的药物，如胃溃疡、胃食管反流症和消化性溃疡。
以下是奥美拉唑原料药的一般生产工艺：
1. 首先，通过化学合成方法合成奥美拉唑的前体物质，如丙酮咪唑
（2,3-dimethyl-5-methoxy pyridine）和乙醇胺。
2. 接下来，将丙酮咪唑和乙醇胺进行缩合反应，生成硫脲化合物。
3. 将硫脲与酒石酸进行反应，生成奥美拉唑。
4. 对原料药进行精馏、结晶、洗涤等步骤，以提高纯度。
5. 最后，通过干燥和粉碎等工艺，将奥美拉唑原料药制备成粉末或颗粒状的成品。
需要注意的是，这只是一般的奥美拉唑原料药生产工艺，实际的生产工艺可能会有一些细微的差异。
同时，为了确保原料药的质量和纯度，生产中还会使用一系列的工艺控制和质量检测方法。
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排450泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图一般区 三十万级2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
图14-4 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌溶解。
加入碎冰，0～5℃加入乙酐，搅拌至结晶析出。
冰浴冷却下加入浓硝酸，60～65℃保温10min，冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗至中性，干燥，得黄色晶体状产物，mp114～116℃，收率约84%。
修改图：图14-5 4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺原料加入Claisen碱液中，加热回流15min，加水，再回流15min，冷却至0～5℃结晶，抽滤，冰水洗3次，得砖红色固体产物，mp122～123℃，收率约88%。
修改图：图14-6 4-甲氧基邻苯二胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：SnCl2与浓盐酸混合溶解，20℃下加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌反应3h。
滴加40%NaOH液至pH＝14，控温不超过40℃。
用乙酸乙酯萃取2次，水洗有机相，无水Na2SO4干燥。
减压脱出溶剂，黄色油状物冷冻结晶，得产物4-甲氧基邻苯二胺，收率约72%。
修改图：图14-7 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备工艺流程框图原图：文字描述：搅拌下将4-甲氧基邻苯二胺和CS2加到95%EtOH和KOH的混合液中，加热回流3h。
加入活性炭回流，趁热过滤。
滤液搅拌下滴加乙酸至pH＝4～5析出结晶，冷却至4～5℃使析出完全。
抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色产物结晶，mp254～256℃，收率约78%。
修改图：图14-8 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备工艺流程框图原图：文字描述：将2,3,5-三甲基吡啶与H2O2、HAc混合，搅拌下缓缓升温至80～90℃，反应24h。
减压蒸除溶剂，冷却，用40%的NaOH调节pH ＝14，用CHCl3萃取3次，无水Na2SO4干燥。
减压浓缩，50～60℃真空干燥，得黄色固体产物，收率80.3%。
修改图：图14-9 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物制备的工艺流程框图原图：文字描述：搅拌、控温<90℃，将硫酸滴加到三甲基吡啶氧化物中，缓慢滴加混酸(硫硝比＝1∶1.10)，90℃保温反应20h。
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图一般区 三十万级2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
×××药业有限公司现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00起草人：技术员起草日期：年月日审阅人：车间主任审阅日期：年月日审核人：质保经理审核日期：年月日批准人：总经理审批日期：年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份目录1、产品概述2、原辅料、包装材料质量标准及规格3、化学反应过程4、生产流程图5、工艺过程6、中间体、半成品的质量标准和检验方法7、技术安全与防火8、综合利用与三废治理9、操作工时与生产周期10、劳动组织与岗位定员11、设备一览表及主要设备生产能力12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标13、物料平衡附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述（一）产品名称1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克2、英文名称：Omeprazole、Losec3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑4、分子式：C17H19N3O3S5、分子式量：345.426、化学结构：7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。
本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。
（二）临床用途①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。
②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。
它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。
由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。
奥美拉唑生产的工艺路线摘要奥美拉唑是一种新型抗消化性溃疡药，奥美拉唑是一类OTC类西药，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
但也有其相应的副作用，总结奥美拉唑的功能，药理作用，理化性质以及合成路线本文主要对奥美拉唑生产的工艺路线进行介绍和比对得出奥美拉唑最佳的生产工艺路线。
关键词：奥美拉唑，生产，工艺路线前言：奥美拉唑选择性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。
这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。
由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。
它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。
本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH目录摘要 (1)关键字 (1)前言 (1)目录 (1)第一章奥美拉唑简介.......................... (2)第一节奥美拉唑功能.......................... (2)第二节奥美拉唑的副作用.......................... (2)第三节奥美拉唑的应用历史..................... (2)第二章药理作用和理化性质........................ (3)第一节奥美拉唑的药理作用 (3)第二节奥美拉唑的理化性质 (3)第三章工艺路线 (4)第一节合成路线一 (4)第二节合成路线二 (4)第三节合成路线三 (4)第四节合成路线四 (4)第五节奥美拉唑研究进展 (4)第六节我国的使用历史 (4)第四章对制药工程专业的认识 (5)第五章制药业发展现状与发展趋势 (5)参考文献 (6)第一章奥美拉唑简介第一节奥美拉唑的功能1.质子泵抑制剂，即壁细胞内H+-K+-ATP酶抑制剂。
奥美拉挫生产工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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化学制药工艺--奥美拉唑的生产工艺原理奥美拉唑的生产工艺原理一概述1 药物名称结构式【中文名称】奥美拉唑（omeprazole）,又名洛赛克（losec_）或亚砜咪唑（Moprial_）,安胃哌唑，奥美拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑等【英文名称】Antra、Aoxikang、Audazol、H-168/68、Logastric、Losec、Mepral、Miol、Mopral、Moprial、Norpramin、Omapren、Omepral、Omeprazen、Omeprazolum、Parizac、Prilosec、Zoltum【化学名称】5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑【结构式】2 理化性质纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147~150℃[1]。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
3 药理作用【药效学】本药为具有脂溶性的质子泵抑制药，呈弱碱性，易浓集于酸性环境中，能特异性地作用于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上(即胃壁细胞质子泵所在部位)，并转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与质子泵的巯基呈不可逆结合，生成亚磺酰胺与质子泵(H+-K+?ATP酶)的复合物，从而抑制该酶活性，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。
实验证明，本药对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用，对H2受体阻断药不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌亦有明显的抑制作用。
由于本药对质子泵的抑制作用具有不可逆性，故本药的抑酸作用时间长，只有待新的质子泵形成后，才能恢复其泌酸作用。
健康志愿者单次口服本药，其抗酸作用可维持24小时；多次口服(1周)可使基础胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制70%-80%。
第十四章奥美拉唑生产工艺学习目标:掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。
掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。
奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。
从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。
本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。
14.1 概述奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP 酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。
14.1.1 奥美拉唑的理化性质奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。
化学结构式如图14-1所示。
结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。
最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。
图14-1 奥美拉唑的结构(1)奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。
在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。
几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
14.1.2 奥美拉唑的临床应用奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
奥美拉唑是一种无活性的前药，是非竞争性酶抑制剂。
口服后，由于其为弱碱性化合物，在pH值为7的环境中不易解离，为非活性状态。
通过细胞膜进入胃壁细胞分泌小管的高酸性环境中，在H+的影响下，依次转化为螺环中间体，次磺酸和次磺酰胺。
次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，其结构中的硫原子可与H+/K+-ATP酶α-亚单位上的半胱酸残基(cys)中的巯基共价结合形成二硫键，不可逆地使H+/K+-ATP酶失活，导致胃壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。
临床用于治疗胃酸相关性的疾病,如消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征（胃泌素瘤）。
14.1.3 奥美拉唑的研发历史奥美拉唑是瑞典ASTRA 公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂,商品名为洛赛克（Losec ），于1988年首次上市。
到目前已有60多个国家和地区批准和使用, 1998-2000年连续三年列全球畅销药物的第一名，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。
2000年10月奥美拉唑的专利期满，ASTRA 公司推出了奥美拉唑的S-对映异构体（图14-1）埃索美拉唑（esomeprazole ）或依索拉唑，商品名为耐信（Nexium ），适用症范围和奥美拉唑基本相同。
但比洛赛克作用更强，在控制胃酸水平减轻疼痛症状和促进愈合方面更有效。
耐信的全球销售额逐年增长，年销售额达37亿美元，是近年来最热销的抗溃疡药品。
14.2 奥美拉唑合成工艺路线的设计与选择从奥美拉唑的结构出发，采用追溯求源法对其进行化学合成工艺路线的设计，采用不同的切断方式，可得到三条合成路线。
对各路线进行分析和比较，筛选得到一条适合工业生产的最佳路线。
本节对奥美拉唑的合成工艺路线进行设计和分析。
14.2.1 奥美拉唑的结构拆分从奥美拉唑的结构出发，首先要确定其基本骨架和官能团以及二者的结合情况，找出易拆键部位。
采用追溯求源法对其结构进行逆向切断，考虑其前体可能是什么以及经什么反应可以构建该连接键。
反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止，便可设计出奥美拉唑的化学合成路线。
图14-2 奥美拉唑结构的拆分如图14-2所示，奥美拉唑为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分。
亚磺酰基可由硫醚氧化而成，在最后一步反应中进行。
根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，可有四种不同的切断方式，分别以图14-2中的a, b, c, d 来表示。
其中a,b 两种切断方式比较类似，硫醚键的生成可由不同的硫醇和氯代化合物经缩合反应而得，称为缩合反应路线；从c 处切断，由4-甲氧基邻苯二胺和连有吡啶取代基的甲硫基甲酸发生环合反应，生成咪唑环，称为环合反应路线；而从d 处切断的话，则可由苯并咪唑亚磺酰基的碱金属盐与吡啶鎓盐发生反应，将吡啶环与亚磺酰基相连，称为鎓盐反应路线。
相应地，可设计出如下三条合成路线。
14.2.2 缩合反应工艺路线a 和b 两种切断方式均属于缩合反应路线。
从a 处切断，5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）与 2-氯甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）缩合形成硫醚（4），再经氧化反应生成亚磺酰基，得到奥美拉唑（1）。
a b c d N NO SN O H这条路线的核心是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）两个关键中间体。
14.2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）的合成以对氨基苯甲醚(5)为原料，经氨基保护和硝化反应生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺(7)，再用SnCl2/HCl、Fe/HCl法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基邻苯二胺(8)。
形成咪唑环有三种方法，分别以中间体(6)、(7)、(8)为原料。
4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6）的硝基还原，制备得到2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（9），然后与异硫氰酸苯酯或异硫氰酸烯丙酯反应，加热回流环合，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）。
由2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（9）到中间体（2），两步反应的收率可达65％。
但由于异硫氰酸苯酯或异硫氰酸烯丙酯来源困难，大量制备受到限制。
4-甲氧基-2-硝基苯胺（7）与Zn/HCl/CS2作用，在50~55℃条件下反应4h，硝基还原和环化“一勺烩”得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2），收率为94％。
反应条件温和，收率高，有很高的实用价值。
4-甲氧基邻苯二胺（8）在CS2/KOH/C2H5OH条件下成咪唑环，或者4-甲氧基邻苯二胺（8）不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用制得5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）。
该工艺反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑采用的方法。
14.2.2.2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）的合成现有两条路线合成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3），分别以3,5-二甲基吡啶（10）和2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料。
以3,5-二甲基吡啶（10）为起始原料：3,5-二甲基吡啶经氧化、硝化和醚化，生成3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物（11），在硫酸二甲酯和连二硫酸铵的作用下，发生重排反应，得到2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶（12）。
最后经氯化反应，生成盐酸盐（3）。
这条路线曾是工业采用的方法，但由3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物（11）生成（12）这步反应收率低，仅为40%，这是此路线的不足之处。
在2,3,5-三甲基吡啶（13）的来源得到解决后，该路线已逐渐被代替。
以2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料：与前面路线相似，2,3,5-三甲基吡啶（13）经氧化、硝化和醚化反应，生成2,3,5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物（16），在乙酸酐的作用下，发生重排反应，得到2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶（12），最后经氯化反应，生成盐酸盐（3）。
工业上采用此路线生产奥美拉唑。
若是在图2中的b处切断，则是以2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑（17）与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇（18）为原料，缩合生成奥美拉唑。
反应条件与从a处切断相似，但是两种原料来源困难，合成难度大，实用价值不大。
14.2.3 环合反应路线在酸性条件下，4-甲氧基邻苯二胺（8）和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸（19）反应，环合生成咪唑环，在高碘酸钠作用下氧化成产物奥美拉唑，两步反应收率75%。
但2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸（19）的合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于缩合反应路线。
14.2.4 鎓盐反应路线5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑在丁基锂的作用下，-15℃反应生成碱金属盐（20），再与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐（21）作用，生成奥美拉唑。
这条路线的特点是不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。
14.2.5生产工艺路线的选择通过对以上三条合成路线的分析，可以得出结论: 缩合反应路线（a处切断）为最佳路线，即以对氨基苯甲醚（5）和2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料，以5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）为关键中间体的合成工艺路线（图14-3）。
,图14-3 奥美拉唑的生产工艺路线14.3 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程本节以缩合反应路线为例，以对氨基苯甲醚（5）和2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料，以5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）为关键中间体，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。
14.3.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(2)的生产工艺原理及过程14.3.1.1 合成工艺路线以对氨基苯甲醚（5）为起始原料，经乙酰化保护、硝化、脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（7），SnCl2/HCl法还原硝基，生成的4-甲氧基邻苯二胺（8），在CS2/KOH/C2H5OH条件下成咪唑环，或者4-甲氧基邻苯二胺不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）。
14.3.1.2 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6）的合成工艺以对氨基苯甲醚（5）为起始原料，经乙酰化保护和硝化一勺烩反应，再经结晶、抽滤、干燥等单元操作制备4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6）的工艺流程如图14-4所示。
