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第十四章奥美拉唑生产工艺学习目标:掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。
掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。
奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。
从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。
本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。
14.1 概述奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP 酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。
14.1.1 奥美拉唑的理化性质奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。
化学结构式如图14-1所示。
结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。
最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。
图14-1 奥美拉唑的结构(1)奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。
在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。
几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
14.1.2 奥美拉唑的临床应用奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
奥美拉唑片剂的工艺配方奥美拉唑片剂是一种广泛应用于消化道疾病治疗的药物，主要用于治疗胃溃疡、消化性溃疡和胃食管反流病等疾病。
下面介绍奥美拉唑片剂的工艺配方。
奥美拉唑片剂的工艺配方主要包括药物活性成分、辅料和加工工艺。
药物活性成分指的是主要的治疗成分，而辅料则是用于帮助药物成分制备和改善药物性能的其他成分。
加工工艺是指将各种原料按照一定的比例混合，并通过一系列的制备工艺制成最终的药物制剂。
一般来说，奥美拉唑片剂的药物活性成分是奥美拉唑。
奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，作用于胃酸分泌终端的质子泵，降低胃酸的分泌。
这对于消化道疾病的治疗非常有效。
辅料方面，奥美拉唑片剂一般含有以下成分：1. 塑性剂：如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等，用于增强片剂的柔韧性和延展性，方便服用和溶解。
2. 接触剂：如硬脂酸镁、乳酸钙、二氧化硅等，用于增加片剂的流动性和防止粘连。
3. 稳定剂：如乙基纤维素、微晶纤维素等，用于增加片剂的稳定性和抗湿性。
4. 味料和色素：如香精、甘草酸、氧化铁等，用于改善片剂的口感和外观。
5. 包衣剂：如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等，用于保护药物成分，延长药物释放时间和降低刺激性。
具体的加工工艺包括以下步骤：1. 奥美拉唑和辅料按照一定的比例进行混合，可以采用湿法混合或干法混合，以获得均匀的混合物。
2. 将混合物通过造粒、压片等工艺制备成片剂，制备过程中需控制适当的压力和温度。
3. 对片剂进行包衣处理，可以采用片衣机或涂衣机进行包衣，以增加片剂的稳定性和改善外观。
4. 最后，对成品药物进行质量控制，包括颜色、硬度、溶解度、含量等相关检测。
总结起来，奥美拉唑片剂的工艺配方主要包括药物活性成分奥美拉唑、辅料和加工工艺。
通过合理的配方和制备工艺，制得质量优良、安全有效的奥美拉唑片剂，为消化道疾病患者提供治疗帮助。
奥美拉唑的合成及拆分一、本文概述奥美拉唑，作为一种重要的药物分子，广泛应用于治疗各种与胃酸过多相关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎等。
其独特的药理作用使其成为医药领域的研究热点。
本文旨在全面阐述奥美拉唑的合成方法以及后续的拆分技术，旨在为药物研发和生产人员提供有益的参考，同时推动相关技术的进步与发展。
文章将首先介绍奥美拉唑的基本性质和药理作用，为后续合成和拆分技术的研究奠定基础。
随后，将详细解析奥美拉唑的合成路线，包括原料选择、反应条件优化、产物纯化等关键环节，并对不同合成方法的优缺点进行比较分析。
在此基础上，文章还将探讨奥美拉唑拆分技术的原理和应用，包括拆分剂的选择、拆分条件的优化以及拆分产物的分离与纯化等方面。
本文力求内容丰富、条理清晰、逻辑严谨，旨在为相关领域的研究人员和从业人员提供有价值的参考信息。
通过深入研究和应用奥美拉唑的合成及拆分技术，有望为药物研发和生产带来更多的突破和创新，为人类的健康事业做出更大的贡献。
二、奥美拉唑的合成奥美拉唑（Omeprazole）是一种重要的质子泵抑制剂，主要用于治疗消化性溃疡、胃食管反流病等。
其合成过程主要包括以下几个步骤：起始原料的制备：需要准备适当的起始原料，通常是某种易于反应的化合物，如甲基磺酸乙酯等。
缩合反应：在合适的反应条件下，起始原料与另一种化合物进行缩合反应，形成奥美拉唑的初步结构。
这一步骤通常需要催化剂的存在，如金属盐等。
环化反应：初步结构经过环化反应，形成奥美拉唑的核心结构。
这一步骤通常在高温和高压下进行，以确保反应的顺利进行。
取代反应：在核心结构上，通过取代反应引入必要的官能团，如磺酰基等。
这一步骤对于形成奥美拉唑的最终结构至关重要。
后处理与纯化：完成上述反应后，需要对产物进行后处理和纯化，以去除杂质，得到高纯度的奥美拉唑。
这一步骤通常包括结晶、过滤、干燥等操作。
在整个合成过程中，需要严格控制反应条件，如温度、压力、pH 值等，以确保反应的顺利进行和产物的稳定性。
奥美拉唑的生产工艺研究姓名：张晓学号：180112009052一、【概述】1、【名称与结构】【名称】：奥美拉唑（Omeprazple）,又名洛赛克（Losec）或亚砜咪唑（Moprial）；【化学名称】：（R，S）为5-甲氧基-2-（4-甲氧基-2-吡啶-2-基-甲基氧硫基）苯并咪唑，【英文化学名】：[(R，S)-5-methoxy-2-（4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridylmethyl(Sulfinyl)—benzimidazole]【结构】：2、【理化性质】本品为白色或类白色晶体，mp.1560C；溶于二氯甲烷、DMF，微溶于水、乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。
具弱碱性和弱酸性，国外有奥美拉唑钠盐供药用。
在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。
制剂为有肠溶衣的胶囊。
在276nm和305nm的波长处有最大吸收（0.1mol/L氢氧化钠溶液，20ug/mL）。
奥美拉唑口服后在十二指肠吸收，可选择性地聚集在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24h,因而其作用持久。
即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用。
奥美拉唑在体内的代谢较复杂，代谢产物多。
奥美拉唑能使十二指肠溃疡较快愈合，治愈率较高。
对用Cimetidine或Ranitidine无效的卓-艾综合征也有效。
一般认为比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。
在世界抗溃疡药物市场中越居首位，超过了原排名的第一的Ranitidine。
奥美拉唑的化学结构由苯并咪唑环，吡啶环和连结这两个环系的亚磺酰基构成。
因亚砜上的硫有活性，药用其外消旋体。
现有单一光学活性体S体，名为吡帕拉唑，气其吸收比奥美拉唑快，可更快的缓解症状。
S异构体在体内不易被代谢，首过效应小，生物利用度高，作用时间较长，活性更好。
恰逢2000年，奥美拉唑专利到期，其S异构体被命名为埃索美拉唑，于2000年和2001年分别在欧洲和美国上市。
奥美拉唑生产的工艺路线摘要奥美拉唑是一种新型抗消化性溃疡药，奥美拉唑是一类OTC类西药，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
但也有其相应的副作用，总结奥美拉唑的功能，药理作用，理化性质以及合成路线本文主要对奥美拉唑生产的工艺路线进行介绍和比对得出奥美拉唑最佳的生产工艺路线。
关键词：奥美拉唑，生产，工艺路线前言：奥美拉唑选择性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。
这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。
由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。
它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。
本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH目录摘要 (1)关键字 (1)前言 (1)目录 (1)第一章奥美拉唑简介.......................... (2)第一节奥美拉唑功能.......................... (2)第二节奥美拉唑的副作用.......................... (2)第三节奥美拉唑的应用历史..................... (2)第二章药理作用和理化性质........................ (3)第一节奥美拉唑的药理作用 (3)第二节奥美拉唑的理化性质 (3)第三章工艺路线 (4)第一节合成路线一 (4)第二节合成路线二 (4)第三节合成路线三 (4)第四节合成路线四 (4)第五节奥美拉唑研究进展 (4)第六节我国的使用历史 (4)第四章对制药工程专业的认识 (5)第五章制药业发展现状与发展趋势 (5)参考文献 (6)第一章奥美拉唑简介第一节奥美拉唑的功能1.质子泵抑制剂，即壁细胞内H+-K+-ATP酶抑制剂。
奥美拉挫生产工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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奥美拉唑的生产工艺原理 班级 制药10-4 学号 ************ 姓名 赵成刚 一、概述： 【中文名称】： 奥美拉唑 【别名】： 安胃哌唑;奥美拉唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑 ,洛赛克 【外文名】：Omeprazole、Losec 【化学名称】：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 【结构式】 ： H3CON
NH
SONCH3OCH3H3C
【理化性质】：为白色至类白色结晶性粉末，熔点156℃。 溶于二氯甲烷，微溶于水，乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。在276nm和305nm的波长处有最大吸收（0.1mol/L氢氧化钠溶液，20ug/mL）。 奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。 【药理作用】：选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。 二、研究进展： 目前质子泵抑制剂主要有ATP-拮抗剂和K+-拮抗剂两类，ATP-拮抗剂为不可逆PPI, K+-拮抗剂为可逆PPI。不可逆PPI主要有苯并咪唑衍生物和多羟酚衍生物两类，，当前开发应用的多是苯并咪唑衍生物，此类又可分为取代吡啶类，取代苯胺类和其他类，现有5个取代吡啶类PPI上市。 近年来已上市的质子泵抑制剂的研究进展： 质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。 第1个PPI奥美拉唑（omeprazole）1988年在瑞典上市，第2个PPI兰索拉唑（lansoprazole）1992年在法国首先上市，1994年10月德国研制的泮托拉唑（pantoprazole）在南非上市，1998年12月日本卫材公司又推出新的PPI雷贝拉唑（rabeprazole）并于1999年8月获FDA批准在美国上市，PPIs治疗胃、十二指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立、证实。 奥美拉唑： 1988年由阿斯特拉公司开发成功，并在瑞典首先上市，1989年通过美国FDA批准在美国销售，商品名为洛赛克。该品曾于1998-2000年连续3年成为全球畅销药之冠，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。10多年来阿斯利康制药公司的产品洛赛克在患者中影响深刻，是治疗消化性溃疡最主要的药物之一。奥美拉唑静脉注射治疗上消化道出血疗效是迅速而肯定的，明显优于法莫替丁静脉注射，且不良反应少。 速释奥美拉唑制剂： 速释奥美拉唑制剂包括含碳酸氢钠的口服悬浮液干粉剂，由Santarus公司开发的，代号：SAN-05，商品名为Acitrel,:zegerid），另外还有正在开发中的咀嚼片（代号：SAN-15）和胶囊剂，用于治疗需快速起效和持续起效的患者包括儿童。在美国近300例符合要求的成人患者中所进行的多中心研究表明，本品在预防上胃肠道出血方面的有效性像静脉给以西米替丁一样有效。 奥美拉唑口服悬浮液干粉剂早已在美国上市，商品名：zegerid，本品是FDA批准的第一个可用于降低上消化道出血的药物。在36例GERD患者中所进行的临床研究表明，每天口服本品1次40mg平均胃内pH为4.7,比较口服同样剂量的泮托拉唑pH为2,zegerid组pH＞4者占55%,泮托拉唑组占27%, zegerid组夜间反酸者占53%,后者占78%。每天口服本品2次每次20mg平均胃内pH为4.7,比较口服同样剂量泮托拉唑者为1.9,zegerid组pH＞4者占79%,后者占31%, zegerid40mg和泮托拉唑40mg组平均胃内pH分别为6.5利1.5,胃内pH＞4者分别占92%和37%，夜间反酸者分别占12%和71％。每天1次zegerid40mg在24小时控制pH方面与每天2次、每次40mg泮托拉唑者无明显差别，但是均每天2次、每次40mg给药，zegerid组则明显优了泮托拉唑。2005年4月和5月Santarus公司又向FDA分别提出本品胶囊剂和咀嚼片剂的新药申请。 兰索拉唑（Lansoprazole）：
兰索拉唑（Lansoprazole）是奥美拉唑升级换代产品 兰索拉唑为一新型抑制胃酸分泌药物，其结构特点是侧链中导入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了30%以上，而对幽门螺杆菌的抑菌活性比奥美拉唑提高了4倍。
泮托拉唑（Pantoprazole）：
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OO 泮托拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑之后在全球第3个上市的质子泵抑制剂。该药具有较高的选择性和生物利用度，在临床治疗中以高度的安全性受到医生和患者的认可，从而推动了产品市场的增长。 雷贝拉唑（rabeprazole）：
雷贝拉唑是一种抗分泌作用的可逆性的质子泵抑制剂，具有较高的PKaA值，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2~10倍，口服可在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用。 除上述已上市的PPI类药物外，目前国外一些企业还正在研究开发一系列新PPI，有的品种即将上市，现将正在研究开发中的新品种的进展情况介绍如下： 1.泰妥拉峻 ： 泰妥拉唑（Tcnatoprazole,代号TU-199）是日本东京田边公司研究的新品种，并与北陆公司共同开发，商品名：Protop。 三菱一东京制药有限公司也巳提出上市申请，商品名：ulsacare，用于治疗十二指肠溃疡。 法国Negma公司由三菱公司获得许可，但是到目前为止，无论在日本还是在法国均仍未批准本品上市。 对狗进行的试验表明，泰妥拉唑可抑制组胺，五肽胃泌素，和卡巴胆碱所诱导的泌酸作用，ED50 分别为3.4, 5.9和2.9mg/kg。本品的抗泌酸作用和抗溃疡作用均优于奥美拉唑和兰索拉唑。 法国的研究者在自愿者中所进行的比较研究指出，本品在血清中的半衰期较同类品种长7倍，与埃索拉唑比较，每天均口服1次40mg,泰妥拉唑夜间的抑酸作用明显强于埃索拉唑。 加拿大的研究者在30例健康男子Hp阴性的自愿者中所进行的比较研究进一步证明，每天均口服1次40mg泰妥拉唑在血清中的半衰期为9.28± 6.41小时，明显长于埃索拉唑的1.44±0.29小时，血浓度也明显高于后者（7008.72±1927.57ng/ml对 1128.10±491.0 lng/ml小时，泰妥拉唑具有明显长时间的抑酸作用，和较短时间的夜间酸反跳，结论认为，对每天给药1次已有PPI无效的患者，泰妥拉唑在临床上可能会更有效。 在日本对胃溃疡和十二指肠溃疡患者所进行的双盲临床比较研究表明，每天早饭后口服10mg 泰妥拉唑与每天早饭后口服20mg奥美拉唑的内镜检治愈率是可比的，详见下表： —————————————————————— 胃溃疡 4周治愈率 8周治愈率 —————————————————————— 泰妥拉唑组 63.2%(72/114例) 90.6%(106/117例) 黑蒸拉唑组 50.0%(62/105例) 89.4%(1O1/l13例) —————————————————————— 十二指肠溃疡 3周治愈率 6周治愈率 —————————————————————— 泰妥拉唑组 80.8%(8099例) 98.0%(99/101例) 奥美拉唑组 79.4%(77/97例) 96.0%(97/101例) —————————————————————— Ⅲ期临床试验表明，泰妥拉唑的副作用发生率与奥美拉唑无显著性差别，如在胃溃疡的研究中，泰妥拉唑组的副作用发生率为0.8%（1/132例），比较奥美拉唑组为1.5%（2／136例），在十二指肠溃疡研究中，副作用发生率分别为2.5%（3/121例）和4.1％（5/122例）。 2.Revaprazan： Revaprazan韩国YuHan公司研发的新型可逆性质子泵抑制剂，代号：YH-1885，体外和体内研究表明本品具强的抗泌酸作用，毒性低，对大、小鼠、和狗的单剂口服LD50均＞5000mg/kg。本品体内分布良好，在胃组织中具高浓度，在大鼠和狗中，本品Tmax（小时）和生物利用度分别为1.5、0.9和15%和51%。本品许可证已转让给GlaxoSmithKline公司（代号： SB-641257）。在韩国己完成本品治疗胃十二指肠溃疡、功能性消化不良、和胃食管反流性疾病的Ⅱ期临床研究，表明本品的有效性可与不可逆性质子泵抑制剂(PPI)和雷尼替丁相比。 在韩国15个单位总共228例十二指肠溃疡患者中所进行的4周多中心、随机、双盲Ⅲ期临床比较研究表明，接受Revaprazan200mg（每天1次）治疗者治愈率为91.7%（ITT）或94.4%（PP），比较接受奥美拉唑20mg（每天1次）治疗者治愈率为91.3%（ITT）或92.3%（PP），两组间无显著性差别。结论认为Revaprazan在治愈十二指肠溃疡和减轻白天和晚上疼痛方面的有效性像奥美拉唑一样有效，耐受性均良好。 3.Ilaprazole： Ilaprazole是韩国Ⅱ-Yang公司正在开发中的质子泵抑制剂，代号：IY-81149，在加拿大进行的Ⅱ期临床研究表明，本品的有效性为奥美拉唑的4倍。目前己在韩国上市。 三、合成路线及选择: (一)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应：
