高血压血管外膜重构机制及药物干预研究进展
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理学与治疗学．２００７．１２（４），３７１－３７５． ［２］鹿燕敏，霍海如，谭余庆．血管外膜成纤维细胞在血管损伤后狭
窄中的作用［Ｊ］．中国实验方剂学杂志．２００８．１４（４）：７５－／７． ［３】林全。王良兴．骨桥蛋白与血管重塑的关系研究进展［Ｊ】．医学
综述．，９００４．１０（１２）：７３１－７３３． ［４］高修仁，翟原生，彭龙云．等．自发性高血压大鼠ＴＧＦｌ３１／Ｓｍａｄ７
血管重构又称血管重塑、重建，是指血管内径或血管外 径和血管壁厚度的适应性变化，其结构变化包括血管平滑肌 细胞增殖、迁移及细胞外基质合成增加，功能变化表现为顺 应性降低及对血管活性物质的反应性发生改变等。高血压 血管重构主要表现为管壁增厚，血管壁／腔比例加大，血流阻 力和血管反应性增加。随着病理学、微结构形态计量学及离 体血管灌流等技术的应用，血管重构的研究不断深入，人们 逐渐认识到血管重构是细胞增殖、坏死、迁移及细胞外基质 （ＥＣＭ）合成、降解所致的动态性血管构型变化过程…。目 前普遍认为血管重构是机体在生长、发育、衰老和疾病过程 中，血管为适应体内外环境变化而发生的结构和功能的改 变。血管重构不但是高血压等一些心血管疾病共同的重要 的病理生理改变和发病基础，而且是引起靶器官损害及其功 能不全的重要发病机制之一。 ２高血压血管外膜重构的机理
［７］李燕。高平进．车在前，等．肝细胞生长因子对血管外膜成纤维细 胞表型转化及迁移的作用［Ｊ］．高血压杂志，２００２．１０（６）：５５２—
５５４．
［８］李波平．高治平．秦旭平．等．氯沙坦对肾血管性高血压大鼠心肌
细胞肿瘤坏死因子Ｏｔ表达的影响［Ｊ］中华高血压杂志，２００６，１４ （１０）：８０２－８０５． ［９］聂如琼，王景峰，滕虹。等．曲尼司特对动脉损伤后血管外膜重 塑９ （１）：２０－２４．
构有促进作用的因子主要是ＡｎｇⅡ和ＴＧＦ一１３。二者在细胞 迁移、增殖、Ｅｃ功能障碍及基质调节的改变在血管重构中起 关键作用。 ２．２．１ ＡｎｇＩＩ研究发现，在血管平滑肌细胞（ＳＭＣ）生长中 发挥重要作用。细胞培养中，ＡｎｇⅡ可与血清协同作用加强 ＳＭＣ的增生；无血清时，ＡｎｇⅡ则通过加强ｃ－妇和ｃ－ｍｙｃ基 因的表达诱导ＳＭＣ肥大。ＡｎｇⅡ还可刺激血管ＳＭＣ的蛋白 合成，从而使细胞外基质增加。有学者发现，ＡｎｇⅡ可使培养 的血管ＳＭＣ肥大，并与剂量呈正相关，用ＡｎｇⅡ受体特异性 阻断剂可抑制或阻断此效应。此外，肾素一管紧张素一醛同 酮系统（ＲＡＳ）成分可在血管壁上表达，产生ＡｎｇⅡ，并通过 局部作用使血管发生重构。应该指出，虽然局部ＡｎｇⅡ可刺 激血管ＳＭＣ生长，但ＡｎｇⅡ通过升高血压亦可使血管发生 重构。 ２．２．２ ＴＧＦ．Ｂ由成纤维细胞产生，是一种与组织炎症和 修复有关的多肽，由血小板携带并释放到损伤区域，可强有 力地吸引巨噬细胞并刺激其产生胶原纤维Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎｓ和 ｐｒｏｔｅｏｇｌ３，Ｃａ．Ｉ＇８，从而使培养的ＳＭＣ肥大，促进血管重构。 ＴＧＦ－１３最显著的作用是可促进血管ＥＣＭ的合成及释放。它 可刺激血管平滑肌细胞（主要对合成型细胞）产生、释放胶 原，诱导血管外膜的纤维母细胞转化为有合成分泌细胞外基 质功能的成纤维细胞，还可抑制基质金属蛋白酶分解基质的 作用。近年在心肌纤维化过程中，ＴＧＦ－Ｂ．的作用已越来越 受重视。研究发现，自发性高血压（ＳＨＲ）大鼠ＴＧＦ－Ｂ。表达 显著高于同周龄的ＷＫＹ，同时２２周龄ＳＨＲ心肌中的 ＴＧＦ－Ｂ．表达水平明显高于１４周龄的ＳＨＲ；相关分析结果同 时揭示ＳＨＲ中的羟脯氨酸的含量与ＴＧＦ－Ｂ，的表达显著相 关¨Ｊ。ＴＧＦ．Ｂ．作为重要的促纤维化细胞因子，被合成并分 泌到细胞外，结合到靶细胞的相应受体上，通过激活一系列 的细胞内信号传导通路，引起靶基因的转录¨】。目前认为， Ｓｍａｄ通路是ＴＧＦ．１３。行使功能的主要通路，而Ｓｍａｄ７是这一 通路的重要负调控因子悼】。在心肌梗死后的大鼠心肌中发 现Ｓｍａｄ７含量明显减少并伴随着ＴＧＦ—ｐ。的增加…。 ３高血压血管重构的药物干预 ３．１西药 ３．１．１ 氯沙坦氯沙坦作为血管紧张素Ⅱ１型受体拮抗 剂，具有逆转心脏重构和防治充血性心力衰竭（ＣＨＦ）的作 用。有报道，阿霉素所致的兔扩张型心肌病模型存在利钠肽 系统的激活，氯沙坦可降低ＤＣＭ模型兔血浆心房利钠肽、脑 钠肽水平及左右室内径，认为其具有逆转心室重构的作用； 有学者进行了氯沙坦通过影响高血压大鼠心ＭＦ间质成分 抑制心室重构的药理机制研究后，认为氯沙坦防治高血压引 起的心室重构，可能与其对抗Ａｎｇ ＩＩ激活ＭＦ增殖活性、基质 金属蛋白酶合成、分泌有关。李波平等¨１认为，氯沙坦能有 效逆转心室重构，其机制可能与降低心肌中ＴＮＦ－ｑ的表达 有关 ３．１．２曲尼司特 目前关于曲尼司特对再狭窄或血管损修 复反应的作用的认识，仅局限对平滑肌细胞和内膜增殖的影 响。聂如琼等一。研究显示，动脉损伤后早期即出现血管外膜
高血压血管重构机理复杂，其机制尚不完全清楚，血流 动力学、神经体液改变为其重要原因。研究表明，血压．血管 活性物质和生长因子等因素共同参与了该过程。 ２．１成纤维细胞成纤维细胞是血管外膜的主要细胞成 分，由胚胎时期的问充质细胞分化而来【２Ｊ。主要功能是分泌 细胞外基质，维持血管正常结构和物理性能。Ｇａｂｂｉａｈｉ等发 现，在肉芽形成过程中，成纤维细胞获得平滑肌细胞特征。主
基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０８７３３２４）。 ·通讯作者
１１万４ 方数据
要识别特征是胞质内出现ｄ一平滑肌肌动蛋白（ａ·ＳＭ—ａｃｔｉｎ）， 被命名为ＭＦ。电镜示这些细胞含有丰富的纤维及扩张的粗 面内质网，并与周围细胞外基质产生广泛的联系，如ＭＦ可 通过细胞外基质的合成及收缩来闭合伤口；有报道证实，ＭＦ 在与组织退缩和重构有关的临床病变中发挥重要作用。与 伤口愈合过程类似，血管损伤亦能够刺激ＡＦ向ＭＦ发生表 型转化。近年来，ＡＦ对新生内膜形成及血管重构的影响受 到极大的关注。研究发现，在血管损伤模型中（重度或中度 球囊损伤）ＡＦ的表型改变，转化为ＭＦ，后者可向管腔方向迁 移并增殖形成新生内膜口ｊ。同时发现，猪冠状动脉损伤模型 中动脉外膜细胞增生先于中层ＶＳＭＣ，且在球囊损伤３ｄ后 已达高峰。在损伤全过程中，外膜细胞增生活性均大于中层 细胞，并获得ｏｆ．．ＳＭ ａｅｔｉｎ表达特征。提示外膜细胞由成纤维 细胞表型转化为ＭＦ表型。成纤维细胞在血管外膜重构中 出现以下变化：①增殖：ＡＦ增殖是血管损伤后的早期表现， 其增殖依靠活性氧类（ＲＯＳ）。特别是来源于还原型辅酶Ⅱ （ＮＡＤＰＨ）氧化酶的Ｈ２０２作用。在动脉损伤的动物模型中， 使用ＢｒｄＵ标记的ＡＦ绝大多数集中于血管外弹力层以外的 血管外膜。血管损伤后局部缺血、缺氧，血管外膜的ＡＦ能 快速适应局部血管的需要，启动Ｇｑ蛋白信号转导通路，激 活蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）和促分裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）家 族成员，导致ＡＦ大量增殖。②迁移人内膜：Ｓｉｏｗ等在大鼠 颈动脉损伤的模型中，用表达Ｂ－半乳糖苷酶（Ｌａｃ－Ｚ）的腺病 毒载体标记ＡＦ，直接找到了ＡＦ在动脉损伤后由外膜迁移到 内膜，引起血管重构的证据。至于外膜ＭＦ向内膜迁移的机 制可能有趋化剂的梯度作用、血管损伤后ＡＦ分泌基质金属 蛋白酶增多等外因，但其内在的原因是细胞周期调节失调。 细胞周期蛋白激酶（ＣＤＫ）抑制因子低水平的表达，能够使 ＡＦ和ＶＳＭＣ有较高的增殖和迁移能力。③合成胶原增多： 血管损伤使得ＡＦ向ＭＦ转化，后者具有很强的合成前胶原 ａ１信使核糖核酸（ｍＲＮＡ）及细胞内蛋白的能力，继而引起 后期ＥＣＭ的过度沉积。ＡＦ在迁移入内膜后继续表现出合 成活性。 ２．２细胞活性因子神经体液因素如Ａｎｇ １１、内皮素（ＥＴ） 及许多生长因子如血小板源生长因子（ＰＤＧＦ）、成纤维细胞 生长因子（ＦＧＦ）参与重构。目前研究证实，对高血压血管重
高血压血管外膜重构机制及药物干预 研究进展
冯利。张继东‘ （山东大学齐鲁医院，济南２５００１２）
关键词：血管外膜；血管重塑；血管外膜成纤维细胞；Ｓｍａｄ通路
中图分类号：／ｔ５４４．１
文献标志码：Ａ
文章编号：１００２－２６６Ｘ（２００９）４７－０１ １４－０２
随着对高血压发病机理的深入研究和降压药物的迅速 发展，控制患者血压水平多能达到，但高血压伴发靶器官损 害的患病率和致残、致死率尚未得到控制。其中，靶器官损 害的共同病理学基础一心脏、血管重构起关键作用。多年 来，血管重构的研究集中于血管内膜细胞及中膜血管平滑肌 细胞（ＶＳＭＣ）。近年研究显示，血管外膜在高血压血管重构 中亦发挥重要作用，特别是外膜成纤维细胞（ＡＦ）在各种病 理性损伤刺激下转化为肌成纤维细胞（ＭＦ），后者增殖及迁 移，可由外膜向中膜和内膜下间隙迁移，参与了血管重构的 形成。本文就高血压血管外膜重构的特点、机制及药物逆转 效应进行综述。 １ 血管重构的概念及特点
万方数据
反应，表现为外膜增厚和面积增加，同时ＡＦ增殖活跃并转 变为ＭＦ。推测血管外膜反应可能通过分泌收缩蛋白和基 质。引起损伤血管收缩，参与病理性血管重构。在成纤维细 胞向ＭＦ转化的过程中，常伴有多种生理功能如胶原合成增 加和组织退缩等与疤痕形成有关的变化。动脉损伤后，血管 外膜ＭＦ的出现具有双重意义，一方面意味着组织修复的开 始，通过细胞增殖、胶原合成来恢复组织连续性；另一方面胶 原合成和收缩蛋白表达，为血管外膜增厚和收缩提供物质基 础。离体细胞培养显示，曲尼司特能抑制增生组织和瘢痕瘤 组织分离的成纤维细胞的胶原合成，抑制肥大细胞脱粒和组 胺释放。 ３．２中药
通路与心室纤维化的关系［Ｊ］．中山大学学报，２００８，２９（２）：１６３－ ｌ １５
１６７．
［５］陈爱兰．陈敏生．ＴＧＦ－ｐ。、Ａｎｇ ＩＩ与心肌肥大关系的研究进展 ［Ｊ］．热带医学杂志．２００５，５（３）：４１１－４１３．
［６］Ｄｅｒｙｎｅｋ Ｒ，ｚｈ虮ｇ ＹＥ．Ｓｍａｄ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ｓｍａｄ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ＴＧＦ·ｂｃｔａ ｆａｍｉｌｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ】．Ｎａｔｕｒｅ，２００３．４２５ （６９５８）：５７７－５８４．
研究证实，川芎可使大动脉血管病理性重构得到改善和 逆转，可调节内皮素及降钙素代谢平衡，扩张血管，减轻心脏 负荷；丹参能扩张冠脉，抑制胶原诱导的血小板聚集，清除氧 自由基和脂质过氧化物，从而减轻缺血所致的心肌细胞损 伤；从而防止心室重构发生。人参、黄芪、丹参、川芎合用可 改善心肌梗死后心室重构。半枝莲、金银花、丹皮可明显改 善内膜及中膜的增厚，降低血清ＴＧＦ．Ｂ水平，降低增殖内膜 中胶原纤维水平。国外研究证明，王博等发现，芩丹胶囊可 降低ＳＨＲ中线粒体和骨桥蛋白基因的表达，并使ＶＳＭＣ表 型接近正常。该方以清热平肝、化瘀和络为组方原则，方中 黄芩、黄连、钩藤清热泻火平肝，丹参、Ｊ｜Ｉ芎、地龙活血化瘀通 络；辅以益母草、桑寄生、莱菔子化瘀利水、补益肝肾，对高血 压引起的动脉损害具有明显的保护和逆转作用，其机制可能 与抑制血管壁骨桥蛋白ｍＲＮＡ的表达，降低局部Ａｎｇ １１含 量有关。金庆文等¨训发现，临床治疗高血压病的验方一通 脉颗粒对自发性高血压大鼠有降低血压及改善胸主动脉血 管重构的作用，但其机理尚需进一步研究。万新红等发现， 血府逐瘀汤对可逆转自发性高血压大鼠颈动脉血管胶原重 构。钱培刚等通过血清药理学分析发现活血潜阳胶囊能抑 制ＡＴ ＩＩ引起的ＶＳＭＣ增生，改善血管重构。 ４问题与展望
窄中的作用［Ｊ］．中国实验方剂学杂志．２００８．１４（４）：７５－／７． ［３】林全。王良兴．骨桥蛋白与血管重塑的关系研究进展［Ｊ】．医学
综述．，９００４．１０（１２）：７３１－７３３． ［４］高修仁，翟原生，彭龙云．等．自发性高血压大鼠ＴＧＦｌ３１／Ｓｍａｄ７
血管重构又称血管重塑、重建，是指血管内径或血管外 径和血管壁厚度的适应性变化，其结构变化包括血管平滑肌 细胞增殖、迁移及细胞外基质合成增加，功能变化表现为顺 应性降低及对血管活性物质的反应性发生改变等。高血压 血管重构主要表现为管壁增厚，血管壁／腔比例加大，血流阻 力和血管反应性增加。随着病理学、微结构形态计量学及离 体血管灌流等技术的应用，血管重构的研究不断深入，人们 逐渐认识到血管重构是细胞增殖、坏死、迁移及细胞外基质 （ＥＣＭ）合成、降解所致的动态性血管构型变化过程…。目 前普遍认为血管重构是机体在生长、发育、衰老和疾病过程 中，血管为适应体内外环境变化而发生的结构和功能的改 变。血管重构不但是高血压等一些心血管疾病共同的重要 的病理生理改变和发病基础，而且是引起靶器官损害及其功 能不全的重要发病机制之一。 ２高血压血管外膜重构的机理
［７］李燕。高平进．车在前，等．肝细胞生长因子对血管外膜成纤维细 胞表型转化及迁移的作用［Ｊ］．高血压杂志，２００２．１０（６）：５５２—
５５４．
［８］李波平．高治平．秦旭平．等．氯沙坦对肾血管性高血压大鼠心肌
细胞肿瘤坏死因子Ｏｔ表达的影响［Ｊ］中华高血压杂志，２００６，１４ （１０）：８０２－８０５． ［９］聂如琼，王景峰，滕虹。等．曲尼司特对动脉损伤后血管外膜重 塑９ （１）：２０－２４．
构有促进作用的因子主要是ＡｎｇⅡ和ＴＧＦ一１３。二者在细胞 迁移、增殖、Ｅｃ功能障碍及基质调节的改变在血管重构中起 关键作用。 ２．２．１ ＡｎｇＩＩ研究发现，在血管平滑肌细胞（ＳＭＣ）生长中 发挥重要作用。细胞培养中，ＡｎｇⅡ可与血清协同作用加强 ＳＭＣ的增生；无血清时，ＡｎｇⅡ则通过加强ｃ－妇和ｃ－ｍｙｃ基 因的表达诱导ＳＭＣ肥大。ＡｎｇⅡ还可刺激血管ＳＭＣ的蛋白 合成，从而使细胞外基质增加。有学者发现，ＡｎｇⅡ可使培养 的血管ＳＭＣ肥大，并与剂量呈正相关，用ＡｎｇⅡ受体特异性 阻断剂可抑制或阻断此效应。此外，肾素一管紧张素一醛同 酮系统（ＲＡＳ）成分可在血管壁上表达，产生ＡｎｇⅡ，并通过 局部作用使血管发生重构。应该指出，虽然局部ＡｎｇⅡ可刺 激血管ＳＭＣ生长，但ＡｎｇⅡ通过升高血压亦可使血管发生 重构。 ２．２．２ ＴＧＦ．Ｂ由成纤维细胞产生，是一种与组织炎症和 修复有关的多肽，由血小板携带并释放到损伤区域，可强有 力地吸引巨噬细胞并刺激其产生胶原纤维Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎｓ和 ｐｒｏｔｅｏｇｌ３，Ｃａ．Ｉ＇８，从而使培养的ＳＭＣ肥大，促进血管重构。 ＴＧＦ－１３最显著的作用是可促进血管ＥＣＭ的合成及释放。它 可刺激血管平滑肌细胞（主要对合成型细胞）产生、释放胶 原，诱导血管外膜的纤维母细胞转化为有合成分泌细胞外基 质功能的成纤维细胞，还可抑制基质金属蛋白酶分解基质的 作用。近年在心肌纤维化过程中，ＴＧＦ－Ｂ．的作用已越来越 受重视。研究发现，自发性高血压（ＳＨＲ）大鼠ＴＧＦ－Ｂ。表达 显著高于同周龄的ＷＫＹ，同时２２周龄ＳＨＲ心肌中的 ＴＧＦ－Ｂ．表达水平明显高于１４周龄的ＳＨＲ；相关分析结果同 时揭示ＳＨＲ中的羟脯氨酸的含量与ＴＧＦ－Ｂ，的表达显著相 关¨Ｊ。ＴＧＦ．Ｂ．作为重要的促纤维化细胞因子，被合成并分 泌到细胞外，结合到靶细胞的相应受体上，通过激活一系列 的细胞内信号传导通路，引起靶基因的转录¨】。目前认为， Ｓｍａｄ通路是ＴＧＦ．１３。行使功能的主要通路，而Ｓｍａｄ７是这一 通路的重要负调控因子悼】。在心肌梗死后的大鼠心肌中发 现Ｓｍａｄ７含量明显减少并伴随着ＴＧＦ—ｐ。的增加…。 ３高血压血管重构的药物干预 ３．１西药 ３．１．１ 氯沙坦氯沙坦作为血管紧张素Ⅱ１型受体拮抗 剂，具有逆转心脏重构和防治充血性心力衰竭（ＣＨＦ）的作 用。有报道，阿霉素所致的兔扩张型心肌病模型存在利钠肽 系统的激活，氯沙坦可降低ＤＣＭ模型兔血浆心房利钠肽、脑 钠肽水平及左右室内径，认为其具有逆转心室重构的作用； 有学者进行了氯沙坦通过影响高血压大鼠心ＭＦ间质成分 抑制心室重构的药理机制研究后，认为氯沙坦防治高血压引 起的心室重构，可能与其对抗Ａｎｇ ＩＩ激活ＭＦ增殖活性、基质 金属蛋白酶合成、分泌有关。李波平等¨１认为，氯沙坦能有 效逆转心室重构，其机制可能与降低心肌中ＴＮＦ－ｑ的表达 有关 ３．１．２曲尼司特 目前关于曲尼司特对再狭窄或血管损修 复反应的作用的认识，仅局限对平滑肌细胞和内膜增殖的影 响。聂如琼等一。研究显示，动脉损伤后早期即出现血管外膜
高血压血管重构机理复杂，其机制尚不完全清楚，血流 动力学、神经体液改变为其重要原因。研究表明，血压．血管 活性物质和生长因子等因素共同参与了该过程。 ２．１成纤维细胞成纤维细胞是血管外膜的主要细胞成 分，由胚胎时期的问充质细胞分化而来【２Ｊ。主要功能是分泌 细胞外基质，维持血管正常结构和物理性能。Ｇａｂｂｉａｈｉ等发 现，在肉芽形成过程中，成纤维细胞获得平滑肌细胞特征。主
基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０８７３３２４）。 ·通讯作者
１１万４ 方数据
要识别特征是胞质内出现ｄ一平滑肌肌动蛋白（ａ·ＳＭ—ａｃｔｉｎ）， 被命名为ＭＦ。电镜示这些细胞含有丰富的纤维及扩张的粗 面内质网，并与周围细胞外基质产生广泛的联系，如ＭＦ可 通过细胞外基质的合成及收缩来闭合伤口；有报道证实，ＭＦ 在与组织退缩和重构有关的临床病变中发挥重要作用。与 伤口愈合过程类似，血管损伤亦能够刺激ＡＦ向ＭＦ发生表 型转化。近年来，ＡＦ对新生内膜形成及血管重构的影响受 到极大的关注。研究发现，在血管损伤模型中（重度或中度 球囊损伤）ＡＦ的表型改变，转化为ＭＦ，后者可向管腔方向迁 移并增殖形成新生内膜口ｊ。同时发现，猪冠状动脉损伤模型 中动脉外膜细胞增生先于中层ＶＳＭＣ，且在球囊损伤３ｄ后 已达高峰。在损伤全过程中，外膜细胞增生活性均大于中层 细胞，并获得ｏｆ．．ＳＭ ａｅｔｉｎ表达特征。提示外膜细胞由成纤维 细胞表型转化为ＭＦ表型。成纤维细胞在血管外膜重构中 出现以下变化：①增殖：ＡＦ增殖是血管损伤后的早期表现， 其增殖依靠活性氧类（ＲＯＳ）。特别是来源于还原型辅酶Ⅱ （ＮＡＤＰＨ）氧化酶的Ｈ２０２作用。在动脉损伤的动物模型中， 使用ＢｒｄＵ标记的ＡＦ绝大多数集中于血管外弹力层以外的 血管外膜。血管损伤后局部缺血、缺氧，血管外膜的ＡＦ能 快速适应局部血管的需要，启动Ｇｑ蛋白信号转导通路，激 活蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）和促分裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）家 族成员，导致ＡＦ大量增殖。②迁移人内膜：Ｓｉｏｗ等在大鼠 颈动脉损伤的模型中，用表达Ｂ－半乳糖苷酶（Ｌａｃ－Ｚ）的腺病 毒载体标记ＡＦ，直接找到了ＡＦ在动脉损伤后由外膜迁移到 内膜，引起血管重构的证据。至于外膜ＭＦ向内膜迁移的机 制可能有趋化剂的梯度作用、血管损伤后ＡＦ分泌基质金属 蛋白酶增多等外因，但其内在的原因是细胞周期调节失调。 细胞周期蛋白激酶（ＣＤＫ）抑制因子低水平的表达，能够使 ＡＦ和ＶＳＭＣ有较高的增殖和迁移能力。③合成胶原增多： 血管损伤使得ＡＦ向ＭＦ转化，后者具有很强的合成前胶原 ａ１信使核糖核酸（ｍＲＮＡ）及细胞内蛋白的能力，继而引起 后期ＥＣＭ的过度沉积。ＡＦ在迁移入内膜后继续表现出合 成活性。 ２．２细胞活性因子神经体液因素如Ａｎｇ １１、内皮素（ＥＴ） 及许多生长因子如血小板源生长因子（ＰＤＧＦ）、成纤维细胞 生长因子（ＦＧＦ）参与重构。目前研究证实，对高血压血管重
高血压血管外膜重构机制及药物干预 研究进展
冯利。张继东‘ （山东大学齐鲁医院，济南２５００１２）
关键词：血管外膜；血管重塑；血管外膜成纤维细胞；Ｓｍａｄ通路
中图分类号：／ｔ５４４．１
文献标志码：Ａ
文章编号：１００２－２６６Ｘ（２００９）４７－０１ １４－０２
随着对高血压发病机理的深入研究和降压药物的迅速 发展，控制患者血压水平多能达到，但高血压伴发靶器官损 害的患病率和致残、致死率尚未得到控制。其中，靶器官损 害的共同病理学基础一心脏、血管重构起关键作用。多年 来，血管重构的研究集中于血管内膜细胞及中膜血管平滑肌 细胞（ＶＳＭＣ）。近年研究显示，血管外膜在高血压血管重构 中亦发挥重要作用，特别是外膜成纤维细胞（ＡＦ）在各种病 理性损伤刺激下转化为肌成纤维细胞（ＭＦ），后者增殖及迁 移，可由外膜向中膜和内膜下间隙迁移，参与了血管重构的 形成。本文就高血压血管外膜重构的特点、机制及药物逆转 效应进行综述。 １ 血管重构的概念及特点
万方数据
反应，表现为外膜增厚和面积增加，同时ＡＦ增殖活跃并转 变为ＭＦ。推测血管外膜反应可能通过分泌收缩蛋白和基 质。引起损伤血管收缩，参与病理性血管重构。在成纤维细 胞向ＭＦ转化的过程中，常伴有多种生理功能如胶原合成增 加和组织退缩等与疤痕形成有关的变化。动脉损伤后，血管 外膜ＭＦ的出现具有双重意义，一方面意味着组织修复的开 始，通过细胞增殖、胶原合成来恢复组织连续性；另一方面胶 原合成和收缩蛋白表达，为血管外膜增厚和收缩提供物质基 础。离体细胞培养显示，曲尼司特能抑制增生组织和瘢痕瘤 组织分离的成纤维细胞的胶原合成，抑制肥大细胞脱粒和组 胺释放。 ３．２中药
通路与心室纤维化的关系［Ｊ］．中山大学学报，２００８，２９（２）：１６３－ ｌ １５
１６７．
［５］陈爱兰．陈敏生．ＴＧＦ－ｐ。、Ａｎｇ ＩＩ与心肌肥大关系的研究进展 ［Ｊ］．热带医学杂志．２００５，５（３）：４１１－４１３．
［６］Ｄｅｒｙｎｅｋ Ｒ，ｚｈ虮ｇ ＹＥ．Ｓｍａｄ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ｓｍａｄ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ＴＧＦ·ｂｃｔａ ｆａｍｉｌｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ】．Ｎａｔｕｒｅ，２００３．４２５ （６９５８）：５７７－５８４．
研究证实，川芎可使大动脉血管病理性重构得到改善和 逆转，可调节内皮素及降钙素代谢平衡，扩张血管，减轻心脏 负荷；丹参能扩张冠脉，抑制胶原诱导的血小板聚集，清除氧 自由基和脂质过氧化物，从而减轻缺血所致的心肌细胞损 伤；从而防止心室重构发生。人参、黄芪、丹参、川芎合用可 改善心肌梗死后心室重构。半枝莲、金银花、丹皮可明显改 善内膜及中膜的增厚，降低血清ＴＧＦ．Ｂ水平，降低增殖内膜 中胶原纤维水平。国外研究证明，王博等发现，芩丹胶囊可 降低ＳＨＲ中线粒体和骨桥蛋白基因的表达，并使ＶＳＭＣ表 型接近正常。该方以清热平肝、化瘀和络为组方原则，方中 黄芩、黄连、钩藤清热泻火平肝，丹参、Ｊ｜Ｉ芎、地龙活血化瘀通 络；辅以益母草、桑寄生、莱菔子化瘀利水、补益肝肾，对高血 压引起的动脉损害具有明显的保护和逆转作用，其机制可能 与抑制血管壁骨桥蛋白ｍＲＮＡ的表达，降低局部Ａｎｇ １１含 量有关。金庆文等¨训发现，临床治疗高血压病的验方一通 脉颗粒对自发性高血压大鼠有降低血压及改善胸主动脉血 管重构的作用，但其机理尚需进一步研究。万新红等发现， 血府逐瘀汤对可逆转自发性高血压大鼠颈动脉血管胶原重 构。钱培刚等通过血清药理学分析发现活血潜阳胶囊能抑 制ＡＴ ＩＩ引起的ＶＳＭＣ增生，改善血管重构。 ４问题与展望
