抗高血压药物的研究进展
[关键词]：抗高血压药,噻嗪类,吲哒帕胺,依那克林
健康网讯：
目前大量抗高血压药物随机对照临床试验对高血压研究和治疗起到了巨大的推动作用。笔者参照《中国高血压防治指南》（2005年修订版）、《美国高血压预防、监测、评估和治疗联合委员会第7次报告》（JNC-7，2003）和欧洲高血压防治指南（ESC/ESH 2003）的指导精神，根据循证医学结果对目前临床上降压疗效较为肯定的一线药物进行评价，并对近年来研究开发的新型抗高血压药物作一综述。
1临床主要抗高血压药物及其评价
1.1利尿降血压药自20世纪50年代作为抗高血压药物进入临床的利尿药至今仍为临床常用，如噻嗪类利尿药。
JNC-7和《欧洲高血压治疗指南》中均推荐利尿药作为无并发症高血压患者的首选药物。JNC-7特别强调了噻嗪类利尿药的治疗地位：①应作为多数患者的初始用药；②当超过正常血压20/10 mmHg （1 mmHg＝0.133 kPa）时应联合应用抗高血压药物，通常是噻嗪类利尿药，；③噻嗪类利尿药适用于高血压并发心力衰竭、冠心病高危因素和糖尿病。由于噻嗪类利尿药价格低廉，又是联合用药的基本药物，故小剂量利尿药应作为无并发症的高血压患者的首选治疗和某些高危人群的一线用药。
诸多临床试验发现：小剂量噻嗪类利尿药比大剂量更能明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转左室肥厚，对糖、脂、电解质代谢影响不大。尽管如此，噻嗪类利尿药对心脏的保护作用仍逊色于血管紧张肽转换酶抑制药（ACEI）、β受体阻滞药等，其对代谢和肾脏的不利影响仍值得重视。某些临床试验的亚组分析发现噻嗪类利尿药组中新发生的糖尿病增多。但对于我国这样一个人口众多的发展中国家，目前突出的问题仍是利尿药的使用不足。
吲哒帕胺作为非噻嗪类利尿药兼有钙拮抗作用，降血压温和，疗效确切，对心脏有保护作用，且不影响糖、脂代谢，为一理想的长效降压药。
1.2β受体阻滞药β受体阻滞药是广泛用于治疗高血压的一线药物，主要通过减轻交感神经活性和全身血流自动调节机制降低血压。脂溶性β受体阻滞药（普蔡洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔等）在肝脏中代谢、降解，并能穿透血-脑脊液屏障，此类药物被认为可有效降低猝死发生率。水溶性β受体阻滞药以原形药在肾脏中消除，血浆浓度更稳定。临床治疗高血压常用β1受体阻滞药，如阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔或兼有α受体阻滞作用的β受体阻滞药卡维地洛。其降血压作用起效快而强，主要用于交感神经活性增强、静息心率较快的中、青年高血压患者或并发心绞痛的患者。β受体阻滞药对高血压并发冠心病，特别是急性冠脉综合征和心肌梗死后的患者十分有效，被认为是冠心病二级预防的“最佳药物”。在JNC-7中，β受体阻滞药还是高血压并发心力衰竭、糖尿病的强适应证。
β受体阻滞药会增加胰岛素抵抗，掩盖低血糖，并易引起心动过缓，对生活质量有一些影响，临床使用时应加以注意。
近年开发的塞利洛尔是一种长效β受体阻滞药，具有直接扩血管作用，同时还兼有部分α2受体阻滞和内源性拟交感活性，其减慢心率作用较轻，对老年及心率偏慢的高血压患者较
为合适。塞利洛尔还能扩张支气管，降低呼吸道阻力。这可能与其能部分激动β2受体有关。
1.3钙拮抗药钙拮抗药可用于各种程度的高血压，尤其适用高血压或并发稳定型心绞痛的老年患者。但心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗药；不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗药。临床治疗高血压应优先选择二氢吡啶类钙拮抗药的长效制剂。
资料显示，短效、速效硝苯地平可能引起反射性交感神经兴奋，心肌耗氧增加和强化心律失常，非但不能有效降低发病率和病死率，反可使高血压患者心脏病发作的危险增高，在改善患者生活质量方面也不令人满意。美国食品药品管理局（FDA）已对其的使用作出了限制。
第二代和第三代钙拮抗药（如硝苯地平缓释制剂、氨氯地平等）用药次数少，血药浓度较为平稳。普遍认为，第二代、第三代钙拮抗药比第一代更安全、有效。第三代钙拮抗药与钙通道复合物具有特异的高亲合性结合位点，本身就有长效作用。氨氯地平半衰期达35～50h，不会因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活。
钙拮抗药降血压疗效突出，对代谢无不良作用，尤其适用于老年收缩期高血压。与其他一线抗高血压药物一样，钙拮抗药有利于降低糖尿病患者心血管疾病和脑卒中发生率。尽管钙拮抗药不是慢性肾病的强适应证，但这类患者的目标血压要求更低，特别是合并大量蛋白尿时需联合用药，故钙拮抗药仍是治疗高血压合并慢性肾病的常用药物。
1.4ACEI近十几年来，以卡托普利为代表的ACEI 用于治疗原发性高血压和充血性心力衰竭已获得广泛认可，并且占有很重要的地位。目前已上市的ACEI 类产品至少有20余种，大部分新药作用持续时间长，可每天用药1次。
ACEI除有较强的降血压作用外，还能逆转血管壁和心脏的不良重塑，恢复其结构和功能。ACEI能改善胰岛素抵抗，预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效延缓胰岛素依赖型糖尿病患者、特别是有蛋白尿患者的肾脏病进程，改善预后。ACEI对糖、脂代谢无不良作用。
研究发现，血管紧张肽Ⅱ（AngⅡ）不仅通过收缩血管及促进醛甾酮分泌导致血压升高，而且还有促进细胞增殖、导致心肌肥厚等作用，参与高血压患者靶器官损伤的形成。高血压时肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统（RAAS）被激活，因此所有作用于RAAS的药物对高血压患者的靶器官损伤都可能有保护作用。ACEI 已被公认对靶器官有保护作用。在JNC-7中，ACEI是唯一拥有全部6个强适应证（充血性心力衰竭、心肌梗死后、冠心病、高危因素、糖尿病、慢性肾病和预防卒中复发的药物。
血管紧张肽转换酶（ACE）并非生成AngⅡ的唯一酶AngⅡ也可以通过其他的酶，如糜蛋白酶等催化生成。ACEI不能阻断由非ACE途径生成的AngⅡ，故其对RAAS的抑制作用是不完全的。长期应用ACEI的患者其AngⅡ水平会间歇性恢复或接近正常水平。其最突出的副作用是使缓激肽降解受阻而致缓激肽含量升高并作用于呼吸道引起干咳。而具有磷酞基及双通道代偿性清除途径的福辛普利可使ACEI有关的咳嗽明显减轻或消除。
1.5血管紧张肽Ⅱ受体拮杭药（ABR）氯沙坦（losartan）是第一个应用于临床的非肽类ABR降血压药，其同类药物还有坎地沙坦（candesartan）、替米沙坦（telmisartan）、缬沙坦（valsartan）和厄贝沙坦（irbesartan）等。上述这些药物均选择性地作用于AT1受体（亦称AT1受体阻滞药），降血压作用持续时间较长，通常每天只需用药1次。
AT1受体阻滞药具有与ACEI类似的降血压效果和靶器官保护作用，而且其不良反应显
