下载文档原格式
利妥昔单抗在儿童难治性肾病中的应用进展高霞;孙利【摘要】糖皮质激素是治疗儿童肾病综合征的首选药物,但由于种种原因,部分肾病综合症患儿发生激素依赖或耐药,演变为难治性肾病,这迫使临床医师必须不断寻找新的免疫抑制剂用于缓解病情.利妥昔单抗注射液(RTX)作为CD20的单克隆抗体,近年来广泛应用于多种免疫性疾病的治疗,并取得了良好的治疗效果.文章综述了RTX在儿童难治性肾病中的使用,其主要不良反应和可能的作用机制.%Glucocorticoid is the first choice for the treatment of nephrotic syndrome in children. But due to various reasons, nephrotic syndrome becomes hormone dependent or resistant, and progresses into refractory nephrotic syndrome in some children, which forces the clinician to constantly look for new immunosuppressants in order to alleviate the condition.,Rituximab injection (RTX) as a monoclonal antibody against CD20 has been widely used in the treatment of a variety of immune diseases in recent years. The use of RTX in refractory nephrotic syndrome in children, its main adverse effects and possible mechanisms was reviewed in this article.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2017(035)004【总页数】4页(P315-318)【关键词】利妥昔单抗注射液;免疫抑制剂;单克隆抗体;肾病【作者】高霞;孙利【作者单位】甘肃省人民医院儿科甘肃兰州 730000;复旦大学附属儿科医院风湿科上海 201102【正文语种】中文肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是儿童时期最常见的慢性肾脏疾病之一。
儿童难治性肾病综合征治疗进展【中图分类号】r52.5 【文献标识码】b 【文章编号】1005-0515(2011)07-0287-02难治性肾病综合征（rns）包括频繁复发（fr）、激素依赖（sd）、激素耐药者（srns），是小儿肾病综合征的主要临床问题。
患儿需要反复大量使用激素或长期使用激素，产生严重不良反应，部分患儿甚至发展成为慢性肾功能不全。
其病理类型多数为系膜增殖性肾炎（mspgn）局灶节段性硬化性肾炎（fsgs）也占一定比例[1]，不同病理类型对激素的敏感性不一样，治疗时需要选择适当的方案、适时调整方案，特别是根据病理类型的不同采取更为积极的治疗方案，避免患儿发展至终末期肾功能衰竭。
先将近年来国内有关rns 的治疗进展综述如下。
1 rns的病理类型最常见的病理类型为系膜增殖性肾小球肾炎，占39.3%；局灶节段性肾小球硬化，占29.3%；轻微病变和微小病变，占14.3%，其余病理类型少见。
2 rns的诊断标准中华医学会儿科肾脏病学组2000年10月珠海会议制定的难治性肾病的诊断标准[2]。
①泼尼松足量治疗≤8周，尿蛋白转阴，病程中半年内复发≥2次或者1年内复发≥3次。
②泼尼松足量治疗8周尿蛋白仍阳性者。
③对激素敏感，见谅或停药1个月内复发，复发2次以上者。
3 rns的治疗3.1 肾上腺皮质激素治疗①首选糖皮质激素（泼尼松）：治疗原发性肾病综合征（ins）的短疗程糖皮质激素（gc）治疗因为复发率高，已基本被中长程疗程gc治疗所代替，初始方案不完全相同，gc的治疗原则“始量足，减量慢，维持时间要长”已被认可。
剂量：诱导阶段以以足量泼尼松1.5～2mg/（kg.d），分次口服或晨间顿服，最大剂量不超过60mg，尿蛋白转阴后巩固2周，一般足量不少于4周，最长8周；维持阶段：首先以2d的量的2/3量，隔日晨间顿服，如尿蛋白继续转阴，以后每2～4周减量2.5～5mg，至0.5mg/kg时治疗3月，以后每2周减量2.5～5mg直至停药。
使用激素治疗后，根据患儿对激素的反应，8周后判断激素疗效。
根据激素反应判断是否为rns。
②甲泼尼松（mp）冲击治疗：目前使用较多的方案是：mp15～30mg/kg.次，加入葡萄糖溶液100～200ml，于1～2h内静脉注射，1次/d，连用3次为一个疗程，间隔1、2周在使用第2个疗程，最大量500mg/d，个别患儿可达到1000mg/d，酌情应用2～3疗程。
用激素治疗2～3疗程仍不能缓解者考虑使用免疫抑制剂。
此时应进行肾穿刺活检明确病理类型，根据不同病理类型进行治疗和评估预后。
冲击治疗期间注意观察高血糖、高血压、水钠潴留、消化道出血及心律不齐等不良反应。
mp冲击治疗于20年前开始应用于小儿肾病综合症的治疗[3~4]，疗效肯定，目前在肾脏疾病中广泛使用，但是有对mp冲击治疗难治性肾病病例进行了回顾性分析，认为其疗效与口服泼尼松相比较未见优势，且治疗期间不良反应发生率较高[5]。
有报道mp冲击治疗期间不良反应发生率达46.2%，其中感染是其中最为严重的一种，部分患儿因此中断治疗[6]。
3.2 免疫抑制剂治疗:3.2.1 环磷酰胺（ctx）:是目前用于治疗rns研究最多，应用最广泛的细胞毒类药物，主要作用于细胞周期的s期，对其他各期也有影响。
药理作用与减少b细胞分泌抗体有关，干扰dna合成，还可抑制t细胞介导的非特异性炎症。
是目前治疗rns的二线药物。
常用的方案是：口服剂量为1.0mg～2.0mg/(kg.d),疗程8～12周，中剂量0.2者，应该警惕csa肾毒性，停用csa。
iyengar等采用csa治疗12例rsn患儿发现仅有5/12例治疗有反应，而且主要为那些对激素治疗有一定反应者。
所以csa似乎更适合激素治疗有反应的rns。
另外，csa减撤药过程中易引起复发，el-husseini等报道[11],在29例治疗缓解后停用csa的患者中22例复发，其中6例再次使用csa治疗无效。
也有报道，复发者再次使用csa，多数仍然有效，但部分需增加csa剂量，呈现csa依赖现象。
近年来有学者提出，每日较小剂量单次服用csa治疗，能达到同样的治疗效果，同时可以减少不良反应，增加患儿的依从性。
chishti等[12]单剂应用，不良反应轻微。
tanaka等[13]对8例应用csa的患儿进行重复活检，评价长期每日单次csa治疗的安全性，csa的用量为2mg/(kg.d)，空腹1次顿服，平均治疗20个月，未发现肾功能改变及csa相关性肾病的病理改变。
3.2.3 霉酚酸酯（mmf）治疗又称为骁悉，为选择性细胞毒性药物，在体内迅速水解为具有免疫抑制活性的霉酚酸（mpa），mpa可抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断t和b淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，使细胞周期停止在g1期，从而抑制t、b细胞增殖及减少抗体产生；mmf还可以抑制细胞表面黏附因子的合成，阻止炎性细胞的聚集。
briggs等[13]首次采用mmf单独或联合小剂量激素治疗8例srns患儿取得了明显疗效，尿蛋白显著下降，且无明显不良反应。
国内亦随后开展了相关研究，易著文等[14]采用mmf 联合激素治疗37例频复发ns,病理类型为mcd和mspgn的患儿均取得很好的疗效。
付元凤等[15]在激素减量同时加用mmf治疗15例srns患儿，近期有效率达100%。
何庆南等[16]认为mmf治疗单纯型肾病综合征效果明显优于肾炎型，对以增生性病变为主的难治性肾病综合征疗效优于非增生型。
mmf口服吸收好，儿童耐受性好，剂量为20-30mg/(kg.d)，6-12个月为1疗程，不良反应轻，主要为胃肠道反应、白细胞减少、败血症、贫血、高血压及血糖增高等。
对肝功能几乎无影响，合并肝功能异常的患儿可首选此药，但价格昂贵，限制了其使用。
同时，其远期效果和安全性尚待进一步随访。
3.3 联合免疫抑制剂治疗应用免疫抑制剂治疗小儿肾病综合征时应严格掌握适应症，合理用药，力求避免副作用。
单一免疫抑制剂能解决问题的，不使用两种或两种以上免疫抑制剂；当病情需要联合使用免疫抑制剂时，需注意应该使用不同作用点的免疫抑制剂。
ehrich等[17]对86例srns患儿采用泼尼松（隔日疗法）和csa基础上加或不加mp冲击治疗的对照研究，疗程6个月。
结果加mp冲击治疗组总持续缓解率高于仅仅服用泼尼松加csa者。
nammalwar等[18]回顾性总结34例srns采用mp和ctx二联冲击治疗，取得了满意效果。
4 小结儿童rns的治疗目前仍是临床上较为棘手的问题，基于病因、发病机制、病理类型不同而直接影响疗效及预后。
今年来，各种不同疗法已经取得了一定的效果，但各家报道的疗效不尽相同，对于何种情况下选用何种免疫抑制剂及如何选用治疗方案尚无权威性建议。
另外，目前儿童rns治疗中免疫抑制剂的使用方法和治疗方案大多数从成人引用而来，并没有充分考虑到儿科用药的特殊性，这是不容忽视的问题。
参考文献[1] 何威逊.有关难治性肾病诊断和治疗中的几个问题[j].中华儿科杂志，2000,38（5）：326-328[2] 中华医学会儿科学分会肾脏病学组.小儿肾小球疾病的临床分类，诊断及治疗[j]，中华儿科杂志，2001,39（8）：746-749[3] ponticelli c.imbasciati e，case n.case n.intravenous methylprednisolone in minimal change syndrom[j].briti med j，1980.286(8):685[4] imbasciati e.gusmano r，edefoonti a，et al.controlled trial of methylpredinisolone pulses and low dose oral prednisone for the minimal change nephrotic syndrome[j].brit med j，1985,291（9）：1305[5] 张焱，黄建萍，肖慧捷等.甲基泼尼松龙冲击治疗小儿肾病综合征复发疗效观察[j].临床儿科杂志，2007,25（4）：274-277[6] 张焱，黄建萍，肖慧捷，姚勇，丁洁，杨霁云.甲级泼尼松冲击治疗小儿激素敏感肾病综合征的临床随机对照研究[j].临床儿科杂志，2010,28（4）：320-324[7] al salloum aa.pu;se cyclophosphamide therapy in steroid resistant nephrotic syndrome associated with mesangial proliferative glomerulonephritis[j].saudi j kidney dis transpl，2004,15（2）：129-134[8] alshaya ho,al-maghrabi ja.kari ja intravenous pulse cyclophosphamide－is it effectve in children withsteroid-resistant nephrotic syndrome[j]? pediatrnephrol,2003,18(11):1143-1146[9] bajpai a ,bagga a,hari p,et al.intravenous cyclophamide in steroid-resistant nephroticsyndrome[j].pediatr nephrol,2003,18(4):351-356[10] 蔡毅.环孢素a治疗小儿难治性肾病综合征的疗效观察[j].中国实用儿科杂志，1999,14（3）：167[11] el-husseini a.el-bassnony f,mahmoud l,et al.longterm effcts of cyclosporine in children with idiopathic nephrotic syndrome:a single-centre experience[j].nephrol dial transplant,2005,20(11):2433-2438[12] chishti as,sorof jm,brewer ed,et al.long-term treatment of foeal segmental glomeruloselerosis in children with cyclosporine given as a single saile saily dose [j].am j kidney dis,2001,38(4):754-60[13] tanaka h,tsugawa k,et al.renal biopsy findings in children receiving long-term treatment with cyclosprine a given as a single daily dose[j].tohoku j expmed,2006,209(3):191-196[14] briggs wa,choi mj,scheel pj,jr.successful mycophenolate moferil treatment of glomerular disease[j].ren fail,2005,27(5):523-530[15] 易著文，党西强，何庆南，等。
