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·综述·耐碳青霉烯类高毒力肺炎克雷伯菌的研究进展郑 茂， 邹 玉*， 刘 晓，袁成良关键词： 肺炎克雷伯菌； 碳青霉烯类； 高毒力； 耐药； 质粒中图分类号：R378.996 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2021 ) 01-0105-06DOI: 10.16718/j.1009-7708.2021.01.021Research advances in carbapenem-resistant hypervirulent Klebsiella pneumoniaeZHENG Mao, ZOU Yu, LIU Xiao, YUAN Chengliang （Department of Laboratory Medicine, People's Hospital of Deyang City, Deyang Sichuan 618000, China ）基金项目： 四川省卫生健康委资助项目（18PJ579）；德阳市科技计划重点研发项目（2020SZZ087）。
作者单位： 四川省德阳市人民医院检验科，四川德阳 618000；*输血科。
第一作者简介： 郑茂（1989—），男，硕士，主管检验师，主要从事临床微生物与感染研究。
通信作者：邹玉，E-mail ：****************。
肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae ）是临床常见的条件致病菌，可引起肺部感染、尿路感染以及血流感染等多种疾病，严重时还可引起脓毒血症、化脓性脑膜炎等致死率极高的危急重症 [1]。
伴随荚膜多糖的差异和细菌毒力的变迁，肺炎克雷伯菌还进化出新变种——高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae ，hvKP ）。
hvKP 具有独特的表型特征（如高黏液型、特殊血清型）和基因型特征（如携带特殊的毒力基因），临床致病力更强，不仅可以导致免疫功能低下的患者感染，还可以使免疫功能正常的年轻人群发生重症社区获得性感染，如肝脓肿、化脓性眼内炎、化脓性脑膜炎甚至骨髓炎等，并可呈现迁徙性播散 [2]。
耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌相关危险因素及防治研究进展碳青霉烯类药物的不合理使用，导致碳青霉烯类药物耐药的菌株数量激增。
碳青霉烯类耐药菌株中，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌占据重要比例。
耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌自1997年被首次报道后，至今在全球多个国家均有报道，有些地区甚至出现了暴发流行。
对比前几年细菌耐药监测数据，我国耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌的检出率呈不断上升趋势。
耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌与碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌相比，具有更高的致死率。
本文就流行病学现状、相关危险因素、防治措施方面对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的研究进展进行综述。
[Abstract] The unreasonable use of carbapenems has led to an explosion in the number of resistant strains of carbapenems. Among carbapenems-resistant strains，carbapenems-resistant Klebsiella pneumoniae accounts for a significant proportion. Carbapenems-resistant Klebsiella pneumoniae has been reported in many countries around the world since it was first reported in 1997. Outbreaks have appeared in some areas even. Compared with the previous years，the data of bacterial resistance surveillance showed that the detection rate of carbapenems-resistant Klebsiella pneumoniae in China was on an upward trend. Carbapenems-resistant Klebsiella pneumoniae has a higher lethality than carbapenems-sensitive Klebsiella pneumoniae. In this paper，the progress of studies on the current status of epidemiology，related risk factors，prevention and treatment measures of carbapenems-resistant Klebsiella pneumoniae are reviewed.[Key words] Klebsiella pneumoniae；Carbapenems-resistant；Risk factors；Prevention and treatment肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）臨床检出排名仅次于大肠埃希菌的革兰阴性菌，是重要的条件致病菌之一。
耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药机制的研究进展发表时间：2019-10-31T16:41:24.333Z 来源：《医药前沿》2019年26期作者：刘晓敏1 邰文琳2[导读] 不容忽视。
如果能提前筛查携带者和感染患者，对ICU等提高有合并症患者治愈率和降低死亡率有着十分积极的作用。
（1云南省中医医院检验科云南昆明 650021）（2昆明医科大学第二附属医院检验科云南昆明 650021）【摘要】耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌是临床治疗和医院感染控制中的困难所在，在世界范围广泛流行。
大量研究表明CRKP的耐药机制是多因素联合作用的结果。
最主要机制有以下几种：产碳青霉烯酶、β内酰胺酶或AmpC酶联合孔膜蛋白缺失或低表达、主动外排机制以及生物被膜形成等多因素联合的耐药机制。
而产碳青霉烯酶是最主要的机制。
本文针对CRKP的病死率、感染相关因素、耐药机制进行综述，为CRKP耐药机制研究提供相关参考。
【关键词】碳青霉烯酶；耐药机制；克雷伯菌【中图分类号】R563 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）26-0011-03Advances in research on resistance mechanism of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniaeLiu Xiaomin 1, Tai Wenlin 21 Department of Clinical Laboratory, Yunnan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Kunming,Yunnan 650021,China2 Department of Clinical Laboratory, NO.2 Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming,Yunnan 650021,China【Abstract】Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae is a difficult problem in clinical treatment and hospital infection control, and is widely prevalent throughout the world. Numerous studies have shown that the resistance mechanism of CRKP is the result of a combination of multiple factors. The main mechanisms are as follows: carbapenemase, beta lactamase or AmpC enzyme combined with pore membrane protein deletion or low expression, active efflux mechanism, and biofilm formation and other multi-factor resistance mechanisms. Carbapenemase is the most important mechanism. This article reviews the mortality and infection-related factors of CRKP and the development of drug-resistant machines, and provides reference for the study of CRKP resistance mechanism.【Key words】Carbapenemase; Drug resistance mechanism; Klebsiella肺炎克雷伯菌(klebsiellapeneumoniae，Kpn)属于革兰阴性肠杆菌科细菌，广泛存在于自然界和人类上呼吸道，也是常见的条件致病菌，可引起支气管炎、尿道感染、菌血症、腹膜炎、肝脓肿、甚至脑膜炎等严重疾病。
耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌的感染现状及治疗进展摘要：本文首先对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌（CRKP）的感染现状进行了分析，其次对其抗感染治疗的最新研究进展分别按照药物种类从β-内酰胺酶抑制剂、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、甘氨酰环素类抗生素、多肽类抗生素及中西医结合治疗的角度进行了分析，现综述如下：关键词：耐碳青霉烯类；肺炎克雷伯菌；抗感染；耐药；机制由于临床抗生素的长期大量应用，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌（Carbapenem-Resistant Klebsiella Pneumoniae,CRKP）感染发病率逐年增加，耐药性的增加，使得治疗该病可供选择的药物类型不断减少，临床治疗难度提升。
对比，本文针对CRKP的感染现状及治疗的最新进展开展综述，以期能为循证医学提供临床指导。
2.1感染现状其中CRKP占CRE菌种感染的73.9%；从国内的耐药区域分布分析，河南省最高；从感染部位上分析，下呼吸道感染占比最高。
近年来CRKP的检出率正不断上升，2014年数据为6.4%，而2019年数据则攀升至10.9%，可见细菌耐药已成为危害全球卫生健康的重大卫生问题之一[1]。
2.2治疗进展2.1 β-内酰胺酶抑制剂其中以药物阿维巴坦为代表，该药物抑酶作用较为长效。
临床为强化该药的抗菌活性，常采用复合给药的方式，与头孢他啶相联合。
临床给药时，针对老年人，给药依据参照患者肾功能水平；而针对≥18岁以上人群，建议根据血药浓度水平及年龄调整剂量。
最新研究显示，头孢他啶-阿维巴坦杀灭肺炎克雷伯菌的效果较为显著。
数据结果显示，90%的抑菌浓度为8mg/L、50%的抑菌浓度为4mg/L[2]。
2.2 β-内酰胺类抗生素其中以美罗培南为代表，该药物的抗菌效果较为强力。
最新临床研究结果显示，针对菌群最低抑菌浓度≤8mg/L的KPC型肺炎克雷伯菌感染患者，应用美罗培南治疗，患者存活率提升较为显著。
研究者又进行了另一项实验，将菌群的最低抑菌浓度调整至≥16mg/L，结果显示美罗培南同样具备保护患者的效果。
一例耐碳青酶烯类药物肺炎克雷伯杆菌引起的血流感染病例分析发布时间：2021-03-22T14:42:56.880Z 来源：《医师在线》2020年10月19期作者：梁凯[导读]梁凯（广西医科大学附属肿瘤医院；广西南宁530021）肺炎克雷伯杆菌(KPN)为条件致病菌，是院内感染的常见肠杆菌科细菌，随着碳青霉烯类抗菌药物的大量使用，碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌(CRKP)感染的报道逐年增加[1]。
由于CRKP菌株往往呈泛耐药(XDR)或全耐药(PDR)的特征，导致感染患者可能陷入无药可用的困境。
本文结合1例CRKP血流感染感染患者的治疗，探讨可能有效的联合治疗方案。
1.病历资料患者，男，68岁，因“发热、咳嗽、咳痰20天”于2020-10-04入院。
患者自诉5年前诊断支气管扩张，间断自行服用头孢呋辛、氨溴索等药物，具体不详。
9月15日患者出现发热伴寒战，最高体温达39.5℃，咳嗽、咳大量脓痰，无力咳出，喘憋明显，于当地医院治疗，诊断社区获得性肺炎，先后予“头孢他啶联合阿奇霉素、哌拉西林他唑巴坦”抗感染，同时予氨溴索雾化治疗。
患者发热未有好转，10月3日出现精神萎靡，情况较差，予转到我院治疗。
入院急查血气分析显示：pH7．45，血氧分压(PaO2)65.8 mmHg，二氧化碳分压(PaCO2)33.9 mmHg，氧和指数PaO2/FiO2：224；血常规显示：白细胞1.52×109/L，中性粒细胞1.04×109/L，血红蛋白125g/L，血小板449×107/L。
C-反应蛋白(CRP)134mg/L，降钙素原（PCT）为3.21 ng/mL。
诊断为重症肺炎、I型呼吸衰竭。
2.治疗过程：入院后经验性给予头孢哌酮舒巴坦钠3g ivgtt.q12h，万古霉素1g ivgtt.q12h联合抗感染，无创呼吸辅助通气及升白治疗。
10月7日患者仍有发热，体温，咳嗽、咳痰较前减少，意识较前改善，复查白细胞1.17×109/L，中性粒细胞百分比3.6%。
耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌的感染现状及治疗进展
肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae，KP)是一种机会致病菌，是导致社区获得性感染和院内感染的常见病原菌之一，呈全球性流行趋势。
碳青酶烯类抗生素往往是控制KP感染时最后选择的药物。
然而，近年来随着碳青酶烯类抗生素的广泛使用，耐碳青酶烯类肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-
resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)逐渐出现并广泛流行，重症监护病房(PICU)中呼吸机相关肺炎的患儿及其他感染类型的患儿中多次检出CRKP。
CRKP感染控制难度大，病死率高，已成为院内死亡的独立危险因素[1]。
现就CRKP的感染现状及治疗进展作一综述。
一、CRKP的感染现状及耐药机制
1．CRKP感染现状：
20世纪90年代随着产超广谱β内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases, ESBLs)肠杆菌属广泛流行，碳青酶烯类抗生素成为控制肠杆菌属感染的最后药物，然而随着其被大量应用，耐碳青酶烯类肠杆菌属(carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE)逐渐广泛流行[2]。
目前研究认为，抗生素的长期使用、患者病情危重、医用设备长期植入、院内感染防御措施不完善为CRE感染的高危因素[3]。
在儿童CRE感染因素分析中，使用免疫抑制剂、长期使用抗生素、住院时间延长为感染CRE的高危因素，其中抗生素长期使用与儿童CRE感染相关性最大[4,5,6,7]。
美国5%的医院及18%的保健机构均报道了CRE的感染[2]，其中儿童感染占1%～5%[4]。
有数据显示，CRE感染致死率为50%，在儿童中也有文献报道致死率高达38%[8]，据推测，在未来每6例外科手术患者中会有1例死于CRE感染[9],CRKP感染已对全球人类健康构成严重威胁。
欧洲CDC最新数据显示，2013年9 300例CRE感染患者中，CRKP感染7900例，CRKP已成为CRE中最主要的致病菌[10]。
关于成人CRKP感染诊断及治疗方面的经验和研究不断积累[11,12,13]，但儿童方面，仅有来自有限的数个国家的研究报道[14,15]，最大的研究是一项样本量为64例的单中心回顾性研究[8]。
世界首例儿童CRKP感染由拉丁美洲的哥伦比亚报道[16]，该菌由于产维罗纳金属蛋白酶(virona integrin-encoded metallo-β-lactamase，VIM)而耐药，随后该地区又报道了一起发生在新生儿重症监护病房(NICU)的暴发感染[17]。
美国有文献
综合近10年来数据显示，儿童院内CRKP感染率从1999至2000年的0上升为2011至2012年的1.74%[18];我国2012年CHINET克雷伯菌属细菌耐药性监测网数据显示，儿童KP对美罗培南、亚胺培南耐药率分别为7.7%、6.7%，较2011年同期数据也有上升趋势[19]。
可见CRKP虽未在儿童中广泛流行，但已呈现逐渐上涨趋势。
2．CRKP耐药机制：
CRKP耐药主要是因为该菌株产碳青霉烯酶，其编码基因位于可转移基因元件上，易导致耐药基因在不同菌种及菌属之间水平传播，造成严重的院内交叉感染和耐药菌的扩散。
该酶能高效水解青霉素、头孢菌素、氨曲南和碳青霉烯类抗生素，其主要包括肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC)、新德里金属蛋白酶(new Delhi metallo-β-lactamase，NDM)、VIM、苯唑西林酶-48(Oxacillinase-48，OXA-48)等。
其中产KPC为CRKP耐药的主要原因，自2001年在美国北卡罗来纳州首次发现以来[20]，美国已有36个州的KP中检测到此酶，该酶主要分为7型，其中主要以KPC-2和KPC-3型流行为主。
OXA-48主要在欧洲与拉丁美洲地区发现[21]。
NDM、VIM金属酶主要流行于希腊地区[22]。
此外CRKP耐药还与细菌产Ampc酶联合细胞表面膜蛋白(ompk35或ompk36)表达缺失相关[23]。
二、CRKP感染的治疗进展
药敏试验研究显示CRKP仅对多黏菌素、庆大霉素、替加环素敏感，治疗措施非常有限。
多黏菌素和庆大霉素虽可用于治疗CPKP感染，但由于肾脏和神经毒性，单药应用仍受限。
替加环素是一种甘氨酰环素，对多数肠杆菌科细菌具有广谱抗菌活性，虽然体外研究显示替加环素对产KPC酶和金属酶的肠杆菌科细菌具有100%抗菌活性[24]，但临床上仍有替加环素治疗失败的案例出现[25]，其有效性试验研究多为联合治疗的研究。
目前关于CRKP感染控制的研究普遍认为联合治疗优于单药治疗。
1．联合抗感染：
尚无大样本的随机对照研究来为制定CRKP感染治疗指南提供有力的依据。
体外研究显示，多黏菌素B与美罗培南或替加环素联合使用有良好的协同作用[26]。
近年来也有一些临床文献的报道显示，对于CRKP感染败血症的患者采用联。
