肿瘤相关成纤维细胞通过上调PD-L1表达促进结直肠癌免疫逃逸的机制研究

-2802-中国免疫学杂志2020年第36卷doi：10.3969/j.issn.1000484X.2020.22.023CAF的分泌组学在免疫联合疗法中的应用①张梦琰石然何敬东(南京医科大学附属淮安第一医院，淮安223300)中图分类号R730.51文献标志码A文章编号1000-484X(2020)22-2802-07［摘要］癌相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境中最丰富的细胞群，在肿瘤进展中起着至关重要的作用。

CAF在肿瘤微环境中能分泌一些趋化因子，如IL$、Chi3L1、SDF-1、CXCL12,这些因子通过旁分泌作用促血管生成、肿瘤侵袭及转移。

这些因子不仅影响肿瘤免疫，还在肿瘤微环境中协助肿瘤细胞进行免疫逃逸，从而促进肿瘤进展和免疫耐受等。

近年来，免疫检查点抑制剂在部分肿瘤晚期患者中应用，取得了较好的临床效果，部分患者得以长期存活。

因此,靶向肿瘤微环境中特定的分泌因子与免疫检查点抑制剂联合应用,成为了研究的热点。

本文综述了CAF的分泌组学及生物学功能的研究进展，并阐述其临床应用前景和面临的现实挑战。

［关键词］癌相关成纤维细胞;分泌组学;趋化因子;免疫治疗;联合治疗Application of secretory omics of CAF in immune combination therapyZHANG Meng-Yan,SHI Ran,HE Jzng-Dong.The Affiliated Huaian No.1Peaple's Hospital of Nanjing Medical University,Huaian223300,China[Abstract]Cancer-associated fibroblasts(CAF)are the most abundant cells in tumor microenvironment and play a crucial role in tumor progression.CAF can secrete some chemokines in tumor microenvironment，such as IL-6，Chi3L1，SDF-1and CXCL12，which promote angiogenesis，tumor invasion and metastasis through paracrine.These factors not only affect tumor immunity，but also assist tumor cells in immune escape in tumor microenvironment，thus promoting tumor progression and immune tolerance.In recent years，im- munocheckpoint inhibitors have been used in some patients with advanced tumor，and achieved good clinical results，and some patients survived for a long time.Therefore，targeting specific secretory factors in tumor microenvironment and the combined application of immu­nocheckpoint inhibitors has become a research hotspot.In this paper，the research progress of secretory omics and biological functions of CAF are researched，and the clinical application prospect and realistic challenges are expounded.[Key words]Cancer-associated fibroblasts；Secretory omics；Chemokines；Immunotherapy；Combination therapy肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)是一个复杂的组织环境,包括细胞外基质(extracellular matrix,ECM)和各种类型的基质细胞,如巨噬细胞、炎性细胞、癌症相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAF)和间充质干细胞［1-4］。

WTAP通过上调糖酵解抑制结直肠癌细胞分化董可为;沈尧;王帅;樊小艳;徐栋;郝俊;李纪鹏;张健【期刊名称】《空军军医大学学报》【年(卷),期】2024(45)3【摘要】目的阐明Wilms肿瘤抑制因子1相关蛋白(WTAP)在结直肠癌细胞分化过程中的生物学功能,探索WTAP影响结直肠癌细胞分化的分子机制。

方法利用细胞分化模型,检测WTAP在结直肠癌细胞分化过程中的表达模式;构建WTAP过表达、敲降稳转细胞株,通过qRT-PCR和Western blotting方法检测细胞分化指标,分析WTAP对结直肠癌细胞分化状态的影响;通过转录组学方法探索WTAP影响结直肠癌细胞分化的分子机制。

结果细胞分化模型显示WTAP的表达水平随着结直肠癌细胞分化显著下调;WTAP过表达可抑制结直肠癌细胞分化,而敲降WTAP 则可加速结直肠癌细胞分化进程;转录组学结果提示结直肠癌细胞分化进程中糖酵解途径显著异常,进一步分子生物学验证发现,WTAP可促进结直肠癌细胞糖酵解相关酶的表达。

结论WTAP通过促进结直肠癌细胞糖酵解从而抑制细胞分化进程。

【总页数】6页(P298-302)【作者】董可为;沈尧;王帅;樊小艳;徐栋;郝俊;李纪鹏;张健【作者单位】空军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室;空军军医大学西京医院实验外科【正文语种】中文【中图分类】R735.34【相关文献】1.白藜芦醇通过调控mTOR信号通路抑制结直肠癌细胞的增殖和糖酵解作用2.低水平CUL1通过上调结直肠癌细胞中P21的表达抑制结直肠癌增殖和血管生成3.上调miR-200a通过抑制MACC1影响结直肠癌细胞生物学行为的研究4.上调miR-200c-5p的表达抑制人结直肠癌细胞系SW480增殖5.白头翁皂苷干预糖酵解途径抑制SW480人结直肠癌细胞增殖作用研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

肿瘤相关中性粒细胞促肿瘤作用的研究进展①侯宛廷周雪冰陈丹李元苏朝霞朴英实任香善（延边大学医学院病理学教研室，延吉 133002）中图分类号R730.1 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）03-0630-05［摘要］天然免疫应答在免疫防御功能中发挥重要作用，中性粒细胞是保护机体免受微生物感染并消除病原体感染的主要免疫细胞，在肿瘤疾病中具有促进肿瘤和抑制肿瘤的双重作用。

肿瘤相关性中性粒细胞（TANs）对实体肿瘤的生长和进展均具有重要影响。

本文重点阐述TANs在肿瘤发病机制和进展中的作用，以及探讨TANs作为新型肿瘤治疗靶点的潜在作用。

［关键词］天然免疫；肿瘤相关中性粒细胞；肿瘤转移；免疫治疗Research progress of tumor associated neutrophils and their tumor promoting effectsHOU Wanting， ZHOU Xuebing， CHEN Dan， LI Yuan， SU Zhaoxia， PIAO Yingshi， REN Xiangshan. Department of Pathology， Medical College of Yanbian University， Yanji 133002， China［Abstract］Natural immune response plays an important role in immune defense function. Neutrophils are the main immune cells that protect the body from and eliminate pathogen infection， and play a dual role in tumor promotion and inhibition. Tumor-associ⁃ated neutrophils （TANs） play an important role in the growth and progression of solid tumors. This article focuses on the role of TANs in the pathogenesis and progression of cancer， and discusses the potential role of TANs as novel tumor therapeutic targets.［Key words］Natural immunity；Tumor associated neutrophils；Tumor metastasis；Immunotherapy天然免疫应答是由单核/巨噬细胞、NK 细胞等固有免疫细胞介导的非特异性、作用迅速的免疫应答，通过抗原呈递过程激活获得性免疫系统，依赖于精确的调控机制来维持免疫稳态，从而对免疫防御功能发挥重要作用［1-2］。

四川大学学报（医学版）2021，52(1) :45-49J Sichuan Univ (Med Sci)doi: 10.12182/20210160202肿瘤相关巨噬细胞的脂质代谢重编程+赵昆，时荣臣，缪洪明4中国人民解放军陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院生物化学与分子生物学教研室（重庆400038)【摘要】肿瘤相关巨唾细胞(tumor associated macrophages, TAMs)是实质肿瘤中最常见的间质细胞类型之一，且与 肿瘤微环境的免疫抑制状态有着紧密联系，并促进肿瘤的恶性进展。

TAMs内的代谢发生了重编程，并且参与调控其自身 的极化以及相应的功能表型。

本文详细论述了 TAMs中包括三酰甘油、脂肪酸及其衍生物、胆固醇和磷脂在内的脂质代 谢重编程以及它们对肿瘤进展的调控。

然而，肿瘤细胞与肿瘤微环境间质细胞的代谢极具异质性。

肿瘤细胞与间质细胞 之间脂代谢重编程的异同点以及重编程如何调控细胞活性的机制值得深人探索。

同时，综合考虑肿瘤不同的组织类型、不同的发展阶段，精准靶向干预TAMs脂质代谢重编程，促进TAMs向M l样巨噬细胞极化，将成为代谢调节肿瘤免疫治疗 的新策略。

【关键词】肿瘤相关巨噬细胞 免疫抑制 脂质代谢重编程 肿瘤进展A Review of the Lipid Metabolism Reprogramming in Tumor Associated Macrophages Z H A O K u n, SH I R ong-chen,M IA O H o n g-m in g A. D e p a r tm e n t o f B io c h e m is try a n d M o le c u la r B io lo g y y S ch o o l o f B a sic M e d ic in e, A r m y M e d ic a lU n iversity (T h ird M ilita ry M e d ica l U n iversity)y Chongqing 400038, ChinaACorrespondingauthor,E-mail:*********************【Abstract】Tumor associated macrophages (TAMs) are one of the most common types of stromal cells in solid tumors. They are closely related to the immunosuppressive status of tumor microenvironment and potentiate the malignant progress of tumors. Studies have shown that metabolism in tumor associated macrophages has been reprogrammed and involved in the regulation of their own polarization and corresponding functions and phenotypes.Metabolic reprogramming refers to the alteration of key enzymes activity, substrate and its associated metabolites’concentration in a certain metabolic pathway, which accounts for the disorder of original metabolic states. In this paper, we mainly concentrated on the lipid metabolic reprogramming of TAMs, including triglycerides, fatty acids and their derivatives, cholesterol, phospholipids, and their regulations on tumor progression. However, the metabolism of tumor and tumor microenvironment cells is highly heterogeneous. It is worthy of further exploration on the similarities and differences of lipid metabolism reprogramming between stromal cells and tumor cells, and the mechanism of how reprogramming modulates cell activity. It will be a new strategy for immunotherapy of tumor with metabolic intervention to accurately target the lipid metabolism reprogramming of TAMs, so as to promote the polarization of TAMs to Ml like macrophages, when synthetically considering the diverse types of tumors and different stages of development.[K e y w o rd s] Tum or associated m acrophages Im m unosuppression Lipid m etabolism reprogramming Tumor progression肿瘤相关巨唾细胞（tumor associated macrophages, TAMs),—般指实体肿瘤微环境中的巨噬细胞，在实体肿 瘤内浸润的髓源细胞中占有最大比例，并与癌症患者的 不良预后密切相关。

患者脑神经的保护作用㊂作为神经营养因子家族成员之一,脑源性神经营养因子(BDNF )对神经元的存活㊁轴突生长和突触可塑性至关重要㊂星形胶质源性蛋白(S100β)和神经元特异性烯醇化酶(NSE )常用来作为脑损伤程度的标志物㊂S100β起到维系胶质细胞与神经元的桥梁作用,但是,过量的S100β具有明显的神经毒性㊂中枢神经受损刺激S100β大量释放,同时也诱导星形胶质细胞㊁小胶质细胞分泌致炎因子㊁一氧化氮等有害物质,造成神经功受损㊂转化生长因子β1(TGF -β1)是一种多功能细胞因子,能够通过多种细胞生物途径参与炎症㊁氧化应激及神经保护作用㊂本研究结果发现,颈动脉内膜切除术后,患者血清TNFα㊁IL -6㊁ICAM -1㊁MDA ㊁S100β㊁NSE 水平明显降低,BDNF ㊁TGF -β1的水平得到提高,说明术后患者体内的神经功能得到恢复,炎症反应和氧化应激反应受到抑制,神经营养物质得到明显提高㊂更重要的是,观察组患者上述指标的变化幅度在治疗后的更加明显,也就是说,右美托咪定有助于颈动脉内膜切除术患者的抗炎㊁抗氧化应激的神经保护作用㊂这也说明了右美托咪定保护颈动脉内膜切除术脑神经损伤功能的潜在机制可能与抑制患者体内炎症㊁氧化应激反应有关㊂综上所述,右美托咪定有助于提高颈动脉内膜切除术患者的脑功能恢复,产生这种脑保护作用的机制与抑制炎症㊁氧化应激反应有关,为右美托咪定临床用于颈动脉内膜切除术麻醉提供支持㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Lee TH.Management of carotid artery stenosis [J ].Acta Neu-rol Taiwan ,2021,30(4):123-127.[2]㊀Heck D ,Jost A.Carotid stenosis ,stroke ,and carotid artery re-vascularization [J ].Prog Cardiovasc Dis ,2021,65(3-4):49-54.[3]㊀Cooper AS.Carotid endarterectomy for symptomatic carotidstenosis [J ].Crit Care Nurse ,2021,41(6):76-78.[4]㊀Baiu I ,Stern JR.Carotid artery endarterectomy [J 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YY ,et al.Dexmedetomidine improves cog-nition after carotid endarterectomy by inhibiting cerebral in-flammation and enhancing brain -derived neurotrophic factor expression [J ].Int Med Res ,2019,47(6):2471-2482.文献综述ʌ文章编号ɔ1006-6233(2023)03-0520-06肿瘤相关免疫细胞介导PD -1/PD -L1抑制剂耐药关联因素的研究进展王㊀旭,㊀胡㊀越,㊀张季辉,㊀王晓玲(天津中医药大学中西医结合学院,㊀天津㊀301617)㊃025㊃ʌ基金项目ɔ国家自然科学基金,(编号:81503401);天津自然科学基金项目,(编号:18JCYBJC27100);天津中医药大学中西医结合学院2020年度研究生创新基金,(编号:ZXYCXLX202010);天津中医药大学2020年研究生科研创新基金,(编号:YJSKC20201038)ʌ通讯作者ɔ王晓玲ʌ关键词ɔ㊀PD-1;㊀PD-L1;㊀免疫检测点抑制剂;㊀耐㊀药;㊀肿瘤相关免疫细胞ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoiɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2023.03.034㊀㊀全球恶性肿瘤发病率和死亡率仍持续上升,已成为威胁人类健康的主要疾病之一㊂近年来,针对恶性肿瘤免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)因临床效果显著而备受瞩目㊂目前,程序性死亡因子1(programmed death1,PD-1)ICIs(pembrolizum-ab㊁nivolumab㊁cemiplimab)和程序性死亡因子配体1 (programmed death ligand1,PD-L1)ICIs(durvalumab㊁atezolizumab㊁avelumab)已被美国食品药品监督管理局获批用于肿瘤治疗,但PD-1/PD-L1ICIs只对少数患者产生长期疗效,大多数患者会出现原发性或继发性耐药㊂PD-1/PD-L1ICIs耐药机制复杂,仍然知之甚少㊂临床前研究表明,浸润性肿瘤相关免疫细胞相较于癌细胞在PD-1/PD-L1ICIs耐药中扮演着更为重要角色,决定着ICIs的功效[1]㊂因此,探究肿瘤相关免疫细胞介导肿瘤PD-1/PD-L1ICIs耐药相关因素,对于深入研究耐药机制㊁实现精准免疫治疗㊁扩大受益人群,提高药物经济学价值具有重要临床意义㊂1㊀介导肿瘤免疫耐药的免疫学因素在识别㊁结合抗原呈递细胞(Antigen-presenting cells,APCs)表面的MHC-肿瘤抗原复合物及共刺激分子后,T细胞被活化为细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL),浸润到癌组织中杀伤癌细胞㊂然而,肿瘤通过重塑肿瘤微环境(tumor micro-environ-ment,TME),上调PD-1/PD-L1等免疫检查点表达,强化负性免疫调控来躲避CTL的攻击㊂PD-1/PD-L1 ICIs虽能阻断免疫检查点间的负调控通路,但肿瘤与机体抗癌免疫体系进行博弈时,除癌细胞外,耗竭型T 细胞㊁树突细胞(dendritic cells,DCs)㊁M2型肿瘤相关巨噬细胞(Tumorassociated macrophages,TAMs)㊁髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MD-SCs)㊁调节性T细胞(regulatory cells,Tregs)及肿瘤相关中性粒细胞(Tumor Associated Neutrophils,TANs)都被调动并参与到ICIs治疗耐受的各个环节,通过产生抑制性细胞因子㊁免疫抑制性代谢物或代谢酶来促成耐药的TME形成㊂1.1㊀免疫细胞:T细胞是执行抗癌免疫的主要效应细胞,免疫功能的实施需要经历识别㊁激活㊁分化和趋化性等多个过程㊂破坏这些过程中的一个或几个会导致T细胞功能障碍和肿瘤免疫逃逸㊂在持续的抗原刺激及CTLA-4㊁PD-1㊁TIM-3㊁LAG-3等共抑制受体高表达的情况下,T细胞会出现功能耗竭或亚群失调,如增殖抑制㊁细胞毒性降低㊁IFN-γ㊁IL-2㊁TNF-α等效应因子产生减少及Tregs分化㊂研究发现,PD-1intermediate耗竭型CD8+T细胞可受益于PD-1/PD -L1ICIs,而具有PD-1high的严重耗竭型CD8+T细胞非但无法获益甚至削弱ICIs的疗效㊂肿瘤浸润效应T细胞(T effector cells,Teffs)的功能状态是ICIs耐药机制中不容忽视的环节㊂特别是耗竭型CD8+T细胞的PD-1表达水平间的比率是影响PD-1/PD-L1 ICIs临床获益的关键因素㊂DCs是功能最强的APCs,对启动抗原特异性免疫及耐受至关重要㊂除了抗原呈递外,DCs通过表达共刺激分子(CD80㊁CD86㊁CD70)㊁分泌细胞因子(IL-12㊁CXCL3㊁CXCL9)来激活CD8+T细胞,诱导抗癌反应㊂然而,TME中IL-6㊁神经节苷脂㊁PGE2和乳酸等因素会抑制DCs成熟分化,弱化其抗癌活性㊂PD-1+ DCs不但易于凋亡,还减少膜表面细胞因子和共刺激分子的产生,影响着抗原呈递反应㊂从黑色素瘤患者外周血中分离出的DCs在受Toll样受体(Toll-like Receptor,TLR)激动剂作用后,表达PD-L1并产生大量的IL-10,PD-L1+DCs能诱导幼稚T细胞表达PD-1,分化为Foxp3+Tregs[2],这都影响着诱导T细胞反应程度㊂TAMs是TME中主要的免疫细胞群,与肿瘤不良预后和耐药性密切相关㊂在癌细胞直接影响下,TAMs 易由抗癌的M1型(CD64㊁CD86)极化为促癌的M2型(CD163㊁CD206),通过分泌抑制性细胞因子IL-10㊁TGF-β抑制CD4+/CD8+T细胞活化和增殖,诱导Tregs分化㊂此外,TAMs表面多表达PD-1/PD-L1,抑制CTL的免疫反应㊂已证实,PD-1+TAMs随着肿瘤的演进而增多,推动胃癌㊁结肠直肠癌和肺癌等多种肿瘤的进展㊂PD-1+TAMs多表现为M2型,通过产生大量的精氨酸酶1(Arginase1,Arg1)影响T细胞代谢㊁分泌IL-10㊁TGF-β发挥促癌作用,且PD-1表达量与TAMs对癌细胞的吞噬能力呈负相关[3]㊂PD-L1+ TAMs还与肿瘤特异性PD-1+CTL相互作用,可限制CTL的抗癌活性㊂为了克服TAMs的潜在耐药性,除阻断胰腺癌小鼠CSF-1-CSF-1R通路耗竭CD206+ TAMs外,需给予ICIs协同增效,因药物干预后对残留的TAMs再编程,虽增加了CD8+T细胞在肿瘤中的浸润和杀伤活性,但TAMs适应性上调PD-L1的表达㊂MDSCs是一种异质的㊁具有免疫抑制性的未成熟㊃125㊃髓系细胞㊂正常人体内,MDSCs数量极少,会分化为成熟的中性粒细胞㊁DCs和巨噬细胞等;但在炎症㊁肿瘤等病理条件下,多种细胞因子如IFN-γ㊁TNF-α㊁IL-1β㊁IL-6㊁PGE2㊁GM-CSF和TGF-β均可造成MDSCs 分化异常[4]㊂MDSCs通过多种机制重塑㊁维持TME 的免疫抑制状态,助力肿瘤免疫逃逸:如合成Arg1大量消耗T细胞的关键营养因子L-精氨酸,下调T细胞受体(T cell receptor,TCR)ζ链的表达,导致T细胞周期阻滞和功能失效;高表达Fas配体,诱导肿瘤浸润淋巴细胞凋亡;还因TME缺氧上调表达PD-L1,与T细胞表面的PD-1结合,诱导T细胞功能障碍;分泌大量的IL-10㊁TGF-β,增强癌细胞的免疫耐受[5]㊂此外,在PD-1/PD-L1ICIs治疗后,MDSCs胞膜上多个免疫检查点的二次上调也是影响ICIs效率的重要因素㊂MDSCs通过直接㊁间接作用抑制CD8+T细胞而使ICIs 治疗无效㊂当患者对ICIs产生耐药时,常观察到MD-SCs累积于肿瘤㊁血液和免疫器官脾㊂癌组织MDSCs 的高浸润度与免疫治疗耐药正相关,高频率地出现在循环内的MDSCs与PD-1/PD-L1ICIs治疗患者的低反应或无反应有关,表明MDSCs可能是ICIs治疗中发生耐药的关键点㊂Tregs是CD4+T细胞中主要的抑制性亚群,维系着机体免疫系统稳定和自我耐受㊂Tregs 在癌组织中广泛浸润,通过多种途径对抗ICIs的阻断作用㊂Tregs通过分泌TGF-β抑制T细胞浸润;通过表达颗粒酶和穿孔素㊁分泌TGF-β㊁IL-10㊁IL-35或消耗IL-2等方式来抑制TCR介导的T细胞活化;通过与TME中MDSCs㊁APCs等细胞相互串扰,激活各种信号通路增强MDSCs㊁TAMs的抑制活性㊁影响DCs成熟,将它们诱导为耐受表型以降低激活CTL等在内的Teff效力;通过表达CTLA-4㊁PD-1㊁LAG-3及TIM-3等多种免疫检查点,增加ICIs抗性㊂TME异常代谢产生的游离氧还通过靶向线粒体,诱导Tregs凋亡随之释放腺苷,强化PD-L1ICIs阻断抵抗[6]㊂TANs是TME的重要组成部分,受TGF-β㊁GM-CSF和IL-6等因子诱导分化为抑制性的N2型,通过促血管生成㊁癌细胞增殖和抑制免疫细胞的抗癌活性推动肿瘤演进㊂癌旁组织PD-L1+TANs与PD-1+T 细胞之间的比率远高于癌组织,N2型TANs以PD-L1依赖性方式抑制T细胞的增殖㊁活化㊁浸润㊂TANs与淋巴细胞的比率与许多类型肿瘤免疫耐药相关㊂TANs与淋巴细胞的高比率会导致经ICIs治疗的黑色素瘤㊁非小细胞肺癌和泌尿生殖系统肿瘤较差的总生存率和无进展生存期㊂1.2㊀细胞因子:TGF-β是一种多功能细胞因子,具有调节细胞增殖㊁分化㊁凋亡㊁侵袭㊁血管生成㊁细胞外基质形成和免疫应答等作用㊂在肿瘤早期,TGF-β通过阻断细胞周期㊁促进细胞凋亡来充当肿瘤抑制因子,而在晚期,TGF-β则被认为是诱导免疫耐受的关键因素,通过促血管生成,上调免疫抑制因子的表达,募集并将TAMs㊁DCs㊁TANs等细胞转化为耐受表型及诱导未成熟T细胞向Tregs分化,来抑制Teffs活化㊁浸润癌组织,促成肿瘤逃逸㊂在一项黑色素瘤研究中,使用大规模基因组㊁转录组分析来解释抗PD-1治疗的不同临床反应模式,TGF-β通路被确定为PD-1ICIs耐药性的关键介质[7]㊂异常的TGF-β激活和信号传导还通过启动上皮间质转化㊁激活肿瘤相关成纤维细胞抵抗PD-L1ICIs阻断效应㊂IL-6由肿瘤内癌细胞和多种TME基质细胞产生,是参与感染㊁肿瘤和炎症反应的关键细胞因子㊂IL -6通过招募免疫抑制细胞和减少T细胞浸润,促进MDSCs增殖㊁M2型TAMs极化及诱导骨髓细胞表达PD-L1来推动免疫抑制㊂胶质母细胞瘤分泌的IL-6是依赖激活STAT3通路来诱导骨髓细胞表达PD-L1所必需的细胞因子[8]㊂某些黑色素瘤患者血清IL-6水平升高,PD-1ICIs疗效降低㊂PD-L1ICIs治疗黑色素荷瘤小鼠时,TAMs产生的IL-6也使药效降低㊂PD-1/PD-L1通路和IL-6通路之间交互的串扰关系使得IL-6水平变化影响着PD-1/PD-L1ICIs的疗效㊂抗IL-6和PD-1/PD-L1ICIs联合治疗可减少药物耐药并提高患者生存率[9],这为克服肿瘤抗PD-1/ PD-L1ICIs耐药性提供了一种新策略㊂血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)由癌细胞及TAMs㊁MDSCs等免疫抑制细胞表达,是促肿瘤血管新生及肿瘤生长㊁转移的重要调控因素㊂VEGF与其受体结合会启动多种细胞内信号通路,增强血管通透性和内皮细胞迁移㊁增殖,促进畸形脉管体系形成㊂异常的脉管系统影响着肿瘤特异性的T细胞从淋巴结迁移到癌巢,易造成治疗前T细胞浸润不足,与肿瘤对ICIs的抗性相关[10]㊂同时, TME中增加的VEGF还上调CD8+T细胞PD-1及其他参与T细胞耗竭的受体表达,进一步减弱了PD-1/ PD-L1ICIs的疗效㊂VEGF也通过抑制DCs成熟和抗原呈递,上调DCs表达PD-L1,抑制CTL的浸润㊁增殖及活性以削弱T细胞介导的抗癌免疫反应,并募集MDSCs㊁Tregs及TAMs增强肿瘤ICIs抗性[11]㊂畸形的血管导致癌组织的血流异常,血液灌注受损,氧气输送阻碍,TME易出现缺氧和酸中毒,这可通过多种机制促成抑制的抗癌免疫,对PD-1/PD-L1ICIs产生耐㊃225㊃受㊂1.3㊀代谢物㊁代谢酶:快速增殖的癌细胞对葡萄糖㊁氨基酸和脂肪酸等营养物质需求极大㊂肿瘤代谢压力塑造了一个持续处于酸化㊁乏氧及营养匮乏状态的免疫抑制TME㊂常驻免疫细胞的表型㊁功能及代谢发生变化,随之会释放某些抑制性代谢物或代谢酶,影响ICIs的临床疗效㊂腺苷及其类似物是调节TME免疫抑制性的关键代谢物㊂腺苷主要由癌细胞㊁MDSCs㊁Tregs及TAMs过表达的外核苷酸酶CD39和CD73催化ATP去磷酸化产生㊂当腺苷与T细胞㊁DCs和TAMs的腺苷2A受体(adenosine2A receptor,A2AR)结合后,可因靶标不同引起不同的效应㊂腺苷-A2AR通路通过限制细胞增殖㊁细胞毒性和细胞因子分泌并上调CTLA-4和PD -1等共抑制分子表达来抑制CD4+/CD8+T细胞的功能;通过抑制抗原摄取㊁MHC和共刺激分子的表达导致APCs功能受损;还可诱导髓系细胞向MDSCs㊁FoxP3+Tregs分化㊂犬尿氨酸是肝外色氨酸经吲哚胺-吡咯2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)代谢产生的一种免疫抑制性代谢物㊂IDO是影响色氨酸分解代谢的关键限速酶,而色氨酸则是人体T淋巴细胞存活㊁增殖活化的必需氨基酸㊂癌细胞㊁DCs㊁TAMs㊁MDSCs 等细胞均过表达IDO,造成犬尿氨酸在TME中累积㊂犬尿氨酸抑制T细胞的糖酵解和雷帕霉素靶蛋白1通路,激活应激激酶GCN2触发CTL细胞周期阻滞㊁凋亡及免疫活性下降,增加Tregs数量,并通过上调激活芳基烃受体转录因子促进T细胞PD-1表达㊁TAMs M2型极化,抑制Teffs抗癌免疫反应[12]㊂IDO活性过度是导致T细胞细胞周期㊁免疫功能障碍,促成肿瘤对ICIs在内的多种抗癌药物耐受的始动因素㊂在PD -1ICIs干预某些肿瘤细胞后,TME中增加的IFN-γ会诱导IDO表达上调,进一步促成对ICIs治疗的耐药性,导致肿瘤免疫逃逸㊂临床研究显示,IDO1抑制剂epacadostat联合PD-1ICIs治疗黑色素瘤时,使得58%患者具有良好的客观缓解率,26%患者能完全缓解[13]㊂除了色氨酸,其他氨基酸及其代谢酶也会影响TME的局部免疫㊂精氨酸属半必需氨基酸,具有刺激T细胞增殖,提高人体免疫力的作用㊂在TME中,由MDSCs㊁TAMs产生的Arg1是精氨酸的主要代谢酶㊂在Arg1的参与下,精氨酸被大量消耗并降解为L-鸟氨酸和尿素,这造成T细胞周期阻滞㊁IFN-γ产生减少㊂Arg1还可下调与TCR相关的CD3分子ζ和ε链的表达,损害Teffs的细胞功能,降低ICIs的疗效[5]㊂人体免疫细胞的正常生理功能有赖于环境化合物正常有序的代谢,代谢底物㊁代谢酶和代谢物异常会严重影响免疫细胞抗癌效应㊂TME中的免疫细胞易受多种因素的共同作用,原有的代谢稳态失衡,免疫功能受损,而PD-1/PD-L1ICIs却无法逆转细胞衰竭,导致耐受,故需根据代谢异常的微环境条件,在临床治疗中与腺苷㊁IDO㊁Arg等物质的抑制剂联合应用㊂2㊀TME对肿瘤相关免疫细胞PD-1/PD-L1表达的影响PD-1又称CD279,是一种由CD28免疫球蛋白超家族的PDCD1基因编码的I型跨膜蛋白,主要由活化的CD4+T细胞㊁CD8+T细胞㊁自然杀伤T细胞㊁B细胞㊁巨噬细胞和DCs表达,幼稚的T㊁B细胞几乎不表达PD-1㊂PD-L1是PD-1的主要配体,亦属免疫球蛋白超家族B7成员㊂人体组织正常状态下仅APCs 及某些上皮细胞表达PD-L1蛋白,但在肿瘤发生时, PD-L1蛋白不仅可异常高表达于癌细胞,相较于癌细胞,TAMs㊁MDSCs㊁DCs㊁Tregs等髓源性细胞更能持久地表达[1]㊂癌组织中PD-1/PD-L1+免疫细胞与ICIs 疗效具有密切相关性,明确TME对肿瘤相关免疫细胞PD-1/PD-L1表达的干预机制具有重要临床研究意义㊂2.1㊀TME对PD-1的调节作用:PD-1在T细胞上表达的机制复杂㊂在TCR介导的刺激下,活化T细胞的核因子被去磷酸化并转移到细胞核内,在与CD28激活的激活蛋白-1复合物结合后驱动PD-1表达;常见的γ链家族细胞因子IL-7㊁IL-15和IL-21可直接诱导PD-1表达,并与干扰素调节因子9结合,增强TCR 介导的T细胞PD-1表达的诱导和维持;IL-6和IL-12则可通过改变PD-1基因的染色质结构激活STAT3/STAT4通路,诱导PD-1表达,此过程还需要PD-1启动子区的近端顺式作用元件及转录因子FOXO1和核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)的参与㊂上调的PD-1虽不影响CTL细胞的扩增和存活,但它会抑制细胞因子的分泌㊂代谢方式也会影响T细胞PD-1的表达,与经受氧化磷酸化的T细胞相比,有氧糖酵解的活化CD4+T细胞的PD-1表达降低[14]㊂PD-1也表达于TME中的TAMs和DCs㊂多种细菌衍生的TLR配体,如脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)和CpG DNA通过激活TLR-NF-κB通路促进TAMs表达PD-1㊂TNF-α㊁IL-1β或IL-6等多种细胞因子通过IFN-α-STAT1/2通路也能诱导TAMs PD㊃325㊃-1表达增加㊂与T细胞㊁TAMs类似,DCs受到各种炎症刺激上调PD-1的表达㊂2.2㊀TME对PD-L1的调节作用:癌组织PD-L1高表达是PD-1/PD-L1ICIs治疗耐药的重要原因,这与TAMs㊁DCs和MDSCs等肿瘤相关免疫细胞紧密相关,并涉及TME各种因素激活的STAT㊁NF-κB及HIF-1α等多条信号通路㊂IL-6通过激活STAT3/c-myc通路上调miR-25-3p的转录,下调STAT3通路的负调节因子O型蛋白酪氨酸磷酸酶受体表达,促进肝细胞癌TAMs上调PD -L1的表达,抑制T细胞活性㊁促进肿瘤生长[15]㊂胶质母细胞瘤衍生的IL-6同样依赖STAT3通路诱导骨髓细胞表达PD-L1,促进T细胞凋亡和功能衰竭[8]㊂与IL-6相比,IL-10能更迅速更持久地激活STAT3通路,口腔鳞癌细胞通过分泌IL-10诱导TAMs过表达PD-L1,增强PD-1/PD-L1信号以促进肿瘤逃逸㊂在体外,TGF-β以时间㊁剂量依赖性方式上调DCs中STAT3的表达和磷酸化,p-STAT3与PD-L1启动子的近端区域结合直接促进PD-L1的表达,致使T细胞失活㊂肿瘤衍生的GM-CSF可激活TANs的JAK-STAT3通路诱导PD-L1表达上调来抑制T细胞免疫效应,促进动物模型胃癌的生长和进展[16]㊂STAT3是促进肿瘤免疫逃避的关键分子,在肿瘤和肿瘤浸润免疫细胞中常被IL-6㊁IL-10㊁TGF-β㊁GM-CSF等细胞因子组成型激活而发挥免疫抑制作用㊂靶向抑制肿瘤相关免疫细胞STAT3信号激活㊁传导,可能有助于下调免疫细胞PD-L1的表达,协同增效PD-1/PD-L1 ICIs,缓解耐药程度㊂在肿瘤背景下,NF-κB通路异常激活除使癌细胞对抗癌治疗产生耐受外,对免疫细胞可表现出抗癌或促癌的双重作用:若激活T细胞㊁NK细胞及NKT细胞,显现抗癌效应;若激活Tregs和MDSCs则维持其免疫抑制活性,导致促癌效应㊂IL-12通过影响NF-κB 信号来调节卵巢癌TAMs表达PD-L1㊂黑色素瘤细胞的外泌体通过TLR4-NF-κB通路刺激骨髓细胞表达PD-L1,尤以骨髓抑制细胞系MSC-2突出,而NF-κB 通路抑制剂以剂量依赖性方式可降低PD-L1表达[17]㊂在乳腺癌组织中,PD-1+MDSCs不仅募集PD -L1+调节性B细胞(regulatory B cells,Bregs),还与PD-L1+Bregs相互作用,激活Bregs的PI3K/AKT/NF -κB通路,对CTL发挥免疫抑制功能,同时抑制PD-1/PD-L1通路和PI3K/AKT/NF-κB通路可能发挥更好的抗癌作用㊂乏氧是许多实体瘤的共同特征,乏氧微环境有助于癌细胞的侵袭㊁转移及治疗耐药㊂乏氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor1alpha,HIF-1α)是介导肿瘤缺氧反应的关键核转录因子,可通过直接与PD-L1近端的缺氧反应元件HRE-4结合,导致癌细胞及TAMs㊁MDSCs等肿瘤相关免疫细胞过表达PD-L1,促成肿瘤免疫逃逸㊂在多种荷瘤小鼠模型中,缺氧使HIF-1α诱导MDSCs上调PD-L1的表达,更多地分泌IL-6㊁IL-10等抑制性因子,抑制T细胞反应㊂若阻断HIF-1α通路可消除MDSCs免疫抑制作用,恢复CTL 活性㊂将TAMs㊁T细胞和胰腺癌细胞共培养,发现乳酸通过HIF-1α通路诱导TAMs高表达PD-L1并向M2型分化㊂患者在PD-L1ICIs治疗时,TME中的PD -L1水平越高,生存期越长,但CD8+T细胞浸润少或存在高水平的HIF-1α则预后差,单一用药疗效有限, HIF-1α抑制剂和PD-L1ICIs联合治疗则临床获益明显㊂3㊀结㊀语免疫疗法颠覆了肿瘤治疗的范式,极大延长了患者的生存时间,但原发性㊁继发性耐药却大大限制了ICIs的临床应用㊂癌组织PD-1/PD-L1异常高表达是PD-1/PD-L1ICIs治疗耐药的重要原因,而这与TME中耗竭型T细胞㊁TAMs㊁DCs㊁MDSCs和Tregs等肿瘤相关免疫细胞紧密相关,特别是TAMs㊁DCs㊁MD-SCs等细胞PD-L1表达较癌细胞更持久,更稳定㊂TME的免疫抑制状态在很大程度上主要依靠这些抑制性免疫细胞来维持,故在未来临床ICIs治疗时,要从改善TME,阻断免疫抑制途径及增强T细胞介导的免疫这几个方面去考量,探索同时靶向肿瘤相关免疫细胞上调PD-1/PD-L1诱导因素的途径或方法,通过协同增效的作用减少治疗耐受㊂然而,针对肿瘤相关免疫细胞PD-1/PD-L1表达调控的机制研究尚在起步阶段,首先,表达调控机制纷繁复杂,涉及多条通路,且信号通路间存在交互作用;其次,尤其对于PD-L1表达调控机制的深入研究多集中于癌细胞,对肿瘤相关免疫细胞PD-1/PD-L1表达调控机制关注较少,由于肿瘤的异质性,TME调控PD-1/PD-L1表达的机制可能不尽相同,需要更多的基础和临床研究去阐释㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Tang H,Liang Y,Anders RA,et al.PD-L1on host cells isessential for PD-L1blockade-mediated tumor regression[J].Clin Invest,2018,128(2):580-588.[2]㊀Bakdash G,Buschow SI,Gorris M,et al.Expansion of a BD-CA1+CD14+myeloid cell population in melanoma patientsmay attenuate the efficacy of dendritic cell vaccines[J].Cancer Res,2016,76(15):4332-4346.㊃425㊃[3]㊀Gordon SR,Maute RL,Dulken BW,et al.PD-1expressionby tumor-associated macrophages inhibits phagocytosis andtumor immunity[J].Nature,2017,545(7655):495-499.[4]㊀Thyagarajan A,Alshehri M,Miller K,et al.Myeloid-derivedsuppressor cells and pancreatic cancer:implications in noveltherapeutic approaches[J].Cancers,2019,11(11):1627.[5]㊀Krishnamoorthy M,Gerhardt L,Maleki Vareki S.Immuno-suppressive effects of myeloid-derived suppressor cells incancer and immunotherapy[J].Cell,2021,10(5):1170.[6]㊀Boison D,Yegutkin GG.Adenosine metabolism:emergingconcepts for cancer therapy[J].Cancer Cell,2019,36(6):582-596.[7]㊀Hugo W,Zaretsky JM,Sun L,et al.Genomic and transcrip-tomic features of response to anti-PD-1therapy in metastat-ic melanoma[J].Cell,2016,165(1):35-44. [8]㊀Lamano JB,Lamano JB,Li YD,et al.Glioblastoma-derivedIL-6induces immunosuppressive peripheral myeloid cell PD-L1and promotes tumor growth[J].Clin Cancer Res,2019,25(12),3643-3657.[9]㊀Tsukamoto H,Fujieda K,Miyashita A,et binedblockade of IL6and PD-1/PD-L1signaling abrogates mu-tual regulation of their immunosuppressive effects in thetumor microenvironment[J].Cancer Res,2018,78(17):5011-5022.[10]㊀Fukumura D,Kloepper J,Amoozgar Z,et al.Enhancingcancer immunotherapy using antiangiogenics:opportunitiesand challenges[J].Nat Rev Clin Oncol,2018,15(5):325-340.[11]㊀Kim JM,Chen DS.Immune escape to PD-L1/PD-1block-ade:seven steps to success(or failure)[J].Ann Oncol,2016,27(8):1492-1504.[12]㊀Hezaveh K,Shinde RS,Klotgen A,et al.Tryptophan-de-rived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon re-ceptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity[J].Immunity,2022,55(2):324-340.[13]㊀Mitchell TC,Hamid O,Smith DC,et al.Epacadostat pluspembrolizumab in patients with advanced solid tumors:phase I results from a multicenter,open-label phase I/IItrial(ECHO-202/KEYNOTE-037)[J].Clin Oncol,2018,36(32):3223-3230.[14]㊀Liu M,Sun Q,Wei F,et prehensive insights into theeffects and regulatory mechanisms of immune cells express-ing programmed death-1/programmed death ligand1insolid tumors[J].Cancer Biol Med,2020,17(3):626-639.[15]㊀Zhang W,Liu Y,Yan Z,et al.IL-6promotes PD-L1ex-pression in monocytes and macrophages by decreasing pro-tein tyrosine phosphatase receptor type O expression in hu-man hepatocellular carcinoma[J].Immunother Cancer,2020,8(1):285.[16]㊀Wang TT,Zhao YL,Peng LS,et al.Tumour-activated neu-trophils in gastric cancer foster immune suppression anddisease progression through GM-CSF-PD-L1pathway[J].Gut,2017,66(11):1900-1911.[17]㊀Fleming V,Hu X,Weller C,et al.Melanoma extracellularvesicles generate immunosuppressive myeloid cells by up-regulating PD-L1via TLR4signaling[J].Cancer Res,2019,79(18):4715-4728.ʌ文章编号ɔ1006-6233(2023)03-0525-04铁死亡在脑卒中中作用的研究进展薛㊀静1,㊀高㊀莹1,㊀王㊀舒2(1.天津中医药大学第一附属医院,㊀天津㊀3000002.天津市中医药研究院附属医院,㊀天津㊀300000)ʌ关键词ɔ㊀铁死亡;㊀铁代谢;㊀脂质过氧化;㊀氨基酸代谢;㊀出血性卒中;㊀缺血性卒中ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoiɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2023.03.035㊀㊀2017年中国疾病预防控制中心系统分析指出,脑卒中㊁缺血性心脏病㊁肺癌㊁慢性阻塞性肺病和肝癌是当年造成死亡损失健康生命年(YLLs)最多的疾病[1]㊂脑卒中作为全球第二大死亡原因,也是导致我国成年人死亡和残疾的主要原因,严重威胁人类健康,给患者㊁家庭和社会带来了沉重负担㊂脑卒中(Stroke)主要是以脑血管病变损伤并伴有大量神经元死亡的脑血管疾病,尽管目前的治疗方案可立即拯救生命㊁降低致㊃525㊃ʌ基金项目ɔ国家自然科学基金青年科学基金项目,(编号:82104998)ʌ通讯作者ɔ王㊀舒。

PD-L1和MMP2在结直肠癌组织中的表达及其临床意义结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内都居高不下。

而PD-L1和MMP2作为两种与肿瘤相关的分子，在结直肠癌组织中的表达及其临床意义备受关注。

本文将探讨PD-L1和MMP2在结直肠癌组织中的表达情况以及它们在临床治疗中的意义。

1. PD-L1在结直肠癌组织中的表达情况PD-L1是一种重要的免疫抑制因子，与肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤免疫治疗耐药性密切相关。

研究表明，PD-L1在结直肠癌组织中的表达水平普遍较高，约有35%-89%的患者结直肠癌组织中PD-L1表达阳性。

PD-L1通过与PD-1受体结合，抑制T细胞的活化和增殖，从而减少对肿瘤细胞的攻击。

高表达的PD-L1在结直肠癌的免疫逃逸过程中起着重要作用，同时也与肿瘤的恶性程度和预后密切相关。

MMP2属于金属蛋白酶家族，是一种与肿瘤侵袭和转移密切相关的蛋白酶。

研究发现，MMP2在结直肠癌组织中的高表达与肿瘤的浸润性生长和转移有着密切的关系。

MMP2还参与调节肿瘤微环境，促进新血管生成和肿瘤细胞的浸润，从而影响结直肠癌的发展和预后。

近年来的研究表明，PD-L1和MMP2在结直肠癌组织中的表达存在一定的关联。

PD-L1通过与其受体PD-1结合，可以激活MMP2的信号通路，促进肿瘤的侵袭和转移。

而MMP2的高表达又可以影响肿瘤的微环境，导致PD-L1的过表达，从而形成一个恶性循环，促进结直肠癌的发展和转移。

PD-L1和MMP2在结直肠癌的治疗中具有重要的临床意义。

PD-L1靶向抗体疗法已成为结直肠癌的重要治疗手段之一。

通过抑制PD-L1与其受体PD-1的结合，可以激活免疫系统，增强对肿瘤细胞的攻击。

而针对MMP2的抑制剂，则可以有效减少肿瘤的侵袭和转移，改善患者的预后。

一些研究还发现，PD-L1和MMP2的联合表达与结直肠癌的生存率和临床预后密切相关。

通过检测PD-L1和MMP2的表达情况，有望为结直肠癌患者的治疗和预后评估提供重要的临床依据。

CAFs与肿瘤细胞的免疫逃逸机制①赵刚潘咏梅黄岩松张进拉再提·哈扎依拜克阿力古力·艾则孜徐贵颖②（吉林大学公共卫生学院，国家卫生健康委员会放射生物学重点实验室，长春 130021）中图分类号R735.7 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）03-0653-04［摘要］肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境（TME）中的一种重要组成，近年研究显示，CAFs与肿瘤细胞的免疫逃逸密切相关。

肿瘤细胞的免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，使其在体内生存和增殖的现象。

本文分别从巨噬细胞、树突状细胞、髓系来源的抑制细胞、NK细胞和T细胞5种免疫细胞综述了CAFs如何与免疫细胞相互作用，最终介导了肿瘤细胞的免疫逃逸。

［关键词］肿瘤相关成纤维细胞；免疫逃逸；肿瘤；肿瘤微环境CAFs and cancer immune evasion mechanismZHAO Gang， PAN Yongmei， HUANG Yansong， ZHANG Jin， LAZAITI Hazhayibaike， ALIGULI Aizezi， XU Guiying. School of Public Health， Jilin University， National Health Commission Key Laboratory of Radiobiology， Changchun 130021， China［Abstract］Cancer-associated fibroblasts （CAFs） is an important component of tumour microenvironment（TME）. Recent studies have shown that CAFs is closely related to immune evasion of tumor cells. The immune evasion of tumor cells refers to the phenomenon that tumor cells escape the recognition and attack of the immune system through various mechanisms， so as to survive and proliferate in vivo. This article reviews how CAFs interact with immune cells and ultimately mediate immune evasion of tumor cells from five immune cells， namely macrophages， dendritic cells， myeloid derived suppressor cells， NK cells and T cells.［Key words］Cancer-associated fibroblasts；Immune evasion；Tumour；Tumour microenvironment肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibro⁃blasts，CAFs）是肿瘤微环境（tumour microenviron⁃ment，TME）中的一种重要组成成分，也被称为癌相关成纤维细胞、癌旁成纤维细胞、肿瘤相关间质细胞等。

ARL14 在结直肠癌中的表达及其与肿瘤相关成纤维细胞浸润的关系卢成陆;孙燕【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2024(51)4【摘要】目的:探究二磷酸腺苷核糖基化因子样蛋白14(adenosine diphosphate-ribosylation factor-like protein 14,ARL14)在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)中的表达水平及其与肿瘤微环境中浸润细胞的关系。

方法:分析TCGA-CRC数据集中607例CRC组织与51例正常组织中ARL14的表达差异及其与预后之间的关系,并预测参与上游表达调控的转录因子和miRNA。

应用生物信息学方法分析ARL14表达与肿瘤微环境中各细胞浸润的关系。

收集2020年1月至2021年1月于天津医科大学肿瘤医院院行手术治疗的45例CRC患者的肿瘤及配对正常组织,使用免疫组织化学染色检测ARL14、平滑肌肌动蛋白-α(smooth muscle actin-α,α-SMA)和成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)的表达情况,验证ARL14表达与成纤维细胞活化的关系。

结果:差异分析显示CRC中ARL14的表达量显著低于正常组织(P<0.001)。

与ARL14高表达患者相比,低表达患者的预后更差(P=0.025)。

MCPcounter分析显示ARL14表达与成纤维细胞的浸润呈负相关(P<0.0001)。

免疫组织化学染色结果显示ARL14在肿瘤中的表达显著低于正常组织(P<0.01),ARL14与间质中α-SMA、FAP的表达均为负相关。

结论:ARL14可能在CRC中发挥肿瘤抑制基因的作用,并可能抑制成纤维细胞的活化。

【总页数】7页(P163-169)【作者】卢成陆;孙燕【作者单位】天津医科大学肿瘤医院病理科“肿瘤防治”重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.结直肠癌组织中HER2表达水平与肿瘤的发生、发展及浸润转移的相关性研究2.结直肠癌中TGF-β1表达与肿瘤浸润转移和血管形成的关系3.碱性成纤维细胞生长因子在结直肠癌中的表达及其与肿瘤血管生成的关系4.外泌体中circ_0044366调控肿瘤相关成纤维细胞MMP2的表达促进结直肠癌转移的机制研究5.肿瘤浸润淋巴细胞相关因子和PD-L1在dMMR结直肠癌中的表达及临床意义因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

山西医科大学学报，242-年-月，第52卷第-期-13-PD-1/PD-P1通过抑制穿孔素和颗粒酶的极化抑制V82T细胞对结直肠癌细胞的杀伤作用李启凤7李一凡2,张金芳7王开昕1(华中科技大学协和深圳医院，深圳市南山区人民医院病理科，深圳518004；4华中科技大学协和深圳医院,深圳市南山区人民医院中心实验室)摘要：目的探索PDP/PD-P1抑制V32T细胞杀伤结直肠癌细胞作用的相关机制。

方法将HR8348和SW485细胞分别分为3组，按照V22T细胞和HR8348/SW484细胞效靶比为7：1、22：1和45：1的比例进行共培养，通过乳酸脱氢酶(LDH)杀伤实验，检测V22T细胞对结直肠癌细胞的杀伤功能。

流式细胞术检测V22T细胞表面CD^Ya的表达情况及结直肠癌细胞表面配体分子ULBPPP、MICA、MICB、MSH2、CTLAP、TIM-3和PD11的表达情况。

通过抗体中和实验，封闭SW485细胞表面PD11表达，检测封闭PD11作用后V22T细胞对SW485细胞的杀伤能力。

Confocal实验检测封闭SW485细胞表面PD11作用后,V22T细胞内裂解性颗粒极化情况。

Western blot检测封闭SW485细胞表面PD11作用后，V22T细胞内PLC-p1和Erkl/2信号通路活化情况。

结果V22T细胞对结直肠癌细胞HR8348和SW485的杀伤效率存在一定的差异，V22T细胞对SW485细胞的杀伤作用结果显示，15：1,25：1和45：1效靶比的杀伤效率分别为(5.3±4.9)%,(&7±3.8)%和(11.3±&5)%,而对HR8348细胞的杀伤作用结果显示，7：1,25：1和44：1效靶比的杀伤效率分别为(21.1±2.7)%,(39.7±6.6)%和(59.1±19.4)%。

流式细胞结果显示，HR8348和SW485细胞表面ULBP-3P、MICA、MICB、MSH5、CTLAP和TIM-3的表达并不存在显著差异(P>4.45)；而二者的PD11表达水平存在显著差异(PC：),SW485细胞具有更高的PD11表达水平。

2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展（全文）摘要随着非小细胞肺癌发病率及病亡率的增加，如何延缓疾病的进展并延长患者的生存期成为现在研究的重点和难点。

转移是肿瘤发展过程中不可避免的环节，并显著影响患者的中位生存期。

因此，预测转移的发生并进行预防性治疗是改善非小细胞肺癌患者预后的重要途径。

有研究者关注到，细胞焦亡是一种可同时在正常组织与肿瘤细胞中表达的程序性细胞死亡方式，并在不同的肿瘤类型中表现出截然不同的生物学作用。

本文概述了细胞焦亡的不同激活途径和应用价值，重点总结了细胞焦亡在非小细胞肺癌转移中发挥的双重作用，结合非小细胞肺癌脑转移的研究内容进行分析，认为细胞焦亡可能参与肿瘤的定向转移，以期为细胞焦亡与非小细胞肺癌转移之间的相关性研究提供新的思路。

关键词：癌, 非小细胞肺; 肿瘤转移, 研究; 细胞焦亡在我国人群中，肺癌在所有恶性肿瘤中发病率位居第一位。

根据病理学分类，其可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC) 和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中约85%为NSCLC。

肿瘤细胞的转移是指通过侵犯周围组织、血液、淋巴管等途径扩散至其他器官，并构建新的生存环境继续生长的行为，恶性肿瘤的转移是治疗效果不佳及预后不良的主要原因。

一些文献报道，细胞焦亡可能影响肿瘤细胞的发生发展，并有成为预后标志物及治疗靶点的潜力。

笔者通过概述细胞焦亡的激活途径、特征及其与NSCLC转移之间的研究进展，为提前预测及干预NSCLC的转移、评估预后及临床治疗提供新的启示。

细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式(programmed cell death, PCD)，常见的细胞程序性死亡包括细胞凋亡、自噬、铁死亡等，其主要作用为维持体内的稳态平衡。

细胞焦亡是一种炎症性PCD，主要过程为炎症小体激活天冬氨酸蛋白水解酶Caspase) 家族中的Caspase-1，或通过脂多糖(lipopolysaccharide, LPS) 激活Caspase-4/5/11，Caspase家族活化后裂解Gasdermin家族蛋白，后者在细胞膜上形成孔洞，最终细胞不断涨大导致细胞膜破碎后释放细胞内容物，激活炎症反应。

DTX3L在结直肠癌中的表达及其对结直肠癌细胞耐药性的影响李志鹏;耿良栋;刘继斌;王兴丹;刁迅;崔惊鸿;崔小鹏【期刊名称】《交通医学》【年(卷),期】2024(38)2【摘要】目的:分析DTX3L蛋白在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)中的表达及其对结直肠癌细胞耐药性的影响。

方法:收集南通大学附属医院结直肠癌组织及配对的癌旁正常结肠组织病理标本330例,采用免疫组织化学染色检测癌组织及其癌旁正常结肠组织中DTX3L表达水平,分析DTX3L表达水平与患者临床病理特征之间的关系。

绘制Kaplan-Meier生存曲线分析DTX3L表达与患者预后的关系。

以慢病毒转染构建DTX3L敲低的人结肠癌细胞系(CACO-2),将倍数稀释的奥沙利铂加入DTX3L敲低组和NC组CACO-2细胞中,CCK8法检测奥沙利铂对两组细胞的半抑制浓度(IC50)。

结果:结直肠癌组织中DTX3L表达水平显著高于癌旁正常结肠组织,差异有统计学意义(P<0.05)。

DTX3L表达水平与患者肿瘤T分期、N分期、pTNM分期有关(P<0.05)。

DTX3L高表达组患者中位生存时间(median survival time,MST)45.5个月,小于DTX3L低表达组的55.2个月,差异有统计学意义(P<0.05)。

术后接受奥沙利铂化疗患者中DTX3L高表达与不良预后相关(HR=1.81,95%CI:1.05~3.11,P<0.05)。

细胞实验结果显示,DTX3L敲低组奥沙利铂IC50为8.14 mg/mL,小于NC组的13.36 mg/mL。

结论:结直肠癌患者癌组织中DTX3L表达上调与不良预后相关,敲低DTX3L可增加CRC细胞对奥沙利铂的敏感性,DTX3L可能成为CRC患者的预后指标和分子治疗的新靶点。

【总页数】5页(P111-115)【作者】李志鹏;耿良栋;刘继斌;王兴丹;刁迅;崔惊鸿;崔小鹏【作者单位】南通大学医学院;南通大学附属肿瘤医院/南通市肿瘤医院肿瘤研究所;南通大学附属肿瘤医院/南通市肿瘤医院放疗科;南通大学附属医院普通外科【正文语种】中文【中图分类】R735.35【相关文献】1.脂联素在结直肠癌患者中的表达及其对结直肠癌细胞增殖和Caspase-3表达的影响2.结直肠癌中RASSF7表达及其对结直肠癌细胞生物学特性的影响3.长链非编码RNA赖氨酰氧化酶样蛋白1反义RNA在结直肠癌中的表达及对结直肠癌细胞增殖、侵袭和迁移能力的影响4.结直肠癌细胞源性外泌体中miR-17-5p的表达对结直肠癌细胞化疗敏感性的影响及其机制5.MORC4在结直肠癌中的表达及其对结直肠癌细胞生物学行为的影响因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

APE1通过NF-κB通路调节结直肠癌PD-L1表达和细胞增殖吉祖进; 张志云; 高燕; 雷新益【期刊名称】《《华中科技大学学报（医学版）》》【年(卷),期】2019(048)004【总页数】7页(P393-399)【关键词】结直肠癌; 脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1; 程序性死亡配体-1; 细胞增殖【作者】吉祖进; 张志云; 高燕; 雷新益【作者单位】国药东风总医院结直肠肛门外科十堰442008; 湖北省十堰市太和医院湖北医药学院附属医院PET中心十堰442008【正文语种】中文【中图分类】R73.35结直肠癌(colorectal cancer)在我国发病率和死亡率仅次于肺癌、胃癌、食管癌等常见恶性肿瘤，居癌症相关死因第5位[1]。

近年来随着居民饮食结构的变化，结直肠癌发病率呈显著上升趋势[1]。

结直肠癌的发生、进展是一个多步骤演进过程，包括上皮细胞的增殖、迁移、分化，其涉及的调控基因以及介导的信号通路异常复杂。

脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1(apurinic/aprimidinic endonuclease 1，APE1)为一种核蛋白，在DNA损伤修复过程中发挥重要作用。

APE1又称为氧化还原因子(redox factor 1，Ref-1)，多种转录因子与DNA的结合活性受其调控，APE1参与肿瘤细胞凋亡、氧化应激、转移等过程[2]，在骨肉瘤[3]、宫颈癌[4]、结肠癌[5]等多种肿瘤组织中呈高表达，并对患者预后造成影响。

研究发现，APE1可通过调节转录因子活性参与程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1，PD-L1)的表达调控[6]，调节肿瘤细胞免疫逃逸进程。

虽然目前对APE1调控PD-L1的机制依然不清楚，但有研究显示NF-κB活性受到抑制时，PD-L1的表达下降，提示NF-κB信号通路可能与PD-L1有关。

本研究分别观察结直肠癌组织和细胞APE1表达，并从NF-κB通路分析APE1在结直肠癌中对PD-L1的可能调控机制，旨在为结直肠癌发病机制的研究提供参考。

肿瘤与免疫系统的相互作用及肿瘤免疫治疗新策略文亚平，高丽华，黎明（中南大学湘雅基础医学院免疫学系，湖南长沙410078）In te ra ction of Ca n ce r with Im m u n ity a n d th e Nove l S tra te gy of Ca n ce r Im m u n oth e ra py//WEN Y a -p ing ,G AO L i -hua ,L I Ming摘要：目前人们认为肿瘤既是遗传性疾病，也可能是免疫学疾病。

因此深入探讨肿瘤发生发展与免疫系统的相互关系，才有可能产生更多新策略对肿瘤进行免疫治疗。

文章简述肿瘤与免疫系统相互关系，介绍肿瘤逃避免疫应答机制的最新研究进展，并就新近肿瘤免疫治疗策略进行综述。

关键词：肿瘤；免疫治疗；单克隆抗体；树突状细胞中图分类号：R730.51文献标识码：A 文章编号：1004-0242（2011）02-0103-05进入21世纪，恶性肿瘤仍然是极大危害人类生命健康的严重疾病，是继心血管疾病后的人类第二大杀手。

肿瘤治疗的主要方法包括放疗、化疗和手术治疗。

但是微转移或肿瘤干细胞的存在可导致肿瘤复发及治疗失败[1]。

所以肿瘤的治疗不仅要杀死肿瘤细胞，还要刺激宿主的免疫应答以监视残存的肿瘤细胞。

因此在许多肿瘤的治疗中免疫疗法已经成为肿瘤治疗的中心环节。

肿瘤免疫疗法也叫做生物反应调节剂（biologic response modi -fiers ）或生物疗法，是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过调动宿主的天然防卫机制或给予天然（或基因工程）产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。

与放疗和化疗相比，免疫疗法副作用更小，作用范围更广，特别适用于多发病灶和有广泛转移的肿瘤，加上采用的是靶向治疗，目标明确，对肿瘤细胞以外的正常细胞影响小。

因此目前肿瘤免疫疗法越来越受到关注。

肿瘤常被认为是细胞自主性的遗传性疾病，由癌基因活化、抑癌基因失活及基因组稳定性基因的改变所致。

免疫编辑与肿瘤免疫逃逸机制解析免疫编辑与肿瘤免疫逃逸机制是癌症研究中的前沿领域，这一过程揭示了肿瘤如何与宿主免疫系统相互作用，并通过一系列复杂策略逃避免疫监视和攻击，进而促进肿瘤的发生发展。

以下是关于这一主题的深入解析，分为六个核心要点：1. 免疫编辑的概念与阶段免疫编辑，也称为癌症免疫编辑，由Robert Schreiber提出，是一个描述肿瘤与免疫系统相互作用的动态过程，包含三个连续但部分重叠的阶段：清除、平衡和逃逸。

在清除阶段，免疫系统能够识别并消除大部分突变细胞；平衡阶段，某些肿瘤细胞开始适应并躲避免疫监控，与免疫系统达到一种暂时的平衡状态；逃逸阶段，肿瘤细胞发展出多种策略来抵抗免疫攻击，最终得以增殖并形成可见的肿瘤。

2. 肿瘤抗原与免疫识别肿瘤抗原是肿瘤细胞表面或内部表达的、可被免疫系统识别的特异性蛋白或肽段。

它们包括肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）。

TSA仅在肿瘤细胞中表达，而TAA虽然也可在正常细胞中表达，但在肿瘤细胞中的表达量显著增加。

有效的免疫识别依赖于抗原呈递细胞（APCs）将这些抗原呈递给T细胞，启动免疫应答。

然而，肿瘤细胞可以通过下调MHC-I类分子的表达来避免T细胞识别，这是肿瘤逃逸的一种常见机制。

3. 免疫检查点的调控与逃逸免疫检查点是一系列负调节免疫反应的分子机制，旨在防止过度免疫反应损害正常组织。

肿瘤细胞能通过高表达PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子，与T细胞上的相应受体结合，抑制T 细胞的活性和增殖，导致免疫耐受。

例如，PD-1/PD-L1途径的异常激活可使肿瘤细胞成功逃避T细胞的杀伤作用，这是肿瘤免疫逃逸的关键机制之一。

4. 免疫抑制微环境的形成肿瘤微环境（TME）在免疫编辑中扮演重要角色，其中包含多种免疫抑制细胞（如调节性T细胞[Tregs]、髓系来源的抑制细胞[MDSCs]）和细胞因子（如TGF-β、IL-10），这些因素共同营造一个有利于肿瘤生长的抑制性环境。

doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1026miR-155-5p在肿瘤中的表达、功能以及调控作用靳睿哲，王迪娴，赵乾，刘铁军miR-155-5p Expression, Function and Regulation in TumorsJIN Ruizhe, WANG Dixian, ZHAO Qian, LIU Tiejun Department of Stomatology, The Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, China CorrespondingAuthor:LIUTiejun,E-mail:**********************Abstract: MicroRNAs (miRNAs) are a class of small, single-stranded non-coding RNAs that act as important regulators of gene expression and are involved in a number of important processes in life. A large number of studies have suggested that dysregulation of miRNA expression may be an important part of the mechanism of human tumorigenesis and progression. MiR-155-5p is mainly regarded as an oncomiR that acts on multiple target genes to participate in tumor progression, although it has been suggested to possess cancer growth suppressor effects. In this paper, we summarize the effects of miR-155-5p on cancer cell proliferation, invasion, migration, and drug resistance in various tumor types and elucidate its value as a possible potential marker in assisting diagnosis.Key words: MicroRNA; miR-155-5p; Tumor; Drug resistance; Prognostic markers Funding: Government Funding for Provincial Medical Excellence Programs in 2020 (No. 2704016) Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.摘 要： MicroRNA（miRNA）是一类小的、单链非编码RNA，作为与基因表达相关的调控因子参与生命过程中的一系列重要进程。

PD-1/PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展摘要：程序性死亡受体1(PD-1)与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合后，发挥负性调控作用，通过抑制抗原受体的信号，抑制T、B细胞的激活、分化和增殖，诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)凋亡，在肿瘤细胞逃逸机体免疫监控过程中发挥重要作用。

通过对于PD-1及其信号通路传导的深入认识，针对阻断PD-1和PD-L1信号通路的抑制剂也不断进入临床试验，为肿瘤患者带来福音。

关键词：PD-1 PD-L1 肿瘤细胞免疫逃逸免疫抑制剂人体的免疫系统在控制肿瘤发生的过程中起着关键作用。

程序性死亡分子1(PD-1)是一个重要的免疫细胞活化的负调控分子，可通过与其配体PD-L1和PD-L2的结合而发挥免疫抑制[1]。

肿瘤免疫逃逸的机制包括：肿瘤细胞表面MHC-I 类分子的表达下调，缺少免疫共刺激分子，分泌免疫抑制性细胞因子，表达死亡配体或表达抑制性配体[2]。

许多肿瘤细胞系及肿瘤细胞高表达PD-L1分子，其与淋巴细胞表面的PD-1分子结合后，削弱了机体的抗肿瘤免疫应答[3]，从而导致肿瘤免疫逃逸的发生。

一．肿瘤的特征肿瘤起源于克隆性增殖的异常细胞，在致癌突变的驱使下，这些细胞经过筛选与进化，获得癌细胞的标志性特征。

经典的特征包括：持续的增殖信号，逃避生长抑制调控，抗细胞凋亡，无限复制能力，血管新生，侵袭和转移，细胞能量代谢重编程以及免疫逃逸[4]。

二．PD-1/PD-L1的生物学特性1.PD-1的结构及其表达程序性死亡受体1(PD-1)是Ishida[5]等人通过消减杂交技术于1992年发现的。

PD-1是CD28家族成员，其编码由288个氨基酸残基组成的50~55KD的免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区组成[6]，其结构与CTLA4、CD28和ICOS有21%~33%的同源性[7]。

胞外区由免疫球蛋白IgV结构域组成，在其与配体结合中发挥重要作用；胞内区包含两个酪氨酸残基，N-末端参与构成免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，在免疫应答中发挥负性调节作用[8]，C-末端参与构成免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)[9]。

PD-L1与Treg细胞在肿瘤免疫中的作用及联系李欣颖【摘要】Programmed death-1 (PD-1) is the member of the inhibitory costimulatory molecules,has its ligand (programmed death ligand 1,PD-L1),expressing on the surface of a variety of tumor cells.PD-1/PD-L1 plays an important role in the negative regulation of immuneresponses,promoting tumor immune escape.Regulatory T cell (Treg) is a kind of T cell subsets with immunosuppressive effect,which is highly expressed in tumor tissues,and plays a role in immune tolerance.Recent studies demonstrate key roles of PD-L1 in promoting iTreg cell development and function.This paper gives a brief review of their immune regulations and the association between PD-L1 and Treg.%程序性死亡分子-1(PD-1)属于T淋巴细胞的抑制性共受体,其配体(PD-L1)可在多种肿瘤细胞表面表达.PD-1/PD-L1结合介导负性免疫调节通路,促进肿瘤免疫逃逸.调节性T淋巴细胞(Treg)是具有免疫抑制作用的T细胞亚群,在肿瘤组织中呈现高表达,具有免疫无能性及免疫抑制性,介导肿瘤细胞免疫耐受.近年来有研究表明PD-L1参与促进诱导Treg细胞生成.文章主要就PD-L1与Treg细胞在肿瘤免疫中的作用及相关性进行综述.【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2018(031)002【总页数】6页(P198-203)【关键词】程序性死亡分子-1;程序性死亡分子1配体-1;Treg细胞;肿瘤免疫逃逸【作者】李欣颖【作者单位】210002南京,南京大学医学院附属金陵医院(南京军区南京总医院)呼吸与危重症医学科【正文语种】中文【中图分类】R3920 引言程序性死亡分子-1(programmed death-1，PD-1)与其配体(programmed death ligand 1，PD-L1)结合介导负性免疫调节通路[1]，促进肿瘤免疫逃逸。

了解肿瘤相关细胞外基质癌症免疫治疗的发展，特别是免疫检查点阻断疗法，在癌症治疗方面取得了重大突破。

然而，仅有不到三分之一的癌症患者能够通过癌症免疫治疗获得显著而持久的治疗效果。

在过去的几十年里，我们了解到，慢性炎症的肿瘤微环境（TME）在肿瘤免疫抑制中起主要作用。

而肿瘤相关细胞外基质（ECM）作为TME的核心成员，成为近年来的研究热点。

越来越多的研究表明，肿瘤相关ECM是获得更成功的癌症免疫治疗病例的主要障碍之一。

ECM是一种非细胞三维大分子网络，由胶原蛋白、蛋白多糖（PGs）/糖胺聚糖（GAG）、弹性蛋白、纤维连接蛋白（FN）、层粘连蛋白和其他几种糖蛋白组成。

无论是在正常组织还是在肿瘤中，基质成分和细胞粘附受体相互结合，形成了一个复杂的网络，其中存在着多种细胞。

多年来，ECM一直被认为是一种惰性的细胞支架，只为细胞提供结构。

然而在过去二十年中，人们发现了更多影响细胞生物化学和生物物理过程的功能，ECM被视为生物活性分子的储存库和结合位点。

细胞表面受体将信号从ECM传输到细胞，以调节多种细胞功能，如生存、生长、迁移、分化和免疫，这对维持正常内环境平衡至关重要。

大量研究表明，肿瘤相关ECM参与促进肿瘤细胞的生长、侵袭、转移和血管生成，而且抵抗细胞死亡和药物扩散。

因此，深入了解ECM与肿瘤免疫反应之间的关系，将有助于发挥靶向肿瘤相关ECM改善癌症免疫治疗的潜力。

细胞外基质与肿瘤细胞外基质是细胞外分泌的大分子（如胶原蛋白、酶和糖蛋白）的复杂网络，其主要功能涉及细胞和组织的结构支架和生化支持。

一般而言，ECM可分为基底膜（BM）和间质基质（IM），分别支持上皮/内皮细胞，以及底层基质室和细胞周膜。

周围ECM的降解是浸润性癌生长的重要组成部分，更重要的是，ECM的降解伴随着不同肿瘤特异性ECM的沉积，导致密度和硬度的增加。

基底膜由胶原、层粘连蛋白、PGs和FN组成，位于薄壁组织和结缔组织之间的界面，为薄壁细胞提供锚定片状层，以便将其固定在一起，防止其撕裂。

肿瘤中PD-L1表达调控的分子机制研究进展①胡唯伟②杨大松（大理大学，大理671000）中图分类号R392文献标志码A文章编号1000-484X（2021）21-2634-06［摘要］靶向免疫检查点治疗成为近年来肿瘤治疗的新方向，程序性死亡配体1（PD-L1）在多种肿瘤中高表达，PD-L1与T细胞上程序性死亡受体-1（PD-1）结合抑制T细胞活化，造成肿瘤的免疫逃逸。

阻断PD-1/PD-L1通路显示出很好的抗肿瘤疗效，然而在实体瘤中其有效响应率很低。

研究调控PD-L1的分子机制可以为提升当前抗PD-1/PD-L1的疗效提供理论依据。

本文从PD-L1的结构、基因组改变重排、表观遗传修饰、炎症信号通路、致癌信号通路、microRNA调控和翻译后修饰等方面来综述调控PD-L1表达的分子机制研究进展。

［关键词］程序性死亡受体1；程序性死亡配体1；肿瘤免疫Research progress on molecular mechanisms that regulate PD-L1expression in tumorsHU Wei-Wei，YANG Da-Song.Dali University，Dali671000，China［Abstract］Targeted immune-checkpoint therapy has become a new direction of tumor therapy in recent years，various types of cancers express high levels of programmed death-ligand1（PD-L1），PD-L1binds to programmed death receptor-1（PD-1）on T cells to inhibit T cell activation，resulting in tumor immune escape.Blocking the PD-1/PD-L1pathway has shown remarkable anti-tumor effects，however，the response rates of anti-PD-1/PD-L1have been limited in several solid tumors.Studying the molecular mechanism of regulating PD-L1can provide a theoretical basis for improving the efficacy of anti-PD-1/PD-L1at present.This article reviews the progress in regulation of PD-L1from its structure，genome alteration，epigenetics，inflammatory signaling pathway，oncogenic signaling pathway，microRNA regulation and posttranslational modification.［Key words］Programmed death-1；Programmed death-ligand1；Tumor immunityT细胞选择性识别并清除病原和不正常细胞如肿瘤细胞来维持机体内环境的稳态，T细胞通过其受体（T cell receptor，TCR）与靶细胞表面组织相容性复合体（major histocompatibility complexes，MHC）结合来识别这些异常的细胞，除此之外，这一识别过程还受T细胞共刺激/共抑制受体和相应配体（免疫检查点）调控，例如：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein4，CT⁃LA-4）、程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1，PDCD1基因编码）、程序性死亡配体1（pro⁃grammed death-ligand1，PD-L1，CD274基因编码）TIM3（T cell immunoglobulin and mucin domain-con⁃taining protein3）、LAG3（lymphocyte-activation gene3）等，过度活化的T细胞能够攻击机体正常细胞，造成自身性免疫疾病。