肿瘤相关成纤维细胞 巨噬细胞极化

巨噬细胞极化相关基因巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，它们在机体内扮演着重要的角色，参与各种免疫反应和炎症过程。

巨噬细胞的功能和表型可以通过极化过程发生改变，而巨噬细胞极化相关基因则在这一过程中发挥着重要的调控作用。

巨噬细胞的极化过程可以分为两种状态：M1型和M2型。

M1型巨噬细胞主要参与细菌感染和炎症反应，其特征包括产生促炎细胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α，并具有较强的抗菌和抗肿瘤作用。

而M2型巨噬细胞则主要参与修复和再生过程，其特征包括产生抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β，并具有促进组织修复和免疫耐受的作用。

巨噬细胞极化过程中涉及到的基因有很多，其中包括调控巨噬细胞极化转变的转录因子和细胞因子。

转录因子包括STAT1、STAT6、IRF5和IRF4等，它们可以通过调节基因转录来影响巨噬细胞的极化状态。

细胞因子包括IFN-γ、IL-4和IL-13等，它们可以通过与细胞表面受体结合来激活下游信号通路，进而影响巨噬细胞的极化状态。

在巨噬细胞极化过程中，一些基因的表达水平发生改变。

例如，M1型巨噬细胞特征性基因包括IL-1β、IL-6、TNF-α和iNOS等，而M2型巨噬细胞特征性基因包括IL-10、TGF-β和Arginase-1等。

这些基因的表达水平的改变可以通过转录因子和细胞因子的调控来实现。

巨噬细胞极化相关基因的研究对于理解巨噬细胞功能和免疫调节机制具有重要意义。

通过对巨噬细胞极化相关基因的研究，可以揭示巨噬细胞在免疫应答和炎症反应中的作用机制，为新型免疫治疗策略的开发提供理论依据。

巨噬细胞极化相关基因还与多种疾病的发生和发展密切相关。

例如，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过释放一系列的细胞因子和化学物质来诱导巨噬细胞向M2型极化，从而抑制免疫应答和促进肿瘤生长。

因此，通过调控巨噬细胞极化相关基因的表达，可以有效地抑制肿瘤的生长和转移。

总结起来，巨噬细胞极化相关基因在调控巨噬细胞极化过程中起着重要的作用。

doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2019.08.026肿瘤相关巨噬细胞的极化及其对肿瘤治疗的影响①张子明　柴国静②　宋淑霞(河北医科大学免疫教研室,河北省重大疾病免疫机制及干预实验室,石家庄050017) 中图分类号　R392 文献标志码　A 文章编号　1000⁃484X (2019)08⁃1018⁃08①本文为国家自然科学基金(81071710)㊁河北省自然科学基金(H2014206180)和河北省高等学校科学技术研究重点项目(ZD2017049)资助项目㊂②河北省人民医院检验科,石家庄050000㊂作者简介:张子明,男,硕士,主要从事肿瘤外泌体介导肿瘤耐药机制研究,E⁃mail:403546919@㊂通讯作者及指导教师:宋淑霞,女,博士,教授,硕士生导师,主要从事肿瘤免疫微环境研究,E⁃mail:songsxmy @㊂[摘　要]　可塑性和多样性是巨噬细胞的重要特征,根据其功能不同,巨噬细胞被分为经典活化型即M1型,替代活化型即M2型㊂诱导M1和M2型巨噬细胞分化的条件不同,M1和M2型巨噬细胞的表型及功能也存在差异㊂在多数肿瘤微环境中存在M2型的巨噬细胞,该细胞通过产生多种细胞因子及蛋白酶参与肿瘤血管形成,并促进肿瘤的增殖及转移㊂因此,靶向抑制M2型巨噬细胞分化㊁清除M2型巨噬细胞等措施已成为肿瘤治疗研究的重要领域㊂本文主要对巨噬细胞的极化㊁肿瘤微环境对肿瘤相关巨噬细胞极化的影响及靶向肿瘤相关巨噬细胞的治疗策略进行综述㊂[关键词]　肿瘤相关巨噬细胞;M1极化;M2极化;靶向治疗Polarization of tumor⁃related macrophages and its potential role in tumor therapyZHANG Zi⁃Ming ,CHAI Guo⁃Jing ,SONG Shu⁃Xia .Department of Immunology ,Hebei Medical University ,Key Laboratory of Immune Mechanism and Intervention on Serious Disease in Hebei Province ,Shijiazuhang 050017,China[Abstract ]　Plasticity and diversity are important characteristics of macrophages.According to their different functions,macrophages are classified into the classic activated type,M1type,and the alternative activated type,M2type.Not only the inducers for M1and M2macrophages differentiation were different,but the phenotypes and functions of M1and M2macrophages were different.M2macrophages exist in most of the tumor microenvironment.Furthermore,the M2type macrophages could secret many cytokines,chemokines and protease which involved in tumor angiogenesis,and promote the gowth and metastasis of tumor.Therefore,targeted inhibition of differentiation of M2⁃type macrophages and elimination of M2⁃type macrophages have become an important research area intumor treatment.[Key words ]　Tumor associated macrophage;M1differentiation;M2differentiation;Target therapy 巨噬细胞是肿瘤微环境中重要的基质细胞,约占肿瘤总重量的一半,被称为肿瘤相关巨噬细胞(Tumor⁃associated macrophages,TAM )[1]㊂TAM 是一个不均一的群体,既有促肿瘤作用的M2型巨噬细胞,也有抑制肿瘤的M1型巨噬细胞㊂由于肿瘤微环境存在有利于M2型巨噬细胞分化因素,多数肿瘤的微环境中存在M2型巨噬细胞,对肿瘤的生长㊁侵袭㊁转移起着关键作用㊂因此,研究肿瘤微环境中诱导TAM 极化的因素㊁TAM 对肿瘤治疗的影响,对提高肿瘤疗效意义重大㊂1　肿瘤相关巨噬细胞的极化多种组织或器官都有单核巨噬细胞分布,如肠㊁肝脏㊁肺㊁皮肤㊁腹膜和心脏,不同组织定居的巨噬细胞表型各异㊁功能也不同,因此,可塑性和多样性是单核巨噬细胞的重要特征[2]㊂研究表明,不同组织的巨噬细胞受微环境中不同信号的诱导,发挥不同的功能,如微生物㊁组织损伤㊁细胞因子及微生物代谢产物均可活化单核巨噬细胞㊂仿照Th1/Th2细胞的分类方法,将被不同激活物激活㊁发挥不同功能的单核巨噬细胞也分为M1和M2两个极化的群体㊂M1和M2产生细胞因子的能力不同,M1产生高水平的IL⁃12㊁CXCL9和CXCL10,低水平的IL⁃10㊁CCL17和CCL22;而M2细胞产生的IL⁃10㊁CCL17和CCL22水平较高㊂1.1　M1型巨噬细胞的极化与激活　M1型巨噬细胞是一种对微生物和肿瘤细胞具有杀伤活性的效应细胞㊂它典型的特征为高抗原呈递㊁高产IL⁃12㊁IL⁃23及NO,高表达MHC Ⅰ类和MHC Ⅱ类分子[3]㊂M1细胞通过产生促炎细胞因子㊁活性氧㊁氧化物和蛋白酶在微生物的杀灭和组织重建中起重要作用,其激活的主要方式是通过LPS㊁IFN⁃γ及GM⁃CSF 三种信号㊂1.1.1　LPS 诱导信号㊂LPS 可被巨噬细胞TLR4所识别,两者结合将信号转导到胞内,并由两个衔接蛋白髓样分化因子88(Myeloid differentiation factor 88,MYD88)和TRIF 相关接头分子(TRIF⁃related adaptor molecule,TRAM)介导下游信号㊂MyD88信号途径介导一系列激酶IRAK4㊁TRAF6和IKKβ的激活,最终激活NF⁃κB㊂NF⁃κB 是调节一系列炎性基因的关键转录因子㊂TRAM 衔接蛋白通路激活转录因子IRF3从而诱导Ⅰ型干扰素(如:IFNα和IFNβ)的表达和分泌㊂Ⅰ型干扰素与Ⅰ型干扰素受体IFNAR 结合,激活转录因子STAT1[4⁃6]㊂因此LPS 介导的M1型巨噬细胞的活化主要受NF⁃κB㊁AP⁃1㊁IRF㊁STST1调控并改变基因的表达㊂1.1.2　IFN⁃γ诱导信号㊂当IFN⁃γ与IFNGR 结合后,募集Jak1和Jak2接头蛋白,活化转录因子IRF1和IRF8,诱导多种细胞因子受体,如IL⁃6R㊁IL⁃12RA 和IL⁃15R 的表达,同时促进黏附分子ICAM1㊁整合素α的表达㊂另外,IFN⁃γ还可以通过影响巨噬细胞的糖代谢途径进而促进M1的分化,如IFN⁃γ可以促进线粒体产生活性氧(Reactive oxygen species,ROS),诱导低氧诱导因子⁃1α(Hypoxia inducible factor⁃1α,HIF⁃1α)高表达,并随之产生IL⁃1β等炎症因子[7]㊂图1　经典活化型巨噬细胞(M1型巨噬细胞)Fig.1　Classical activated macrophages (M1macropha⁃ges )Note:LPS,IFN⁃γand GM⁃CF induced differentiation of M1⁃typemacrophages by activating STAT1,NF⁃κB,AP⁃1and IRFs.1.1.3　GM⁃CSF 诱导信号㊂GM⁃CSF 是一种造血生长因子,来源于T 细胞㊁巨噬细胞㊁内皮细胞和成纤维细胞等[8]㊂GM⁃CSF 与其受体结合后,从而招募JAK2并激活STAT5㊁ERK㊁NF⁃κB 及IRF5,产生一系列促炎细胞因子㊂GM⁃CSF 与LPS 相比,LPS 诱导的巨噬细胞可分泌更高水平的促炎细胞因子[9]㊂M1型巨噬细胞极化见图1㊂1.2　M2型巨噬细胞的极化与激活(图2)　M2型巨噬细胞的特征是高表达Arg⁃1㊁YM1㊁Mrx1㊁Dectin⁃1㊁DC⁃SIGN㊁甘露糖受体㊁清道夫受体A㊁清道夫受体B⁃1㊁CD163㊁CCR2㊁CXCR1㊁CXCR2,同时低表达促炎症细胞因子,参与组织重塑[10]㊂根据刺激物的不同,M2型巨噬细胞可以进一步划分为M2a㊁M2b㊁M2c 及M2d 四个亚型,它们典型的特征是产生Arg⁃1酶,高表达IL⁃10和IL⁃1RA,低表达IL⁃12[11,12]㊂M2a 型TAM 主要产生趋化因子CCL24㊁CCL22,分别与CCR3和CCR4结合促进嗜酸性粒细胞㊁嗜碱性粒细胞及Th2细胞募集,介导Th2型免疫应答,并由Th2细胞㊁嗜酸性粒细胞和巨噬细胞产生的IL⁃4或IL⁃13所诱导㊂IL⁃4或IL⁃13与其受体IL⁃4Rα或IL⁃13Rα结合引发JAK1和JAK3的募集,进一步激活STAT6和IRF4㊂M2b 型巨噬细胞可分泌CCL1,与CCR1结合后促进嗜酸性粒细胞㊁Th2及Treg 细胞的募集,参与体液免疫和免疫调节作用㊂M2b由图2　替代活化型巨噬细胞(M2型巨噬细胞)Fig.2　Alternative activated macrophages (M2macropha⁃ges )Note:IL⁃4and IL⁃13can induce M2a macrophages differentiation bySTAT6/IRF4signals.Differentiation of M2b can be induced by IL⁃1R or immune complexes by Syc and PI3K activation.M2c dif⁃ferentiation can be induced by glucocorticoid or IL⁃10viaactivation of STAT,NK⁃κB and MKP⁃1.M2d differentiation is depended on cAMP production by activation of Adenosine receptor A2A via NF⁃κB signal.IL⁃1R或免疫复合物联合LPS所诱导,信号传递涉及细胞内的脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase, Syc)和磷酸肌醇3⁃激酶(Phosphoinositide3⁃kinase, PI3K),进而激活丙氨酸氨基转移酶(Alanine amin⁃otransferase,ALT)和细胞外调节蛋白激酶(Txtracellular regulated protein kinases,ERK),从而诱导IL⁃10和TNF⁃α高表达[11,13]㊂M2c型巨噬细胞可由糖皮质激素(Glucocorticoids,GC)㊁TGF⁃β和IL⁃10所诱导,主要通过产生CXCL13㊁CCL16和CCL18促进初始T细胞㊁嗜酸性粒细胞的募集,介导免疫抑制[11]㊂糖皮质激素扩散到细胞内与其受体相结合形成复合物,进而转移到细胞核内,并抑制NF⁃κB 和AP⁃1的活性,从而干扰炎症反应[14]㊂IL⁃16和腺苷是诱导M2d分化的重要刺激物㊂腺苷协同TLR4 (TLR2/7/9)的激动剂是将M2a向M2d分化的开关㊂腺苷信号抑制TLR依赖的TNF⁃α㊁IL⁃12等炎症因子产生,并促进IL⁃10㊁VEGF的产生[15]㊂M1和M2型巨噬细胞的区别见表1㊂2　肿瘤微环境对M2型巨噬细胞的影响1863年Virchow描述了肿瘤组织中炎性白细胞的存在,第一次将炎症与癌症联系起来,并提出 淋巴网状浸润”是慢性炎症引发肿瘤发生的原因[16]㊂TAMs是实体瘤基质的主要成分,是具有高可塑性的异质细胞,既有经典的M1型巨噬细胞,也有M2型巨噬细胞,因此,在肿瘤微环境中,巨噬细胞是一把双刃剑㊂由于肿瘤微环境会抑制免疫功能,TAM一般被极化为M2型巨噬细胞并发挥促瘤作用[17],但在不同肿瘤组织中,M2型巨噬细胞极化的机制不同㊂Quail等[18]研究表明,胶质瘤组织中有大量CD3+T 及CD3+CD8+T细胞的浸润,并分泌高水平的IL⁃4㊂IL⁃4通过活化NFAT和Stat6两个转录因子,诱导M2型TAM分化,并促进TAM分泌IGF⁃1,进而发挥促进胶质瘤生长的作用㊂乳酸是实体肿瘤的代谢产物,乳酸通过激活TAM的ERK/STAT3信号分子,诱导M2型TAM分化,并促进乳腺癌的生长和转移[19]㊂肿瘤相关成纤维细胞(Cancer⁃associated fbroblasts,CAFs)是肿瘤微环境中重要的基质细胞, CAFs产生的TGF⁃β和α⁃SMA促进肿瘤细胞发生EMT及转移;CAFs释放的SDF⁃1/CXCL12㊁CCL2促进内皮细胞前体向肿瘤组织募集及血管生成㊂另外,在前列腺肿瘤中,CAFs产生的SDF⁃1/CXCL12也是诱导M2型TAM极化的诱导因子[20]㊂有文献报道,顺铂或卡铂处理人宫颈癌细胞株HELA㊁CC8㊁CSCC7或人卵巢癌细胞株COV413B和CAOV3后的培养上清可诱导人外周血CD14+单核巨噬细胞分化为M2型巨噬细胞[21];Challagundla等[22]报道,成神经细胞瘤(Neuroblastoma,NBL)释放的外泌体富含miR⁃21,将此外泌体与单核细胞共培养后,将此单核细胞注射给荷瘤小鼠,可明显增加荷瘤小鼠对顺铂的抗性㊂因此,肿瘤微环境存在多种诱导M2型TAM分化的机制㊂3　肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤治疗3.1　抑制巨噬细胞的募集　由于肿瘤微环境中存在多种诱导M2型巨噬细胞极化的因素,抑制巨噬细胞的募集可能有利于肿瘤的治疗㊂抑制巨噬细胞的募集主要是通过防止肿瘤及肿瘤间质细胞分泌趋化因子和阻断巨噬细胞的表面受体㊂在巨噬细胞募表1　M1和M2型巨噬细胞的特征及功能的差异Tab.1　Differences in characteristics and functions of M1and M2macrophagesType of macrophage M1M2a M2b M2c M2dPolarization inducer IFN⁃γ,LPS,TNF⁃αIL⁃4,IL⁃13Immune complex,TLRagonists,IL⁃1βGlucocorticoid,IL⁃10,TGF⁃βTLR agonists,Adenosinereceptor ligandCharacteristic mole⁃cules CD80,CD86,CD68,MHCⅡ,IL⁃1R,TLR⁃2,TLR⁃4,iNOS,IL⁃10low,IL⁃12highMMR/CD206,IL1Ra;IL⁃1RII,Arg⁃1,FIZZ1,Ym1/2IL⁃10high,IL⁃12low,CD86MMR/CD206,TLR⁃1,TLR⁃8Arg⁃1VEGF,IL⁃12low,TNF⁃αlow,IL⁃10highCytokines TNF⁃α,IL⁃1β,IL⁃6,IL⁃12,IL⁃23,IL⁃27,CXCL9,CXCL10,CXCL11,CXCL16,CCL5,iNOS,ROSIL⁃10,TGF⁃β,CCL17,CCL18,CCL22,CCL24TNF⁃α,IL⁃1β,IL⁃6,IL⁃10,CCL1IL⁃10,TGF⁃β,CCL16,CCL18,CXCL13IL⁃10,VEGFFunctions Promote inflammation,induceTh1response,anti⁃tumor Anti⁃inflammation andissue repairInduce Th2response,immune regulationPhagocytosis ofapoptotic cellsAngiogenes and tumorpromotion集中起主要作用的是单核细胞趋化蛋白⁃1 (Monocyte chemotactic protein1,MCP⁃1)即CCL2,其表达水平和巨噬细胞的募集密切相关㊂据报道, CCL2存在于许多类型的肿瘤微环境中㊂小分子抑制剂Bindarit可有效减少CCL2阳性黑色素瘤中CCL2的释放和巨噬细胞的募集[23]㊂在Ⅰ期临床试验中,抗CCL2抗体carlumab(CNTO888)在晚期实体瘤患者中显示出初步的抗肿瘤活性,并且耐受性良好[24]㊂CCR2抑制剂PF⁃04136309(是一种口服的小分子CCR2抑制剂,可防止炎性单核细胞从骨髓中渗出,减少TAMs的浸润)联合FOLFIRINOX (为标准化疗方案由奥沙利铂㊁依立替康㊁亚叶酸钙㊁和氟尿嘧啶构成)的CCR2靶向治疗对局部晚期胰腺癌和临界可切除胰腺癌是安全有效的[25]㊂CCR2抑制剂可以降低TAMs,改善肿瘤微环境,因此可以为今后癌症治疗的临床研究提供重要依据㊂在前列腺癌中,CCL2可上调其受体表达,并通过CCL2⁃CCR2信号上调CCL22和CCR4的表达,进而CCL22⁃CCR4轴激活Akt,导致前列腺癌迁移和侵袭[26]㊂CCR4比CCR2的促肿瘤迁移和侵袭的能力更强㊂因此靶向CCL22⁃CCR4轴可能成为治疗前列腺癌的潜在靶点[26]㊂在结直肠癌肝转移患者中, CD4+和CD8+T淋巴细胞产生高水平的CCL5,并具有明显的促瘤作用㊂因此靶向抑制CCR5可能成为治疗肿瘤的一种选择㊂Maraviroc是一种高度选择性的,良好耐受的CCR5抑制剂,经过MARACON试验证实,在术后转移性结直肠癌患者中,对maraviroc治疗没有显著的副作用㊂因此,靶向CCL5⁃CCR5轴的治疗方法值得进一步研究[27]㊂此外,其他的趋化因子(CCL3㊁CCL4㊁CCL5㊁CXCL8㊁CXCL12)㊁集落刺激因子⁃1(Colony stimulating factor⁃1,CSF⁃1)㊁内皮性单核细胞活化多肽2(Endothelial monocyte activation polypeptide2, EMAP2)和生长因子(VEGF)㊁内皮素2㊁血小板源性生长因子(Platelet derived growth factor,PDGF)等也参与巨噬细胞的募集㊂所以,可使用针对这些因子的抑制剂进行研究来判定靶向的有效性,从而筛选出针对不同癌症的潜在靶点㊂3.2　诱导TAMs向抗肿瘤的表型极化　据上所述, TAM包括M1型和M2型,两者的极化受细胞因子等因素决定㊂因此,可以通过诱导TAMs分化为M1型巨噬细胞,使其成为抗肿瘤的巨噬细胞㊂一是通过补充Th1型细胞因子或者干扰诱导M2型巨噬细胞极化的途径;另外,通过引入TLR激动剂激活NF⁃κB途径[28]㊂已知LPS㊁IFN⁃γ及GM⁃CSF为M1型巨噬细胞激活的主要诱导物㊂在卵巢癌患者中, IFN⁃α和IFN⁃γ为代表的免疫疗法,具有一定的治疗前景,但其治疗潜力尚不清楚㊂除了引入Th1细胞因子或TLR配体外,通过激活共刺激分子如CD40来刺激免疫应答已经显示出有希望的结果,而且在完全人源化的CD40激动剂抗体联合吉西他滨治疗中晚期胰腺癌的临床试验已经完成,且耐受性良好[29]㊂在动物实验中,给小鼠使用激动性抗CD40抗体后,发现肿瘤微环境中M2型巨噬细胞向M1型表型转化,表现为IL⁃12的分泌显著增加,并获得抗原呈递能力,肿瘤体积也减小[29⁃32]㊂S100A9和HDAC4的一种小分子抑制剂Tasquinimod也可以增加肿瘤组织内IL⁃12的分泌量,抑制新血管形成和M2型TAM的浸润,且使M1型巨噬细胞增加[33,34]㊂富组氨酸糖蛋白(Histidine rich glycoprotein,HRG)下调VEGF家族成员胎盘生长因子(Placental growth factor,PLGF)促进抗肿瘤免疫应答和肿瘤血管的正常化,使M2型巨噬细胞极化为M1型巨噬细胞㊂铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)甘露糖敏感血凝菌毛株(Pseudomonas aeruginosa⁃mannose sensitive hemagglutinin,PA⁃MSHA)能上调M1型巨噬细胞相关基因的表达水平,促进巨噬细胞向M1型极化㊂另一方面,PA⁃MSHA可以下调M2型相关基因的表达,抑制小鼠膀胱癌细胞增殖㊁侵袭及转移㊂该项研究显示了PA⁃MSHA在TAMs靶向治疗膀胱癌中具有一定潜在价值[35]㊂STAT3与M2型TAM的极化及功能密切相关,Cheng等[36]首先描述了靶向STAT3可抑制M2型TAM的功能,并使荷瘤小鼠的免疫耐受性T细胞恢复免疫应答能力㊂涉及M2巨噬细胞分化的另一个途径是STAT6途径㊂Binnemars等[37]报道,使用AS1517499抑制STAT6磷酸化,可使巨噬细胞向M1表型极化㊂Pyonteck 等[38]报道,CSF⁃1R抑制剂BLZ945虽不能有效清除TAM,但可有效抑制胶质细胞瘤生长,其机制是BLZ945可促进胶质瘤细胞分泌GM⁃CSF及IFN⁃γ,从而诱导TAM向M1型转化㊂因此,针对M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化过程中的关键靶点,可以设计不同的治疗方案,以寻求潜在医疗价值㊂3.3　耗竭TAMs　目前,实现这一目标最有效的方法是使用对巨噬细胞有毒性的化合物㊂常用的药物是双膦酸盐,包括氯膦酸盐㊁唑来膦酸和曲贝替定[39]㊂有实验表明,载有氯膦酸盐的脂质体导致TAMs降低,从而导致肿瘤细胞生长的降低[40]㊂使用唑来膦酸与STAT3抑制剂索拉非尼的组合在肝细胞癌的裸鼠异种移植模型中显示可显著抑制肿瘤生长㊁转移和血管生成[41]㊂曲贝替定是提取自海洋生物加勒比海鞘的一种生物碱,对巨噬细胞和TAMs具有选择性细胞毒性,同时不损伤其他免疫细胞,因而具有抗肿瘤活性[42],在欧洲由EMEA批准用于治疗肉瘤和卵巢癌㊂除此之外,Cieslewicz 等[43]通过噬菌体肽库筛选技术得到了一种名为M2pep的肽㊂这种肽能够识别并选择性结合荷瘤小鼠体内的M2型巨噬细胞,从而达到耗竭TAMs的目的㊂3.4　阻断TAMs的促肿瘤功能　主要为阻断TAMs 的免疫抑制功能和抑制TAMs的促血管生成作用㊂膀胱癌中使用mPGES1和COX2的药物抑制剂或前列腺素脱氢酶,可抑制前列腺素2的生成,从而有效降低PD⁃L1的表达和减弱TAMs的免疫抑制功能[44]㊂此外,采用表达VEGFR⁃3的腺病毒可以阻断VEGF⁃C/D信号通路,从而抑制TAMs的促血管生成作用[45]㊂4　展望肿瘤为了逃避免疫监视作用,通过分泌特定的因子募集巨噬细胞到肿瘤组织,诱导巨噬细胞向促瘤作用的M2极化,参与肿瘤的生长㊁迁移㊁肿瘤血管生成㊁抑制NK和CTL对肿瘤的杀伤㊁对抗放化疗的打击㊂因此,通过阻断巨噬细胞到达肿瘤组织㊁清除巨噬细胞㊁抑制肿瘤微环境的TAM的活化或再极化为抑瘤作用的M1型巨噬细胞等靶向巨噬细胞的策略,已成为肿瘤免疫研究领域的热点问题㊂但肿瘤治疗是一个系统工程,任何单一的疗法效果都很局限㊂因此,应根据不同类型的肿瘤,将巨噬细胞靶向策略与目前常用的放化疗㊁抗肿瘤血管㊁小分子靶向药㊁免疫卡控点等多种疗法进行联合,以期达到最佳的个体化治疗效果㊂参考文献:[1]　Morrison C.Immuno⁃oncologists eye up macrophage targets[J].Nat Rev Drug Discov,2016,15(6):373⁃374.[2]　Sica A,Mantovani A.Macrophage plasticity and polarization:invivo veritas[J].J Clin Invest,2012,122(3):787⁃795. 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氨基酸代谢重编程在肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞极化中的作用研究进展郑一帆，黄咏彤，张永成，杨永霞，黄文斌广东药科大学附属第一医院乳腺科，广州 510080摘要：氨基酸作为肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）中至关重要的代谢物质，其代谢平衡影响着肿瘤细胞的增长速度以及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫功能。

肿瘤细胞为满足自身的营养需求，与TAMs争夺氨基酸，使得TME 中的氨基酸平衡被打破。

多数肿瘤谷氨酰胺代谢需求增加，部分肿瘤TME中谷氨酰胺积累，抑制TAMs M1极化；肿瘤依赖于外源性蛋氨酸存活，TME中蛋氨酸缺乏则抑制TAMs M1极化；牛磺酸在肿瘤患者血清中水平下调，其本身可抑制巨噬细胞M1极化；此外大多数肿瘤依赖于外源性精氨酸，通过精氨酸耗竭可抑制肿瘤发展并限制巨噬细胞M2极化；色氨酸代谢途径增强促进肿瘤进展，产物犬尿氨酸积累促进TAMs M2极化；针对其余氨基酸，例如当外源性丝氨酸无法满足需求时，可产生内源性丝氨酸，而丝氨酸可支持TAMs产生促炎相关因子。

关键词：氨基酸代谢重编程；巨噬细胞；巨噬细胞极化；谷氨酰胺；精氨酸；犬尿氨酸；丝氨酸；蛋氨酸；牛磺酸doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.12.027中图分类号：R730.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）12-0111-05肿瘤细胞具有异于正常组织细胞的增殖速度，这与其氨基酸代谢重编程密切相关。

氨基酸代谢重编程是指细胞改变某种或某些氨基酸的代谢模式以满足快速增殖带来的营养需要。

而这种改变可体现在肿瘤细胞内及肿瘤微环境（TME）中某种氨基酸的缺乏或积累。

一方面，肿瘤细胞通过调整氨基酸代［24］TAN B K，CHALOUNI M，CERON D S，et al.Atherosclerotic cardiovascular events in patients infected with human immunode⁃ficiency virus and hepatitis c virus［J］. Clin Infect Dis， 2021，72（9）：215-223.［25］ZHAO M， ZHUO C， LI Q， et al. Cytomegalovirus （CMV） infec⁃tion in HIV/AIDS patients and diagnostic values of CMV-DNAdetection across different sample types［J］.Ann Palliat Med，2020，9（5）：2710-2715.［26］KANNEL W B， MCGEE D， GORDON T. A general cardiovascu⁃lar risk profile： the framingham study［J］. Am J Cardiol， 1976，38（1）：46-51.［27］TRIANT V A， PEREZ J， REGAN S， et al. Cardiovascular risk prediction functions underestimate risk in hiv infection［J］. Circu⁃lation， 2018，137（21）：2203-2214.［28］FRIIS-MØLLER N， RYOM L， SMITH C， et al. An updated pre⁃diction model of the global risk of cardiovascular disease in HIV-positive persons：the data-collection on adverse effects of anti-HIV Drugs （D：A：D）study［J］. Eur J Prev Cardiol， 2016，23（2）：214-223.［29］DELABAYS B， CAVASSINI M， DAMAS J， et al. Cardiovascu⁃lar risk assessment in people living with HIV compared to the gen⁃eral population［J］. Eur J Prev Cardiol， 2022，29（4）：689-699.［30］SERRANO-VILLAR S，ESTRADA V，GÓMEZ-GARRE D，et al.Diagnosis of subclinical atherosclerosis in HIV-infected pa⁃tients： higher accuracy of the D：A：D risk equation over Framing⁃ham and SCORE algorithms［J］.Eur J Prev Cardiol，2014，21（6）：739-748.［31］荆凡辉，吕玮，李太生.HIV感染者免疫功能重建新视角：CD4/ CD8比值［J］.中国艾滋病性病，2018，24（6）：643-646.［32］CASTILHO J L， SHEPHERD B E， KOETHE J， et al. CD4 + / CD8 + ratio， age， and risk of serious noncommunicable diseasesin HIV-infected adults on antiretroviral therapy［J］.AIDS LondEngl， 2016，30（6）：899-908.［33］HOEL H， UELAND T， KNUDSEN A， et al. Soluble markers of interleukin 1 activation as predictors of first-time myocardial in⁃farction in HIV-infected individuals［J］. J Infect Dis， 2020，221（4）：506-509.［34］PEREIRA B，MAZZITELLI M，MILINKOVIC A，et e of coronary artery calcium scoring to improve cardiovascular riskstratification and guide decisions to start statin therapy in peopleliving with HIV［J］.J Acq Immun Def Synd，2020，85（1）：98-105.［35］STRINGHINI S， CARMELI C， JOKELA M， et al.Socioeconom⁃ic status and the 25×25risk factors as determinants of prema⁃ture mortality：a multicohort study and meta-analysis of 1.7 mil⁃lion men and women［J］.Lancet，2017，389（10075）：1229-1237.（收稿日期：2022-11-16）基金项目：广东省基础与应用基础研究基金项目（2022A1515012045）。

肿瘤相关成纤维细胞的分类-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述：肿瘤相关成纤维细胞是一类紧密参与肿瘤发展和进展的细胞群体，其在肿瘤的生长、侵袭、转移和治疗抵抗等方面发挥着重要的作用。

成纤维细胞是一种基质细胞，主要分布在结缔组织中，具有合成胶原蛋白、细胞外基质和调节炎症反应等功能。

在肿瘤发展过程中，肿瘤相关成纤维细胞能够与癌细胞相互作用，促进肿瘤的增殖、侵袭和血管生成，同时也能够影响免疫细胞的功能，降低机体对肿瘤的抵抗能力。

随着对肿瘤微环境的研究不断深入，对肿瘤相关成纤维细胞的研究也逐渐受到重视。

成纤维细胞的异质性和功能多样性是研究的重点之一。

肿瘤相关成纤维细胞可以分为多个亚型，根据其表型、功能和来源等特征进行分类。

通过对肿瘤相关成纤维细胞的分类和研究，可以更好地认识其在肿瘤中的作用机制，并为肿瘤的诊断、治疗和预后评估提供新的思路和方法。

本文将对肿瘤相关成纤维细胞的分类进行详细的阐述和总结。

首先，将介绍成纤维细胞的定义和功能，为后续内容的理解奠定基础。

然后，将重点探讨成纤维细胞在肿瘤发展中的作用，包括其对肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成的影响等方面。

最后，将详细介绍不同类型的肿瘤相关成纤维细胞的分类方法，并探讨其在肿瘤研究和临床应用中的意义和潜力。

通过对肿瘤相关成纤维细胞的分类的深入研究，有助于我们更好地认识肿瘤的发生和发展机制，为肿瘤的个体化治疗提供新的思路和方法。

同时，通过针对特定类型的肿瘤相关成纤维细胞的干预，可以实现对肿瘤微环境的调控，达到更好的治疗效果。

因此，对肿瘤相关成纤维细胞的分类研究具有重要的理论和实践意义。

1.2文章结构1.2 文章结构本文将依次介绍肿瘤相关成纤维细胞的分类。

首先，引言部分将提供一个概述，简要介绍成纤维细胞在肿瘤发展中的重要作用，并阐述文章的目的。

接下来，正文部分将分为两个主要部分。

第一部分将定义和说明成纤维细胞的功能，包括其在正常生理状态下的作用，以及在肿瘤发展中的特殊功能。

巨噬细胞极化机制一、M1型巨噬细胞的极化机制1.1 信号通路的激活M1型巨噬细胞的极化主要受到细胞因子和炎症介质的调节。

典型的M1型巨噬细胞激活通路主要包括Toll样受体（TLR）家族、核转录因子NF-κB信号通路和信号转导和激活转录因子（STAT）家族等。

细菌成分或病毒感染、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等可以通过TLR激活NF-κB通路，促使巨噬细胞向M1型转化；而干扰素γ（IFN-γ）通过激活STAT1信号通路也可以诱导M1型巨噬细胞的极化。

1.2 细胞因子的诱导细胞因子在巨噬细胞的极化过程中起到了非常关键的调控作用。

IFN-γ、TNF-α等M1型巨噬细胞特异表达和释放的细胞因子，可以直接促进M1型巨噬细胞的极化，增加其吞噬和溶酶体杀伤力；而IL-4、IL-13、TGF-β等M2型巨噬细胞所释放的细胞因子则可以抑制M1型巨噬细胞的活性。

1.3 核转录因子的调控核转录因子是细胞的核心调控分子，其在调控巨噬细胞极化过程中起着至关重要的作用。

NF-κB在M1型巨噬细胞的极化中发挥着重要作用，其促进炎症因子的合成和释放，并诱导巨噬细胞向M1型分化；而STAT1则是M1型巨噬细胞的特异核转录因子，其调节M1型巨噬细胞的功能和表型。

1.4 细胞代谢的调节细胞代谢也是影响巨噬细胞极化的重要因素。

M1型巨噬细胞主要依赖于糖酵解作为能量来源，产生大量的乳酸和氧自由基，维持其高度的活性状态；而M2型巨噬细胞则主要依赖于氧化磷酸化代谢，产生较少的氧自由基，参与细胞修复和调节。

1.5 转录组和表观遗传学的调控近年来，研究发现巨噬细胞的极化还受到转录组和表观遗传学的调控。

不同的转录因子和组蛋白修饰酶可以通过改变DNA的开放状态和基因的表达水平，影响巨噬细胞的功能和表型。

例如，异染色质重塑因子BRG1可以促进M1型巨噬细胞极化，而HDAC3则可以抑制M1型巨噬细胞分化。

这些新发现为研究巨噬细胞极化机制提供了新的视角。

二、M2型巨噬细胞的极化机制2.1 信号通路的激活M2型巨噬细胞的极化主要受到炎症因子、细胞因子和调节因子等的调控。

巨噬细胞极化及其在免疫治疗中的应用巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，它们具有吞噬、杀菌和识别病原体等功能，是我们身体中抵抗外界侵袭的第一道防线。

巨噬细胞的功能状态是非常关键的，在免疫治疗中也有着广泛的应用。

本文将着重探讨巨噬细胞的极化现象及其在免疫治疗中的应用。

一、巨噬细胞极化的概念与分类巨噬细胞极化指的是通过不同的信号分子或环境刺激，使得巨噬细胞有不同的分化状态和功能表现。

根据极化的方式和表现，巨噬细胞可以被分为两种状态：M1型和M2型。

M1型巨噬细胞具有杀菌、分泌炎症因子和诱导T细胞相应的能力，所以被称为“炎症型”；而M2型巨噬细胞具有抗炎、修复损伤和诱导免疫耐受的特性，因此被称为“修复型”。

二、巨噬细胞极化与肿瘤治疗对于肿瘤而言，免疫治疗是一个热门的研究领域。

通过调节机体免疫状态，来提高肿瘤治疗的有效性和预后。

巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，通过巨噬细胞极化来调节免疫细胞对肿瘤的响应，成为了肿瘤治疗的一种新策略。

近年来，许多研究表明，M1型巨噬细胞对于肿瘤的控制和消除非常重要。

M1型巨噬细胞能够产生强力的炎症因子，引发肿瘤细胞凋亡和免疫细胞的吞噬，同时也能够刺激T细胞的免疫应答，抑制肿瘤生长和扩散。

因此，通过极化机体中的巨噬细胞为M1型，能够增强机体免疫状态，对于治疗肿瘤具有重要的意义。

三、巨噬细胞极化以及疾病治疗除了应用于肿瘤治疗以外，巨噬细胞极化也可以用于其他一些疾病的治疗。

例如，对于炎症性疾病而言，M1型巨噬细胞的产生可以强化炎症反应，加速炎症的解决过程；而对于自身免疫病而言，M2型巨噬细胞的产生能够抑制免疫反应，减轻病情的严重性。

另外，在严重感染的情况下，机体中的巨噬细胞往往处于M2型的状态，抑制免疫反应。

因此，促进巨噬细胞极化为M1型，能够增强免疫反应，提高机体抗病能力，成为治疗严重感染的新途径。

四、巨噬细胞极化的方式巨噬细胞极化的方式有很多种。

最常见的方法是通过特殊的细胞因子来诱导，例如干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）等炎症因子，能够促进巨噬细胞向M1型极化；而泛素样蛋白和IL-4等因子则可以诱导M2型巨噬细胞的产生。

科学技术创新２０１９．２０巨噬细胞极化与肿瘤的发展Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ史曼（西安医学院基础医学部，陕西西安710021）巨噬细胞是免疫系统中非常重要的细胞群体，由来源于骨髓的单核细胞系分化而来，在炎症反应和宿主防御中发挥着重要作用。

对于建立起完整的固有免疫应答，以及参与生物体的稳态的维持，包括纤维化，脂质代谢，和组织重塑等方面，对具有至关重要的作用［１］。

巨噬细胞在先天免疫应答中扮演一个相当重要的角色，其通过模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ）可非特异的识别外来的病原菌（ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎ，ＰＡＭＰ）或组织损伤（ｄａｍａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎ，ＤＡＭＰ）。

巨噬细胞的作用包括吞噬，抗原提呈和分泌细胞因子等功能。

其中最主要的作用是吞噬作用，来自血管的单核细胞迁移到组织中，它们遇到并吞噬微生物。

在吞噬过程之后巨噬细胞增加多种炎性介质的产生和分泌，增加炎症反应，如肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ－α）和白细胞介素１β（ＩＬ－１β）。

另一方面，在某些情况下，巨噬细胞参与组织重塑，分泌抗炎物质，如白细胞介素－１０（ＩＬ－１０）和转化生长因子β（ＴＧＦ－β），这将控制炎症反应，有助于胶原蛋白的产生和组织重塑。

１巨噬细胞的极化巨噬细胞具有高度的可塑性和异质性，在不同的炎症微环境下来改变其表型以参与相应的炎症反应。

根据已被激活的受体的表型和他们所在的微环境，这些巨噬细胞可以极化为经典活化型（Ｃｌａｓｓｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，Ｍ１型）巨噬细胞和替代活化型（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，Ｍ２型）巨噬细胞［２］。

Ｍ１型巨噬细胞是巨噬细胞在ＴＮＦ－α、脂多糖（ＬＰＳ）和γ干扰素（ＩＦＮ－γ）等因子作用下，分化为具有宿主防御功能的细胞。

肿瘤相关巨噬细胞极化
肿瘤相关巨噬细胞极化是一种重要的免疫现象，它在肿瘤的发展过程中起着至关重要的作用。

巨噬细胞是免疫系统中的重要成分，它们具有清除病原体、调节免疫应答和促进组织修复等重要功能。

然而，在肿瘤的微环境中，巨噬细胞的功能会发生改变，从而影响肿瘤的生长和转移。

正常情况下，巨噬细胞可以分为两种极化状态：M1型和M2型。

M1型巨噬细胞具有杀伤肿瘤细胞、产生炎症因子和抗肿瘤免疫应答等特点。

而M2型巨噬细胞则具有促进肿瘤生长、抑制免疫应答和促进血管生成等特点。

肿瘤相关巨噬细胞极化的过程受到多种因素的调控，包括肿瘤细胞释放的细胞因子、生长因子和化学物质等。

这些因素会影响巨噬细胞的信号转导途径，进而改变巨噬细胞的功能和极化状态。

在肿瘤微环境中，M2型巨噬细胞的数量明显增加，而M1型巨噬细胞的数量则减少。

这种巨噬细胞极化失衡会导致肿瘤生长的促进和免疫抑制，从而为肿瘤的发展提供了有利条件。

研究表明，调控肿瘤相关巨噬细胞极化可能成为肿瘤治疗的新策略。

一些研究已经发现，通过干预巨噬细胞的极化状态，可以抑制肿瘤的生长和转移。

例如，一些药物可以抑制M2型巨噬细胞的极化，从而增强巨噬细胞的抗肿瘤功能。

此外，一些免疫疗法也可以激活
M1型巨噬细胞，增强肿瘤的免疫杀伤效应。

肿瘤相关巨噬细胞极化在肿瘤的发展过程中起着重要的作用。

了解巨噬细胞的极化状态和相应的调控机制，有助于开发新的肿瘤治疗策略。

通过干预巨噬细胞的极化状态，可以抑制肿瘤的生长和转移，从而提高肿瘤治疗的效果。

巨噬细胞极化与肿瘤本综述由解螺旋学员Amy Lee负责整理（2017年12月）巨噬细胞是固有免疫系统中的重要细胞群体，在处理机体产生的危险信号和外源性病原体等方面发挥重要作用。

巨噬细胞的主要作用包括吞噬，提成抗原和分泌细胞因子等功能。

在复杂的细胞微环境中，巨噬细胞对外界的刺激产生迅速的反应。

根据所受刺激因素比如细胞因子的不同，巨噬细胞极化为2种状态，经典活化（Classically activated macrophages,M1 型）和选择性活化（Alternatively activated macrophages, M2 型）巨噬细胞1。

M1型巨噬细胞是巨噬细胞在TNFα,IFNγ和LPS等因子作用下，分化为具有宿主防御功能的细胞。

M1型巨噬细胞的表面标志为CD197，分泌炎性细胞因子TNFα，IL-1，IL-12，IL-23和炎性介质NO(一氧化氮)，ROS（活性氧）等2。

它们主要发挥对微生物的免疫反应，过量的M1型巨噬细胞会导致正常组织的炎症损伤。

M2型巨噬细胞是在IL-4，IL-13，IL-10，TGFβ作用下，分化的一类能降低炎症反应，发挥组织修复作用的巨噬细胞群体。

其表面标志为CD206，CD301等，分泌抗炎细胞因子TGFβ, VEGF和EGF等。

M2型巨噬细胞参与抗炎反应，纤维变性和促进创伤修复等反应2。

巨噬细胞极化与肿瘤巨噬细胞的极化与肿瘤存在相关性。

肿瘤相关巨噬细胞（Tumour associated macrophages）是浸润在肿瘤组织周围的巨噬细胞，它们由外周单核细胞分化而来，在肿瘤微环境影响下，分泌多种细胞因子，对肿瘤的发生，转移和侵袭有重要作用3。

TAM 也分为M1 和M2 型巨噬细胞，其中M1型巨噬细胞发挥抗肿瘤，M2型巨噬细胞有促肿瘤作用3。

肿瘤组织中的TAM大量向M2型巨噬细胞转化，从而促进肿瘤发生，侵袭和转移。

TAM 中M1和M2型巨噬细胞的比例与肿瘤的预后存在相关性，M2型TAM 的大量分化对预后不利，提示巨噬细胞的分化对肿瘤的临床治疗有重要指导意义。

巨噬细胞极化与疾病巨噬细胞是一类能够吞噬并消化入侵物体的细胞，是人体免疫系统中的重要组成部分。

巨噬细胞极化是指在不同的刺激条件下，巨噬细胞可以表现出不同的功能特性和表型，从而参与到多种疾病的发生和发展中。

巨噬细胞在免疫反应过程中的极化可以分为经典活化型（M1型）和替代活化型（M2型）。

M1型巨噬细胞具有杀菌、抗病毒和免疫调节等功能，主要通过产生一系列炎症因子如IL-1β、IL-6和TNF-α等来实现对入侵病原体的杀伤。

而M2型巨噬细胞则主要参与到伤口愈合、组织修复和免疫调节等过程中，其分泌的因子如IL-10和TGF-β等能够抑制炎症反应和调节免疫应答。

巨噬细胞极化与疾病密切相关。

在感染性疾病中，病原体通过激活巨噬细胞M1型极化，诱导炎症因子的产生，从而引发炎症反应。

如果炎症反应得不到控制，就可能导致组织损伤和器官功能障碍。

而在过敏性疾病中，巨噬细胞M2型极化的增加会导致过度免疫反应，引发过敏症状。

巨噬细胞极化还与肿瘤、心血管疾病、自身免疫疾病等疾病的发生和进展有密切关系。

近年来，通过干预巨噬细胞极化来治疗相关疾病的研究得到了广泛关注。

借助免疫调节剂可以抑制巨噬细胞M1型极化，在感染性疾病中发挥抗炎作用。

通过抑制巨噬细胞M2型极化则可以减轻过敏反应。

还有一些新型药物和治疗方法能够调节巨噬细胞极化的平衡，从而在治疗肿瘤等疾病中发挥作用。

巨噬细胞极化是免疫反应中重要的调控过程，与多种疾病的发生和发展密切相关。

通过干预巨噬细胞极化可以改变疾病的进程，为相关疾病的治疗提供新的策略和思路。

但同时也需要注意，巨噬细胞极化是复杂的过程，不同的环境刺激和信号通路可能会导致巨噬细胞呈现出不同的功能特性，今后的研究还需要进一步深入探究。

巨噬细胞极化与疾病巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，它们在机体内起着至关重要的作用。

巨噬细胞可以识别并摧毁病原体，清除死亡的细胞和细胞碎片，以及调控炎症反应。

在不同的环境下，巨噬细胞可以呈现出不同的极化状态，包括M1极化和M2极化。

不同类型的极化状态会对疾病的发展产生深远的影响。

M1极化的巨噬细胞主要参与对抗病原体和细胞损伤的过程，它们具有强大的杀菌和抗病毒能力。

激活M1极化状态的信号通常是由炎症因子如干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）所诱导的。

M1极化的巨噬细胞产生大量的促炎因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和一系列的趋化因子，这些因子可以吸引其他免疫细胞进入炎症部位，发挥炎症反应。

M1极化的巨噬细胞在细菌感染、肿瘤和自体免疫性疾病中发挥重要作用。

巨噬细胞的极化状态在疾病的发生和发展中扮演着重要的角色。

在肿瘤微环境中，M2极化的巨噬细胞会释放促进肿瘤生长和转移的因子，从而加速肿瘤的进展。

而转化M2极化的巨噬细胞为M1极化状态，则有望成为治疗肿瘤的新策略。

在慢性炎症性疾病如类风湿关节炎和炎症性肠病中，M1极化的巨噬细胞在炎症反应的过程中起着重要作用。

调控巨噬细胞的极化状态成为了治疗这些疾病的一个重要方向。

最近的一些研究发现，通过治疗可以改变肠道巨噬细胞的极化状态，从而有效调节炎症性肠病的炎症反应。

也有一些研究表明，通过调控巨噬细胞的极化状态，可以有效减缓肾脏病变的进展，这为治疗肾脏疾病提供了新的思路。

巨噬细胞的极化状态对疾病的发展具有重要的影响。

通过调控巨噬细胞的极化状态，有望开发出新的治疗策略，为疾病的治疗带来新的希望。

目前对巨噬细胞的极化状态的调控机制和应用还存在许多未知的领域，需要进一步的研究和探索。

希望未来能够有更多的研究成果能够为人类的健康带来福音。

巨噬细胞极化机制
巨噬细胞极化是指成熟巨噬细胞在特定微环境刺激下，产生不同功能表型的过程。

这种极化主要可以分为两种类型：M1型和M2型。

M1型巨噬细胞。

这种巨噬细胞主要由脂多糖、干扰素和肿瘤坏死因子等诱导，具有抗原提呈、分泌促炎性细胞因子和毒性介质功能，从而达到杀灭细菌、病原体和肿瘤细胞的目的，但时常也会导致炎症反应过度，造成组织细胞损伤。

M2型巨噬细胞。

这种巨噬细胞主要由白细胞介素和或IL-13激活，其功能与M1相反，具有抗炎和增加组织修复的功能。

巨噬细胞极化的机制是刺激信号通过膜受体启动胞内信号转导通路，通过激活转录因子启动不同基因表达以实现表型特征。

巨噬细胞极化受多种信号分子调控，目前比较明确具有调节巨噬细胞极化作用的转录因子包括：核因子-κB、转录激活蛋白1、信号转导子和转录激动子、细胞因子信号。

肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要来源于血液中的单核细胞，在肿瘤中浸润，是构成肿瘤微环境（TME）的重要免疫细胞，参与调控肿瘤的多种复杂免疫反应，其数量与患者的预后密切相关[1],所以靶向作用TAM很有可能成为治疗肿瘤的新策略。

1 TAM的来源与募集TAM有两个主要来源，大部分TAM来源于外周血单核细胞（MDMS）,这些细胞作为未成熟的单核细胞前体从骨髓中释放出来，在血液中循环，并迁移到不同的组织中分化[2];还有很少一部分TAM来源于卵黄囊，并在特定组织定植的巨噬细胞（TRM）,不同来源的TAM在功能和作用上的差别尚未明确[3]。

肿瘤细胞和基质细胞可以分泌多种细胞因子和趋化因子，这些因子可将巨噬细胞募集到肿瘤细胞周围。

巨噬细胞具有高度异质性，当其被招募迁移至肿瘤间充质中后，可以通过改变自身的表型，来适应它们所处的微环境。

现已明确起募集作用的主要因子有CC・趋化因子配体-2（CC1-2）、CC1-3、CC14CC1-5、CC1・7、Ce1-8、CC1-9、CC13、CC1-14、CC1-18、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素4（∣1-4）、I1/O、I1-13、脂多糖、干扰素Y（IFN-γ）、转录生长因子B（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子。

（TNF-α）、血小板源生长因子（PDGF）等。

Hamnton［4］的研究说明，起募集作用的M-CSF,又称集落刺激因子1（CSF-1）,是将巨噬细胞募集并极化成TAM的主要因子。

李颜君等［5］认为，M-CSF 与其受体（M-CSFR）结合，继而启动RAS、MAPK.PI3K、SATA、JAK等信号通路，发挥募集巨噬细胞的作用。

已有研究证实，在多种肿瘤模型中使用针对M-CSF的阻断剂单克隆抗体（MAb）阻断M-CSF/M-CSFR向TAM的信号传递时，TAM 数量显著减少［6］。

巨噬细胞极化与疾病
巨噬细胞是免疫系统中的关键细胞，它们通过识别并摄取细菌、病毒和病原体，执行
免疫反应。

当巨噬细胞被暴露在外来刺激下，如病原体或细胞因子，它们会发生极化现象，即从M1（免疫激活）型转化为M2（修复/调节）型，或反之。

这种现象也称为巨噬细胞极化，可以对疾病的进程和结果产生显著影响。

在炎症过程中，巨噬细胞起着至关重要的作用，但它们在炎症调节和创伤修复中也起
着重要的作用。

M1型巨噬细胞主要通过释放炎症介质，如IL-1β、IL-6、TNF-α等来促
进炎症反应，并杀伤被摄入的微生物。

另一方面，M2型巨噬细胞则分泌抗炎因子，如
IL-10、TGF-β等，以促进修复和再生过程。

M2型巨噬细胞还可以促进细胞生长和修复，并在许多疾病中发挥具有保护作用的作用，如心血管疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病
和癌症。

然而，在某些疾病中，巨噬细胞极化可能会导致病情恶化。

例如，在某些感染性疾病中，过度的M1型巨噬细胞反应可能会导致组织坏死和器官损伤。

在心肌梗死中，M2型巨
噬细胞引导细胞修复的过程被中断，加速了心肌坏死的进程，从而导致长期的心血管后遗
症和死亡。

在癌症中，巨噬细胞被招募到肿瘤组织中，并参与了肿瘤生长、侵袭和转移。

过多的M2型巨噬细胞可以导致肿瘤微环境的免疫耐受性，从而促进癌症发展。

因此，了解巨噬细胞极化的调节机制和它们在不同疾病中的作用对于了解疾病的进程
和结果非常重要。

未来的研究应该专注于开发新的治疗方法，以控制巨噬细胞极化和改善
疾病结果。

raw巨噬细胞极化条件
巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，其极化状态对于机体的免疫应答和炎症调节起着至关重要的作用。

巨噬细胞的极化状态可以分为M1型和M2型两种状态，分别对应着促炎和抗炎的功能。

下面我将从多个角度来介绍巨噬细胞的极化条件。

1. 细胞因子和信号通路，巨噬细胞的极化状态受多种细胞因子的调节，比如M1型巨噬细胞的极化通常受到细胞因子如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等的影响；而M2型巨噬细胞的极化通常受到细胞因子如白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-13（IL-13）等的影响。

此外，一些信号通路如Toll样受体（TLR）信号通路、STAT信号通路等也参与调控巨噬细胞的极化状态。

2. 微环境因素，巨噬细胞的极化状态还受到其所处的微环境因素的影响，比如炎症因子、细胞外基质成分、氧气浓度等都可以影响巨噬细胞的极化状态。

例如，在炎症微环境中，M1型巨噬细胞的极化状态更为显著；而在修复和再生微环境中，M2型巨噬细胞的极化状态更为突出。

3. 细胞间相互作用，巨噬细胞的极化状态还受到其他细胞的影响，比如淋巴细胞、树突状细胞、成纤维细胞等都可以通过细胞间
相互作用影响巨噬细胞的极化状态。

4. 营养因子和代谢调节，最近的研究表明，营养因子和代谢调
节也可以影响巨噬细胞的极化状态，比如葡萄糖、脂质代谢产物等
可以通过调节巨噬细胞的能量代谢和信号通路来影响其极化状态。

总的来说，巨噬细胞的极化状态受到多种因素的调节，包括细
胞因子、微环境因素、细胞间相互作用以及营养因子和代谢调节等。

深入了解这些极化条件有助于我们更好地理解巨噬细胞在免疫和炎
症中的作用，也为相关疾病的治疗提供了新的思路。

巨噬细胞极化研究
巨噬细胞极化是一个非常重要且复杂的研究领域，涉及免疫学、炎症学、肿瘤学等多个学科。

首先，让我们来了解一下巨噬细胞。

巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，主要分布在人体的组织和器官中，起着清除细菌、病毒和细胞垃圾、促进炎症和愈合等重要作用。

巨
噬细胞的极化是指在不同的微环境刺激下，巨噬细胞会表现出不同
的功能和表型。

一般来说，巨噬细胞的极化可以分为经典激活型
（M1型）和替代激活型（M2型）两种。

在研究巨噬细胞极化的过程中，科研人员通常会关注以下几个
方面：
1. 分子机制，研究巨噬细胞极化的分子机制，包括信号通路、
转录调控因子等。

比如，M1型巨噬细胞通常受到细胞因子如干扰素
γ（IFN-γ）的刺激，而M2型巨噬细胞则受到IL-4、IL-13等因子
的影响。

2. 功能特征，研究不同类型巨噬细胞的功能特征，比如M1型
巨噬细胞具有杀伤微生物和抗肿瘤的作用，而M2型巨噬细胞则参与
组织修复和免疫调节等。

3. 疾病关联，探讨巨噬细胞极化在疾病发生发展中的作用，比如在肿瘤微环境中，M2型巨噬细胞可能促进肿瘤生长和转移。

此外，近年来，越来越多的研究集中在微环境对巨噬细胞极化的影响，以及通过调控巨噬细胞极化来治疗相关疾病的策略。

总的来说，巨噬细胞极化的研究对于理解免疫反应调控和疾病发生发展具有重要意义，也为新药开发提供了潜在的靶点和策略。