NatCommun：肿瘤产生的代谢物促进癌症相关成纤维细胞活化以驱动转移进展

肝脏类器官研究进展与应用综述摘要：肝脏是人体最重要的内脏器官之一，它在人体内承担着多种重要的生理功能，包括代谢调节、解毒排泄、胆汁合成和储存等。

近年来，随着生物医学研究的进展，人们对肝脏类器官的研究越来越深入，并取得了一系列重要的研究成果。

肝脏类器官研究的重点之一是肝脏组织工程。

肝脏组织工程是利用生物材料和细胞等技术手段，研究和构建功能性肝脏组织的过程。

该领域的研究成果对于解决肝脏移植和肝脏疾病治疗等问题具有重要意义。

因此，本文在研究中采取文献综述的研究方法，针对目前肝脏类器官的研究进行情况进行综述，更好的为肝脏疾病的诊断和治疗提供了新的思路关键词：肝脏类器官；研究进展；应用综述一、引言肝脏类器官的研究一直是生物医学领域的热点之一，随着生物技术和生物材料的快速发展，越来越多的研究成果在肝脏类器官研究中涌现出来，目前肝脏组织工程的研究取得了显著进展。

通过使用不同的细胞种子和支架材料，研究人员已经成功地构建了具有功能性的肝脏组织，这些人工肝脏组织具有解毒排泄、代谢调节和胆汁合成等功能，可以作为肝脏移植的替代品，为肝脏疾病的治疗提供新的思路。

部分研究人员通过使用多种细胞种子和支架材料，已经成功构建了具有功能性的人工肝脏组织，并在动物模型中得到了广泛应用。

因此，肝脏类器官的研究进展和应用涉及到肝脏组织工程、肝细胞功能调控和疾病机制研究、肝脏再生和肝癌研究等多个领域，对于解决肝脏疾病和改善患者生活质量具有重要的意义[1]。

二、iPSC分化来源的肝脏类器官iPSC（人工诱导多能干细胞）是一种能够通过重编程成体细胞而得到的多能干细胞，它具有与胚胎干细胞相似的特性[2]。

iPSC可以来源于多种类型的细胞，包括经过重编程的皮肤细胞、血细胞和尿液细胞等，基于iPSC的技术已经被广泛应用于肝脏类器官的研究和再生。

通过将iPSC经过肝细胞分化的特定培养条件，可以将其转化为具有肝细胞特征的细胞，这些iPSC来源的肝细胞能够表达肝脏特异性的标志物和功能蛋白，并且具有肝细胞的代谢、解毒和合成功能[3]。

肿瘤的发生与发展肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致克隆性异常增生而形成的新生物,常表现为局部肿块.过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程.恶性肿瘤的病因〔尚未完全了解〕,1.环境因素：化学,物理,生物因素2.机体因素化学致癌化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质,称为化学致癌物〔chemical carcinogen〕.目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种,其中有些可能和人类肿瘤的形成有关分类：1.作用分式：直接致癌物,间接致癌物,促癌物2.与肿瘤的关系：肯定致癌物,可疑致癌物,潜在致癌物⏹ 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用,诱导细胞癌变的化学物质.⏹ 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化,变成具有致癌作用的化学物质⏹ 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质⏹ 4.肯定致癌物〔defined carcinogen〕经流行病学调查确定,临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用,其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物.⏹ 5.可疑致癌物〔suspected carcinogen〕具有体外转化能力,而且接触时间和发病率相关,动物致癌实验阳性,结果不恒定,且缺乏流行病学方面的证据.⏹ 6.潜在致癌物〔potential carcinogen〕是在动物实验中可获得某些阳性结果,但在人群##无资料证明对人具有致癌性的物质.１、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因２、作用：使癌基因激活,抑癌基因失活.１、累积作用:<summation effect>是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体,其复合效应等于单独作用之和２、协同作用:<synergistiic effect>机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和常见的化学致癌物：多环芳香烃类,芳香胺与偶氮染料,亚硝胺类化学致癌例子.苯胺染料：膀胱癌,烟草：肺癌,黄曲霉素：肝癌物理致癌1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素3.紫外线：皮肤癌,着色性干皮病病毒致癌1/3为DNA病毒,2/3为RNA病毒⏹一、乳头状瘤病毒与宫颈癌〔HPV〕⏹二、乙型肝炎病毒与肝癌〔HBV〕⏹三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤〔EBV〕⏹四、HTLV与人类T细胞白血病〔HTLV〕致瘤性DNA病毒１、共同特征：〔１〕致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段,瘤基因整合在宿主DNA上.〔２〕在宿主DNA上的定位具有选择性.〔３〕病毒DNA编码的蛋白质调节细胞周期、与抑癌基因相互作用.感染致瘤性DNA病毒后宿主细胞的分类：（１）允许性细胞：DNA病毒感染宿主细胞后它能够复制并最终导致细胞的死亡. （２）非允许性细胞：指当病毒感染与其无关的种属细胞时,病毒复制的效率很低,甚至不能复制.致瘤性RNA病毒分类.根据病毒形态：A,B,C,D型根据基因组是否完整：缺陷型,非缺陷型致瘤病毒致瘤分子机制：１、病毒编码产物模拟细胞内分子信号２、病毒编码产物激活细胞信号传导途径３、病毒编码产物对细胞周期的干预调节肿瘤发病的分子基础：细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控恶性肿瘤发病的分子过程：获得性DNA损伤因素〔化学物质、电离辐射、病毒〕—细胞DNA损伤—体细胞基因异常—促生长癌基因激活,调控细胞凋亡基因异常,肿瘤抑制基因失活—正常调控蛋白丧失,异常基因蛋白表达—恶性肿瘤形成原癌基因：是细胞中固有的基因,正常下参与细胞增殖与分化的调控,当基因的功能、结构发生变异,并具有使细胞发生恶性转化的作用的时候,称为癌基因原癌基因的活化1.点突变：H-Ras基因第12位密码子:GGC 变为GTC检测方法：限制性内切酶长度多态性<RFLP>、单链构象多态性<SSCP>、寡核苷酸探针杂交和PCR直接测序等技术.2.基因扩增3.染色体易位,基因重排4.癌基因甲基化改变：某些癌基因<H-ras、c-Myc>低甲基化和抑癌基因<Rb、p16>的高甲基化改变是细胞癌变的一个重要特征抑癌基因：正常细胞内有一类对细胞增殖起负调节作用的基因,能抑制细胞生长,其功能丧失则可促进细胞恶性转化.Rb基因：最早发现的肿瘤抑制基因P53基因：研究得最多的抑癌基因,功能是调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡细胞周期与肿瘤癌基因、抑癌基因突变—细胞周期失控—失控性生长〔以增殖过多、凋亡过少为主要形式〕—肿瘤细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡调控机制失常—凋亡受阻,增殖加强—肿瘤凋亡：又称之程序性细胞死亡,是细胞死亡的一种方式,是生理性调节过程,受多种因素调控凋亡的特征性形态学改变：核固缩、核碎裂、DNA断裂等,但细胞器完整,周围无炎症反应凋亡调节基因：调节细胞进入程序性死亡的基因与其产物称为凋亡调节基因bcl-2蛋白抑制细胞凋亡,bax蛋白则促进细胞凋亡DNA修复基因：即对DNA损伤有修复作用的基因,基因通过修复原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控相关基因的非致死性损伤,间接影响细胞增殖与存活.端粒：真核细胞染色体末端的DNA重复序列和特异结合蛋白的复合体,能维持染色体的稳定性和完整性,在细胞增殖和分化中发挥作用.细胞有丝分裂时,染色体末端的端粒丢失,随细胞分裂次数增加,端粒逐步缩短,当缩短至某一长度时,失去了染色体免受重组和降解的保护,细胞停止分裂,导致细胞衰老和死亡.端粒酶：细胞核内RNA和蛋白质复合体,激活的端粒酶能以自身的RNA为模板,合成端粒DNA重复序列,使其连接于染色体端粒末端,稳定端粒长度,维持细胞的无限增殖能力.恶性肿瘤细胞端粒酶活性增高.机体免疫与肿瘤肿瘤免疫逃逸机制：肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变,肿瘤细胞的漏逸--肿瘤细胞迅速生长,超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生,致使宿主不能有效地清除大量的肿瘤细胞恶性肿瘤的特点：分裂快,永生化,无限增殖,侵袭,转移肿瘤的生长1.生长速度：取决于分化程度,良性慢,恶性快2.生长方式：a.膨胀性生长：大多数良性肿瘤的生长方式B．外生性生长：与部位有关,良、恶性肿瘤皆可呈外生性生长,但恶性肿瘤会外生加浸润,可形成溃疡.C．浸润性生长：大多数恶性肿瘤的生长方式细胞永生化：是指体外培养的细胞经过自发的或受外界因素的影响从增殖衰老危机中逃离, 从而具有无限增殖能力的过程.了解细胞永生化的意义：了解细胞增殖与衰老分子机制与保存一些重要疑难病例的样本.为我们提供更多的细胞资源.为治疗肿瘤、控制肿瘤细胞的增殖以与器官移植的研究奠定了坚实的基础.肿瘤的扩散：恶性肿瘤的重要特征之一1.直接蔓延：随着肿瘤不断长大,瘤细胞可连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵入并破坏临近正常组织或器官继续生长,称直接蔓延2.转移：是指恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔,迁徙到他处继续生长,形成与原发肿瘤同类型的继发性肿瘤,这个过程称为转移.方式：血道转移,淋巴道转移,种植性转移淋巴道转移是癌最常见的转移途径,血道转移是肉瘤最常见的转移途径肿瘤转移的基本过程早期原发癌生长：在原发肿瘤生长早期,肿瘤细胞生长所需的养料是通过临近组织器官微环境渗透提供,这足以使微小原发肿瘤生长和扩展.肿瘤血管形成：当肿瘤直径达到或超过1—2mm时,经微环境渗透提供的营养物质已不能保证肿瘤细胞的生长.此时,向肿瘤提供养料的血管逐步形成.这种由宿主组织血循环形成的毛细血管网最终进入肿瘤组织,整个形成过程是在各种血管形成因子和相应的抑制因子相互作用共同调控进行的.肿瘤细胞脱落并侵入基质：部分肿瘤细胞能分泌一种物质,使黏附因子的表达受到抑制,从而增加肿瘤细胞运动能力,使其从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞.这些脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶,可以破坏细胞外基质,从而导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障.进入脉管系统：肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与原发肿瘤生长有关,而且也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件.癌栓形成：进入血循环的肿瘤细胞再运送过程中大多数都被杀死破坏,只有极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓并在循环系统中存活下来.继发组织器官定位生长：在循环中幸存的癌细胞到达特定的继发组织或器官时,通过黏附作用特异性地锚定在毛细血管壁上,并穿透管壁逸出血管进入周围组织.转移癌继续扩散：当转移灶直径超过1—2mm时,新生毛细血管形成并与肿瘤连通.肿瘤细胞通过上述相同机制,可以形成新的转移癌灶.肿瘤的转移的器官选择性肿瘤转移的倾向性：从乳腺、肺、肾—到骨从前列腺、宫颈癌—到骨盆、腰椎从甲状腺—到颈椎从乳腺、胃肠道—到区域淋巴结从胃肠道、胰腺—到肝和腹腔转移从乳腺—到肝、肺、骨、肾上腺从胃—到卵巢从小细胞肺癌、肺腺癌—到脑、骨、肾上腺从颅内肿瘤—到很少转移颅外肿瘤转移的分子生物学基础1．粘附分子与肿瘤转移：肿瘤侵袭的第一步肿瘤细胞从原发肿瘤脱落游离,本质是肿瘤细胞间黏附因子的损失所致2．血管生成和肿瘤转移：肿瘤本身能诱导血管的形成,肿瘤细胞可释放血管生成因子刺激血管内皮细胞的生长和移行.肿瘤血管生成的调节：血管内皮基质膜溶解,内皮细胞向肿瘤组织迁移,内皮细胞在迁移前沿增殖,内皮细胞管道化,分支形成血管环,形成新的基底膜3．纤维蛋白溶解酶与其调节因子：纤维蛋白溶解酶激活因子〔PA〕在肿瘤转移过程中如肿瘤血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和环境改造等重要步骤中起重要的正调节作用.PAI起负调节作用.肿瘤细胞从发生到转移需要具备的条件：生长增殖,转移潜能,免疫脱逸参与控制转移的免疫细胞主要有：NK细胞巨噬细胞T细胞阻止肿瘤转移存在的问题和发展方向一肿瘤转移的基因治疗二血管形成抑制剂与抗肿瘤转移三细胞黏附因子抑制剂与抗肿瘤转移四基质金属蛋白酶抑制剂与抗肿瘤转移干细胞和肿瘤干细胞干细胞：来源于胚胎和成体的细胞,在一定条件下具有自我更新和分化潜能,具有分化形成至少一种特定细胞类型的特性.<1>胚胎干细胞：指胚胎早期的干细胞.这类干细胞分化潜能宽,具有分化为机体任何组织细胞的能力.如囊胚期内细胞团的细胞.<2>成体干细胞：指成体各组织器官中的干细胞,成体干细胞具有自我更新能力,但分化潜能窄,只能分化为相应<或相邻>组织器官组成的细胞.如神经干细胞,表皮干细胞.干细胞类型：全能干细胞,多能干细胞,专能干细胞1．全能性干细胞<胚胎干细胞>：具有形成完整个体的分化潜能.2.多能干细胞：具有分化出多种细胞组织的潜能,但失去了发育成完整个体的能力. 3．专能性干细胞<成体干细胞>：这类干细胞只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化.研究干细胞的科学意义1．细胞治疗.干细胞可恢复因重大疾病而损害的细胞,这是干细胞潜在的最大优势.由于丧失正常细胞功能的疾病都可以通过移植由胚胎干细胞分化来的特异组织细胞来治疗.2．基因治疗.即通过胚胎干细胞和基因工程技术,矫正缺陷基因.因干细胞能自我复制更新,是基因治疗的理想靶细胞.将治疗基因整合到干细胞,再将干细胞移植入人体中,能够持久地发挥作用肿瘤干细胞：在肿瘤中的一小部分具有无限增值能力,并形成肿瘤能力的细胞,也称癌干细胞,肿瘤干细胞在肿瘤组织中所占的比例很少肿瘤干细胞的特点：自我更新性,高致瘤性,分化潜能,耐药性针对肿瘤干细胞进行治疗：1.抑制肿瘤干细胞信号通路和相关酶的活性,削弱增殖能力.2.诱导肿瘤干细胞分化,消耗其分裂潜能,达到抑制肿瘤发展的目的.3. 破坏为肿瘤干细胞提供养分和保护的微环境,抑制增殖和成瘤的能力.4．用靶向性病毒载体携带促凋亡基因诱导肿瘤干细胞进入凋亡程序,达到清除目的.5.抑制抗性相关蛋白的表达,增加对放疗和化疗的敏感性,提高放化疗的有效率.。

热点解读：肿瘤相关RNA甲基化经典套路，能发12分！RNA甲基化近来很受高分期刊的亲睐，让我们一起看看近日中山大学药学院王红胜课题组在Nature Communications杂志发表的文章RNA m6A methylation regulates the epithelial mesenchymal transition of cancer cells and translation of Snail的研究思路。

文章主要发现肿瘤细胞上皮间质化（EMT）过程中mRNA的m6A显著上调，其可通过促进EMT关键转录因子Snail的翻译从而促进肿瘤EMT及侵袭转移。

文中图片及数据均来源于Lin X, Chai G, Wu Y, et al. RNA m6A methylation regulates the epithelial mesenchymal transition of cancer cells and translation of Snail. Nat Commun. 2019;10(1):2065. Published 2019 May 6. doi:10.1038/s41467-019-09865-9.（篇幅较长，耐心读，一定受益匪浅）文章的主要内容为：与对照细胞相比，在肿瘤细胞EMT过程中，mRNAs的m6A修饰增加。

敲低甲基转移酶METTL3的表达或过表达ALKBH5可以抑制癌细胞迁移、侵袭和EMT。

m6A-seq和功能实验显示，Snail的表达受m6A动态调节，并且过表达Snail能逆转METTL3缺失导致的细胞EMT抑制。

另外，Snail mRNA的CDS区而非3’UTR区的m6A修饰。

功能研究摆明，Snail的CDS区域中的m6A 可以通过与YTHDF1和eEF-2的相互作用而触发其翻译延伸。

临床数据显示，肿瘤组织内含有与癌旁组织相比， METTL3和YTHDF1的表达量更高，这导致肝癌患者的预后更差。

tuftsin及其衍生物T肽的抗癌作用研究进展安映红;袁守军【摘要】tuftsin,a physiologically active peptide,can promote phagocytosis,basically stimulates the macrophages or neutro-phils and improve their phagocytotic function.tuftsin can not di-rectly kill tumor cells.Due to its short structure and the charac-teristics of being susceptible to hydrolysis,it is difficult for tuft-sin to be made into medicine and applied clinically.However, derivatives of tuftsin-series and combination of tuftsin with other&nbsp;drugs can greatly enhance the cytotoxic effect on tumor cells of tuftsin.It has a broad prospect of research,especially deriva-tive-TP has a significant anti-tumor effect.Its mechanism is clear and its is expected to become a new type of anti-tumor bio-logical response regulator.%tuftsin是机体脾脏产生的一段生理活性肽，其基本功能是刺激巨噬细胞和粒细胞，提高促吞噬的能力；其对肿瘤细胞并没有直接杀伤效应，但可以通过增强效应细胞的细胞毒功能杀伤肿瘤细胞，在抗感染和抗肿瘤方面具有不可替代的作用。

I7中山大学肿瘤学硕士复试试题一. 名词解释1.直接致癌物：这类化学物质进入体内后能与体内细胞互相作用，不需要经过代谢就能诱导正常细胞癌变的化学物质。

2.间接致癌物：这类化学物质进入人体后需要经体内微粒体混合功能氧化酶活化，变成化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。

3.转移（metastasis）：肿瘤细胞脱离原发瘤，沿淋巴管，血管，体腔到达与原发瘤不相连的部位，并继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤。

4.信号传导（singal transduction）：细胞外因子通过与受体（膜受体或核受体）结合，所引发细胞内的一系列生物化学反应，直至细胞生理反应所需基因的转录表达开始的过程。

5.动脉栓塞治疗（transcatheter arterial chemoembolization）：经导管将化疗药物和栓塞剂通过肿瘤供血动脉注入肿瘤组织中，化疗药物可以以较长时间较高浓度停留于肿瘤组织中，在杀伤肿瘤细胞的同时栓塞肿瘤血管可促使肿瘤细胞坏死，并且可降低体循环的药物浓度，减轻全身化疗毒性作用，达到更好的治疗效果。

6.肿瘤多学科综合治疗(multidisciplinary synthetic therapy)：根据病人的身心状况，肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围和发展趋势，结合细胞分子生物学的改变，有计划、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度地改善病人的生活质量。

7.抑癌基因（tumor suppressor gene, recessive oncogene, antioncogene, tumorsusceptibility gene）：通过纯和缺失或失活而引起恶性转化的基因。

8.反义核酸技术：一种能够有效调节细胞中基因表达的手段，其基本原理是根据核酸碱基互补配对的规律设计出能与靶基因特定区域结合的DNA或RNA，从而影响靶基因的表达，抑制其功能。

肿瘤微环境的研究和治疗肿瘤微环境（TME）是指包括肿瘤细胞、免疫细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、淋巴细胞等组成的体内和肿瘤细胞之间的相互作用网络。

近年来，越来越多的研究表明，TME对肿瘤的发生、发展和转移起着至关重要的作用，因此从TME角度出发的肿瘤治疗已经成为了热点研究领域。

1. TME对肿瘤的影响现代医学认为，肿瘤并非单一的病因，而是由于多种因素的相互作用所导致的疾病。

TME作为其中一个重要因素，它直接或间接地影响着肿瘤的生长、浸润和扩散。

1.1 TME对肿瘤生长的影响TME中的成纤维细胞可以通过分泌胶原蛋白、纤维连接蛋白等蛋白质促进肿瘤细胞的生长和增殖。

同时，TME中的免疫细胞也可以通过分泌生长因子如VEGF、PDGF等来刺激肿瘤细胞的生长和扩散。

此外，TME中的基质可以为肿瘤细胞提供良好的环境，包括高氧、高营养和高生长因子浓度等。

1.2 TME对肿瘤浸润和转移的影响TME中的免疫细胞既可以抵御肿瘤细胞的入侵和扩散，也可以促进肿瘤细胞的转移。

其中，肿瘤相关巨噬细胞和T细胞可以通过释放细胞因子、酶类等物质刺激肿瘤细胞的入侵和浸润。

同时，TME中的成纤维细胞和内皮细胞也可以通过提高肿瘤细胞的浸润活力和活性来促进肿瘤细胞的转移。

2. TME治疗的研究现状随着TME的重要性逐渐被认识，越来越多的研究者开始从TME角度出发，研发肿瘤新治疗药物。

2.1 免疫治疗免疫治疗是近年来肿瘤治疗的一大突破，它通过激活肿瘤患者的免疫系统来杀死肿瘤细胞。

免疫治疗最初主要针对CTLA-4、PD-1及PD-L1等多种免疫逃逸抑制信号通路进行干预，通过激活T细胞、NK细胞等免疫细胞来抵御肿瘤细胞的发展和转移。

目前，免疫治疗已经成为了多种恶性肿瘤治疗中的重要手段。

2.2 靶向治疗靶向治疗是一种利用小分子靶向抑制剂、单克隆抗体、肽类抑制剂、RNAi等药物作用于靶点分子上，从而干扰肿瘤细胞生长和浸润的新型治疗方法。

靶向治疗主要靶向的是肿瘤细胞表面的受体、信号传递通路、免疫调节分子等，以有效地削弱肿瘤细胞的生长能力。

《外泌体：基础与临床》阅读札记目录一、外泌体的基本概念与特性 (2)1.1 外泌体的定义 (3)1.2 外泌体的组成与结构 (3)1.3 外泌体的来源与分类 (4)二、外泌体的生物学功能 (6)2.1 信号传导与调控 (7)2.2 细胞间通讯 (8)2.3 免疫应答与调节 (9)2.4 代谢与疾病发生 (11)三、外泌体在疾病中的作用机制 (12)3.1 肿瘤发生与发展 (13)3.2 炎症性疾病 (15)3.3 代谢性疾病 (16)3.4 神经系统疾病 (17)四、外泌体的检测技术与应用 (18)4.1 外泌体的分离与富集技术 (20)4.2 外泌体的定量与定性分析方法 (21)4.3 外泌体在临床诊断与治疗中的应用 (23)五、外泌体的治疗策略与前景展望 (24)5.1 基于外泌体的基因治疗 (25)5.2 基于外泌体的免疫治疗 (27)5.3 基于外泌体的药物递送系统 (28)5.4 外泌体治疗的未来发展趋势 (29)六、结语 (30)6.1 对外泌体研究的总结 (32)6.2 对外泌体应用的展望 (33)一、外泌体的基本概念与特性这个在细胞间传递信息的神秘小囊泡，近年来成为了生物医学研究的热点。

它们并非单一的细胞器，而是由多种细胞类型分泌的各种大小不一的膜结合囊泡。

这些微小颗粒在血液、唾液、尿液等体液中广泛存在，携带了来自母细胞的秘密信息。

外泌体的基本特性是其表面标志物，如CDCDCD81等，这些标志物使它们能够在血液等体液中特异性地被检测出来。

更重要的是，外泌体内部含有多种蛋白质、脂质和核酸，这些内含物赋予了它们强大的功能多样性。

它们可以作为信号分子，在细胞间进行信息传递；也可以作为载体，运输各种生物活性物质，如mRNA、miRNA等，参与基因表达的调控。

更为引人注目的是，外泌体在疾病诊断和治疗中展现出了巨大的潜力。

由于其特殊的组成和功能，外泌体能够反映人体的健康状态，为疾病的早期诊断提供了可能。

肿瘤一、名词解释1. 副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）:由于肿瘤的产物（包括异位激素产生）或异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等）或其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。

这些表现不是由原发肿瘤或转移灶直接引起的，而是通过产生某些物质间接引起的。

2. 交界性肿瘤（borderline tumor）：组织学形态和生物学行为介于良性、恶性之间的某些肿瘤，称为交界性肿瘤。

3. 肿瘤演进（progression）：转化细胞变成为肿瘤需要一个发展过程。

在转化过程中瘤细胞不断分裂，倍增时间缩短，恶性程度增加和发生扩散。

这个生物学现象称为肿瘤演进。

4. 肿瘤的异质性(heterogeneity)：指单克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性方面有所不同的亚克隆的过程，称为异质化；这具有不同生物学特性的瘤细胞群体称为肿瘤异质性。

5．异型性：肿瘤与正常组织在形态和功能上有相似之处，也有不相似之处即差异，这种差异称为异型性。

6．肿瘤实质和间质：肿瘤实质是肿瘤细胞的总称，是肿瘤的主要成分。

肿瘤间质一般由结缔组织和血管组成，有时还可在淋巴管。

7．原位癌：局限于上皮内的癌，尚未突破基膜而向下浸润生长者。

二、选择题【A型题】1．癌与肉瘤的最主要区别是A．瘤细胞的分布方式不同B．发生的年龄不同C．肿瘤内血管多少不同D．转移的途径不同E．组织来源不同2.下列说法正确的是：A．肿瘤通常为多发B．肿瘤通常大小较一致C．肿瘤只有在显微镜下才可诊断D．肿瘤的大小与肿瘤的性质和发生部位等有关E．黑色素瘤通常不发生转移3.下列肿瘤组成相同的是：A. 绒毛膜癌与乳腺浸润性导管癌B. 绒毛膜癌与基底细胞癌C. 绒毛膜癌与白血病D. 淋巴瘤与Ewing氏瘤E. 粒细胞性白血病与脂肪肉瘤4．下列哪项不是决定肿瘤生长快慢的因素：A.肿瘤生长分数B.肿瘤倍增时间C.肿瘤生成与丢失D.肿瘤血管形成E.肿瘤组织来源5. 关于转移的说法正确的是：A. 肺癌易转移到骨B. 甲状腺癌易转移到肺C. 乳腺癌易转移到脾D. 肾癌易转移到肝E. 前列腺癌易转移至骨6. 我国常见的10大恶性肿瘤按死亡率排列位于第三位的是：A. 肺癌B. 胃癌C. 肝癌D. 乳腺癌E. 鼻咽癌7. 肿瘤性增生与非肿瘤性增生的根本区别是：A. 有核分裂象B. 有纤维母细胞，炎症细胞浸润C. 有肿块形成D. 细胞不同程度失去了分化能力E. 生长迅速8. 良性肿瘤的异型性主要是：A. 细胞形态与组织结构均没有异型性B. 细胞形态异型性为主C. 组织结构异型性为主D. 细胞形态与组织结构均有异形性E. 以上都不是9. 下列说法正确的是：A. 张力原纤维提示平滑肌来源肿瘤B. 肌微丝提示鳞状细胞来源肿瘤C. 波形蛋白为间叶组织标志D. 细胞角蛋白为间叶组织来源肿瘤标志E. 以上都不是10. 血道转移的确切根据是A. 血液中发现了瘤细胞B. 在远隔器官形成了与原发瘤同样类型的肿瘤C. 瘤细胞栓塞于远隔器官D. 瘤细胞进入了静脉E. 瘤细胞进入了动脉11. 关于良恶性肿瘤说法正确的是：A. 良性肿瘤患者可出现恶病质B. 恶性肿瘤主要浸润破坏组织，一般没有压迫和阻塞症状C. 良性肿瘤因浸润而产生压迫和阻塞症状D. 恶性肿瘤也可有压迫和阻塞等良性肿瘤的症状E. 以上都不是12. 交界性肿瘤是A. 混合性肿瘤B. 介乎于肿瘤与非肿瘤之间的肿块组织C. 癌前病变D. 性质介于良、恶性之间的肿瘤E. 分化好的恶性瘤13. 肿瘤的异质化是指：A. 一种肿瘤转变为另一种性质的肿瘤B. 肿瘤细胞生长过程中形成新的亚克隆过程C. 肿瘤变得越来越恶性过程D. 恶性肿瘤变的良性化过程E. 以上都不对14. 哪一种酶与肿瘤转移无关A. 尿激酶型纤溶酶原激活物B. MMPC. 组织蛋白酶D. 粘蛋白酶E. 以上都不是15. 分泌MMP的细胞除了A. 纤维母细胞B. 中性粒细胞C. 淋巴细胞D. 巨噬细胞E. 滋养层细胞16．恶性肿瘤易坏死的原因不包括：A. 肿瘤细胞生长速度快B. 肿瘤血流异常C. 与某些细胞因子有关D. 肿瘤本身容易凋亡E. 肿瘤组织间流体静压较高17. 关于肿瘤血管生成因子的特点：A. 来源于肿瘤细胞，不同肿瘤血管生成因子不同B. 存在于细胞间C. 由于结构复杂，还不能用人工方法合成血管生成因子D. 机理是促进血管外皮细胞的分裂和刺激毛细血管的生长E. 一般作用于体内毛细血管和小静脉。

肿瘤相关成纤维细胞在口腔鳞状细胞癌中的作用及其靶向治疗的研究进展引言口腔鳞状细胞癌是一种常见的头颈部恶性肿瘤，其发生和发展受多种因素的影响。

近年来，关于肿瘤微环境中的成纤维细胞在口腔鳞状细胞癌中的作用日益受到重视。

肿瘤相关成纤维细胞作为肿瘤微环境中的重要成分，参与了口腔鳞状细胞癌的发生、发展和转移过程。

本文将针对这一研究领域进行综述，探讨肿瘤相关成纤维细胞在口腔鳞状细胞癌中的作用及其靶向治疗的研究进展。

1. 促进肿瘤细胞增殖和转移肿瘤相关成纤维细胞通过分泌生长因子、细胞因子和蛋白酶等因子，促进口腔鳞状细胞癌细胞的增殖和转移。

研究发现，成纤维细胞来源的成纤维细胞生长因子（FGF）和表皮生长因子（EGF）可以促进口腔鳞状细胞癌细胞的增殖和转移。

成纤维细胞还可以通过增强肿瘤细胞的黏附能力和侵袭能力，促进口腔鳞状细胞癌的转移和浸润。

2. 促进肿瘤血管生成肿瘤相关成纤维细胞可以分泌血管生成因子（VEGF）等因子，促进口腔鳞状细胞癌血管生成，为肿瘤提供充足的营养和氧气，促进口腔鳞状细胞癌的生长和转移。

3. 抑制免疫应答成纤维细胞在肿瘤微环境中可以通过分泌相关因子，抑制免疫细胞的活性，从而降低肿瘤免疫应答，促进口腔鳞状细胞癌的逃避免疫清除。

二、肿瘤相关成纤维细胞的靶向治疗研究进展1. 阻断肿瘤相关成纤维细胞的生长因子信号通路针对肿瘤相关成纤维细胞分泌的生长因子，可以采用靶向治疗的方法进行干预。

针对FGF和EGF信号通路的抗体和小分子抑制剂可以有效抑制肿瘤相关成纤维细胞的生长因子分泌，从而阻断其对口腔鳞状细胞癌的促进作用。

3. 改善肿瘤微环境除了直接干预肿瘤相关成纤维细胞的信号通路外，还可以考虑通过改善肿瘤微环境来影响其对口腔鳞状细胞癌的作用。

通过调节炎症因子的水平、改善肿瘤组织的缺氧状态等方式，可以减少肿瘤相关成纤维细胞的促进作用。

癌症干细胞和肿瘤微环境的相互作用机制探究癌症是一种严重的疾病，它的发生和发展没有单一的原因，而是与许多因素之间的相互作用有关。

其中，癌症干细胞和肿瘤微环境是目前学术研究的热点之一。

本文将从这两个方面入手，探究它们之间的相互作用机制。

一、癌症干细胞的特点癌症干细胞（cancer stem cells，CSCs），也称肿瘤干细胞，是一种具有自我更新、不死亡和多向分化能力的癌细胞亚群体。

在肿瘤中，癌症干细胞具有异常的增殖和分化能力，并能够在肿瘤治疗及治疗后再生，从而导致肿瘤复发和转移。

癌症干细胞的特点主要表现在以下几个方面：1. 自我更新能力。

癌症干细胞具有不断自我更新的能力，能够不断地生成癌细胞。

2. 巨大增殖能力。

癌症干细胞具有强大的分裂和增殖能力，可以更快速地增加其数量。

3. 免疫逃避能力。

癌症干细胞能够通过改变其表面蛋白或者调节免疫细胞的数量及活性，躲避机体的免疫攻击。

4. 多向分化能力。

癌症干细胞拥有多向分化潜能，可以分化成各种肿瘤细胞。

二、肿瘤微环境对癌症干细胞的影响肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）是由肿瘤细胞、血管系统、免疫细胞、成纤维细胞以及多种分子组分等构成的一个复杂系统。

肿瘤微环境不仅是肿瘤发生、生长和转移的重要环境，还可以影响癌症干细胞自我更新和肿瘤复发的过程。

肿瘤微环境通过多种途径影响癌症干细胞的生长和分化，主要表现在以下几个方面：1. 细胞因子的调节。

肿瘤微环境中分泌的血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等多种细胞因子可以促进癌症干细胞的自我更新和增殖。

2. 细胞间相互作用。

肿瘤微环境中的其他细胞成分（如肿瘤关联树突状细胞、内皮细胞、成纤维细胞等）与癌症干细胞可以相互作用，进而调节其增殖和分化。

3. 细胞外基质的质和量。

肿瘤微环境中的细胞外基质对于癌症干细胞的分化和增殖也有重要影响。

研究表明，肿瘤微环境中的成纤维细胞可分泌胶原质来储存并释放信号分子来影响癌症干细胞的命运决定。

外泌体之家笔记外泌体简介Exosome，中文名外泌体，是一种能被大多数细胞分泌的微小膜泡，具有脂质双层膜结构，直径大约40-100 nm。

尽管外泌体最初在1983年就被发现，但人们一直认为它只是一种细胞的废弃物。

然而最近几年，人们发现这种微小膜泡中含有细胞特异的蛋白、脂质和核酸，能作为信号分子传递给其他细胞从而改变其他细胞的功能。

这些发现点燃了人们对细胞分泌膜泡的兴趣。

最近的研究发现外泌体在很多生理病理上起着重要的作用，如免疫中抗原呈递、肿瘤的生长与迁移、组织损伤的修复等。

不同细胞分泌的外泌体具有不用的组成成分和功能，可作为疾病诊断的生物标志物。

外泌体具有脂质双层膜结构，能很好的保护其包被的物质，且能靶向特定细胞或组织，因此是一种很好靶向给药系统（targeted delivery system）。

2015年，随着精准医学概念的提出，越来越多的人开始关注如何能做到疾病的精确诊断和治疗。

外泌体作为一个新型的研究热点，由于它在体内存在的广泛性和获取的便捷性，已经成为了疾病诊断治疗的潜在有效方式，在精准医学发展上有着光明的前景。

综述Cell：外泌体的研究现状与未来方向--CQ虽然，已有初步研究结果解释外泌体在体内的运输途径。

但关于，其介导的细胞间的信号传导的功能研究仍需要一些实质性的研究来解释。

在这篇综述中，作者以肿瘤细胞及其微环境为背景，认为癌细胞分泌的外泌体对癌症的发生及恶化起着重要的媒介调控作用。

在这篇Cell文章中，作者首先总结了目前外泌体最引人注目的功能研究：1）外泌体携带的蛋白促进了肿瘤进展和转移；2）外泌体的分泌、运输途径等传递信号通路；3）外泌体中的小RNA具有什么作用；4）外泌体对肿瘤免疫的影响，以及对肿瘤抗放疗、抗化疗的影响。

然后还介绍了对外泌体的功能了解存在着哪些局限，比如说，外泌体存在着众多子类，怎么从物理、生化上区分开，比如说不同类型的外泌体存在哪些不同的生物标志物，已及从生理学功能上区分不同类型的外泌体仍存在很多难题。

肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤赵雯祺;王玉丽(综述);周清华(审校)【摘要】Tumor associated macrophages are the main inflammatory cells in the tumor microenvironment. A variety of evidence shows that TAMs promotes tumorigenesis, growth, invasion and metastasis, influence tumor metabolism. Therefore, TAMs is a potential target for cancer therapy. This paper summarizes the research progress of TAMs in recent years, provides new idea for the study of the mechanism of tumor development and treatment.%肿瘤相关巨噬细胞(Tumor associated macrophages, TAMs)是肿瘤微环境中的主要炎性细胞群，多种证据表明TAMs促使肿瘤发生、生长、侵袭和转移，影响肿瘤代谢。

因此, TAMs是癌症治疗的潜在目标。

本文总结近年来有关TAMs的研究进展，为研究肿瘤的发生发展机制及治疗提供思路。

【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2016(013)018【总页数】6页(P49-54)【关键词】肿瘤相关巨噬细胞;肿瘤微环境;肿瘤转移;肿瘤代谢【作者】赵雯祺;王玉丽(综述);周清华(审校)【作者单位】天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室，中国天津 300000;天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室，中国天津 300000;天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室，中国天津300000【正文语种】中文【中图分类】R979.1巨噬细胞是人体免疫系统中的重要组成部分。

癌症治疗新技术和最新研究进展癌症是一个全球性的难题，每年都有数百万人被诊断出患有癌症。

治疗癌症是一项复杂的任务，需要针对不同的类型和阶段采取不同的方法。

随着科技的进步和新技术的出现，癌症治疗迎来了一些新的进展，本文将介绍一些最新的研究成果和技术进展。

免疫治疗免疫治疗是一种新型的癌症治疗方法，它利用患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。

通过改进免疫治疗方法，可以提高癌症治疗的成功率。

目前，最常用的免疫治疗方法是采用抗PD-1抗体，这种方法能够刺激患者自身的免疫系统并攻击癌细胞。

近年来，科学家们发现一种新的T细胞，称之为“干细胞记忆T 细胞”。

这种T细胞可以在免疫系统攻击结束后存活下来，为免疫系统提供更长时间的支持，从而更好地控制癌症。

此外，另一种新的免疫治疗方法是使用CRISPR-Cas9基因编辑技术来生成针对特定癌细胞的T细胞。

这种方法可以克服旧有疗法中常见的问题，如肿瘤细胞逃避免疫系统攻击和治疗后癌细胞复发的问题。

靶向治疗靶向治疗是指通过针对肿瘤细胞的特定通路或分子来阻止癌症的进展，从而有效地控制癌症。

这种治疗方法通常应用于具有特定致癌基因变异的肿瘤类型。

通过对这些基因变异的研究，科学家们可以设计出可以特异性抑制这些致癌基因的小分子药物。

目前，针对多种恶性肿瘤的小分子药物已被批准临床使用。

除了小分子药物，靶向治疗的另一种新技术是使用CAR-T细胞疗法。

该技术通过将特定抗原受体（CAR）植入T细胞中，使其能够特异性地识别和攻击肿瘤细胞。

这项技术已被证明对于大多数癌症类型都有效。

入侵和转移阻断入侵和转移是癌症最致命的特征之一。

研究人员一直致力于寻找治疗方法来阻断肿瘤的入侵和转移。

目前，最新的研究表明，使用一种叫做MET抑制剂的药物可以抑制癌细胞的入侵和转移。

该药物已被用于临床试验，并在用于治疗几种恶性肿瘤时表现出良好的疗效。

机器学习在癌症治疗中的应用机器学习是一种利用算法和数学模型学习数据模式的方法。

肿瘤代谢和代谢治疗的研究进展肿瘤是一个复杂的疾病，它指一组异质性疾病，可能是由于基因突变或表观遗传变化所导致。

肿瘤细胞与正常细胞不同，其代谢途径及代谢产物也有所差异。

传统的治疗方法往往针对瘤细胞增殖，但这些治疗方法往往仅对某些患者有效，因此，从代谢角度出发，研究肿瘤代谢变化，并针对肿瘤代谢的治疗方法也逐渐受到了关注。

1.肿瘤代谢的变化相比于正常细胞，肿瘤细胞代谢更加依赖转化糖酵解产生的 ATP 向外界提供能量，这种生产能量的方式被称为“华er细胞呼吸”。

此外，肿瘤细胞也表现出较高的葡萄糖摄取率、低氧症适应性及代谢物排出障碍等特征，这些特征已成为肿瘤代谢的重要标志。

此外，许多研究也指出，在肿瘤细胞中，碳水化合物代谢和脂肪酸代谢的产物具有不同的作用，葡萄糖代谢可以为肿瘤提供能量和原料，而脂质代谢则更多地参与采用防御机制。

2.代谢治疗的理论基础代谢治疗的理论基础是针对肿瘤细胞的生物学特性，通过逆转肿瘤细胞的某些代谢特征来抑制其生长和扩散。

其关键在于发现针对肿瘤细胞能够抑制生长和分裂的代谢产物，并将其用作治疗肿瘤的工具。

以之前的技术水平而言，代谢治疗一直是一项非常严峻的挑战。

但随着医学技术的进步和科学研究的不断深入，近年来取得了长足的进步。

3.代谢治疗的应用代谢治疗的应用主要集中在肿瘤细胞发生了改变的代谢途径上。

其中，最常见的方法包括饮食干预、酶治疗和切断几种代谢途径进行治疗等。

例如，低碳水化合物饮食可以通过抑制肿瘤细胞的糖酵解代谢而起到抑制肿瘤的作用；同时，一些酶如靶向杀伤肿瘤细胞的酶也已经开发出来并进行了临床测试。

此外，各种细胞毒素常通过阻断肿瘤代谢通路，如抑制特定酶或关闭某些代谢通路，从而杀死肿瘤细胞。

诸如亚叶酸盐、顺式阿霉素等的切断代谢途径的方法已经获得了非常好的疗效。

4.未来展望肿瘤代谢和代谢治疗的研究方向将在新技术的出现和流行支持下逐渐偏向新的发展方向。

例如，最新的 CRAVITY 实验平台将使研究人员能够观察到肿瘤细胞内部代谢途径的变化，并分析肿瘤细胞的表观遗传组学以获取更多有用的信息。

肿瘤转移名词解释肿瘤转移是指原发肿瘤细胞经血管、淋巴管或直接侵入周围组织，进而向身体其他部位扩散的过程。

转移是肿瘤恶性进展的重要特征，也是导致恶性肿瘤死亡的主要原因之一。

下面对与肿瘤转移相关的一些名词进行解释。

1. 原发肿瘤（primary tumor）：指肿瘤最初发生的部位，通常是局限于一个器官或组织的肿瘤。

2. 癌细胞（cancer cells）：指具有恶性特征的细胞，具有增殖、浸润性和转移性等能力。

3. 循环转移（hematogenous metastasis）：指肿瘤细胞通过血液系统进行转移，进入远处器官或组织，形成转移灶。

4. 淋巴结转移（lymph node metastasis）：指肿瘤细胞通过淋巴系统进行转移，侵入邻近或远离原发肿瘤的淋巴结，形成转移灶。

5. 转移灶（metastatic focus）：指原发肿瘤细胞的转移部位，可以是其他器官、淋巴结或骨骼等。

6. 转移途径（metastatic pathway）：指肿瘤细胞从原发部位进入其他组织或器官的通路，包括血管、淋巴管等。

7. 靶器官（target organ）：指肿瘤细胞转移的特定器官或组织，通常与原发肿瘤的类型和部位相关。

8. 微转移（micrometastasis）：指肉眼不可见的转移灶，仅能通过组织学或分子学方法检测到的微小病灶。

9. 广泛转移（widespread metastasis）：指肿瘤细胞在身体多个器官或组织中大面积扩散的转移状态，预示着晚期或极具侵袭性的肿瘤。

10. 静止转移（dormant metastasis）：指原发肿瘤后续阶段，肿瘤细胞处于休眠状态，没有继续生长和扩散的现象。

静止转移细胞在适当的微环境刺激下可能重新活化，形成新的转移灶。

11. 抗转移治疗（anti-metastatic treatment）：指通过药物、放射治疗、免疫疗法等手段，针对肿瘤的转移能力进行干预和抑制的治疗措施。

12. 早期诊断（early diagnosis）：指在肿瘤转移尚未发生或初期阶段，通过临床和影像学等手段及时发现、明确诊断肿瘤的过程。

Hallmarks of Cancer: The Next Generation摘要肿瘤的标志包括在人类肿瘤多步发展过程中所获得的6种生物学功能。

这些标志构成了一种系统化的规律，使得肿瘤疾病的复杂性变得合理化，它们包括：1.持续增殖的信号2.逃避生长抑制因子3.抵抗细胞死亡4.使其能够无限复制5.诱导血管生成6.激活肿瘤侵袭性和转移性。

在这些标志下隐藏着的是基因的不稳定性，基因的不稳定性造成了基因多样性并加快了它们的习得性和炎症表现，这种不稳定性也培养出多种标志功能。

在过去的十年里，概念上的进步在于：在这个名单里增加了两种新兴的的具有潜在普遍性的特征——能量代谢的重新编程和逃避免疫破坏。

除了癌细胞以外，肿瘤还表现出另一种复杂的维度：他们控制一群被招募的、表面看上去正常的细胞，通过建立一个“肿瘤微环境”来有利于这些标志特性的获得。

认识这些概念上的广泛适用性会日益影响人类肿瘤治疗新方法的发展过程。

简介为了了解肿瘤疾病的显著差异性，我们提出了6种癌症的标志，并将它们组织在一起形成系统性的规律，从而提供了一种符合逻辑的框架结构。

在我们的讨论中隐含着这样的一个信息：随着正常细胞逐渐发展为癌症状态，它们会逐渐获得这一系列标志功能。

初期的癌症细胞会需要获得这些特征，从而使其致癌甚至最终恶性，人类肿瘤病例特征的多级发展正是通过这一需求而表现地合理化。

我们注意到，作为一个辅助命题，肿瘤不仅仅是大量孤立增殖的癌细胞，正相反，他们是彼此之间相互参与异型性作用的由多个不同类型细胞所构成的复合组织。

我们描述出这些被招募的正常细胞（它们形成了肿瘤相关基因）在肿瘤发生过程中是积极的参与者而不只是消极的旁观者；如此一来，这些间质细胞有助于某些标志功能的发展和表现。

在随后的十年里，这一概念被固化并延伸，揭示出：肿瘤的生物学不再可以被仅仅理解为“列举肿瘤细胞的特征”，相反，必须通盘考虑“肿瘤微环境”为肿瘤的发生所做出的贡献。

在此后发表的癌症研究显著进展的过程中，新的观察研究被提供出来，得以阐明和修正这些标志功能的原始构想。

外泌体之家笔记外泌体简介Exosome，中文名外泌体，是一种能被大多数细胞分泌的微小膜泡，具有脂质双层膜结构，直径大约40-100 nm。

尽管外泌体最初在1983年就被发现，但人们一直认为它只是一种细胞的废弃物。

然而最近几年，人们发现这种微小膜泡中含有细胞特异的蛋白、脂质和核酸，能作为信号分子传递给其他细胞从而改变其他细胞的功能。

这些发现点燃了人们对细胞分泌膜泡的兴趣。

最近的研究发现外泌体在很多生理病理上起着重要的作用，如免疫中抗原呈递、肿瘤的生长与迁移、组织损伤的修复等。

不同细胞分泌的外泌体具有不用的组成成分和功能，可作为疾病诊断的生物标志物。

外泌体具有脂质双层膜结构，能很好的保护其包被的物质，且能靶向特定细胞或组织，因此是一种很好靶向给药系统（targeted delivery system）。

2015年，随着精准医学概念的提出，越来越多的人开始关注如何能做到疾病的精确诊断和治疗。

外泌体作为一个新型的研究热点，由于它在体内存在的广泛性和获取的便捷性，已经成为了疾病诊断治疗的潜在有效方式，在精准医学发展上有着光明的前景。

综述Cell：外泌体的研究现状与未来方向--CQ虽然，已有初步研究结果解释外泌体在体内的运输途径。

但关于，其介导的细胞间的信号传导的功能研究仍需要一些实质性的研究来解释。

在这篇综述中，作者以肿瘤细胞及其微环境为背景，认为癌细胞分泌的外泌体对癌症的发生及恶化起着重要的媒介调控作用。

在这篇Cell文章中，作者首先总结了目前外泌体最引人注目的功能研究：1）外泌体携带的蛋白促进了肿瘤进展和转移；2）外泌体的分泌、运输途径等传递信号通路；3）外泌体中的小RNA具有什么作用；4）外泌体对肿瘤免疫的影响，以及对肿瘤抗放疗、抗化疗的影响。

然后还介绍了对外泌体的功能了解存在着哪些局限，比如说，外泌体存在着众多子类，怎么从物理、生化上区分开，比如说不同类型的外泌体存在哪些不同的生物标志物，已及从生理学功能上区分不同类型的外泌体仍存在很多难题。

成纤维细胞活化蛋白抑制剂在肿瘤诊疗中的研究进展作者：叶雨萌，周学素，田启威，薛峰峰，杨仕平来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2022年第04期摘要：成纤维细胞活化蛋白（FAP）在90%以上的上皮性癌间质中高表达，可以作为肿瘤成像和治疗的靶点.而一些已开发的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI），由于对肿瘤的高亲和力和高肿瘤积聚，对肿瘤的诊断和治疗具有重大意义.文章综述了近年来FAPI在肿瘤诊疗方面的研究进展，重点阐述了新型FAPI在核医学上的诊疗应用，并且从构效关系上讨论了FAPI的靶向弹头结构，增强FAPI选择性及延长肿瘤保留时间的策略，进一步推动了FAPI向临床诊疗试剂转化.关键词：成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）; 核医学影像; 放射性治疗; 构效关系中图分类号： R 817.9 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）04-0436-07Progress in fibroblast activation protein inhibitors for cancer diagnosis and treatmentYE Yumeng1， ZHOU Xuesu1， TIAN Qiwei1，2， XUE Fengfeng2， YANG Shiping1*（1. College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China; 2. Shanghai Key Laboratory of Molecular Imaging， Shanghai University of Medicine and Health Sciences， Shanghai 201318， China）Abstract： Fibroblast activation protein（FAP） is highly expressed in more than 90% of epithelial carcinoma stroma and can be used as a target for tumor imaging and therapy. Some developed FAP inhibitors（FAPI） are of great significance in the diagnosis and treatment of tumors due to their high affinity for tumors and high tumor accumulation. Herein，the research progress of FAPI in tumor diagnosis and treatment in recent years was reviewed，with an emphasis on the clinical application of novel FAPI in nuclear medicine. In addition，FAPI targeting warhead structure and the strategies of enhancing FAPI selectivity and prolonging tumor retention time were discussed from the perspective of structure-activity relationship，which further promoted the transformation of FAPI into clinical diagnosis and treatment reagents.Key words： fibroblast activating protein inhibitors（FAPI）; nuclear medical imaging; radiation therapy; structure-activity relationship0 引言癌相关成纤维细胞（CAFs）是一种异质性的成纤维细胞样细胞群，在肿瘤生长、迁移、转移、重构细胞外基质、治疗抵抗和免疫抑制中发挥关键作用，同时也是肿瘤微环境结构中最丰富的一类细胞[1-2].与癌细胞相比，CAFs的基因更稳定，更不易发生治疗耐药性[3-4]，是癌症诊断和治疗的理想靶细胞.成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种II型膜结合的丝氨酸蛋白酶[5]，在CAFs中过表达，而在健康成人组织中很少表达[6].有数据统计，FAP在90%以上的上皮性癌的间质中过表达[4].而且，在直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤中，FAP的高表达与肿瘤局部浸润增加、淋巴结转移风险增加和患者生存期下降有关[7].从FAP与肿瘤组织的相关性、调节肿瘤行为的有效性可见，FAP是一个肿瘤靶向诊疗的理想靶点.因此，根据FAP在CAFs中的高表达及自身的蛋白酶特性，研究者们已经开发了一系列成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）.FAPI能够选择性地富集在肿瘤组织中，是一种有效的肿瘤靶向试剂，并且结合各种放射性同位素，展现出应用于癌症诊疗的巨大潜能.本文作者总结了近几年FAPI在肿瘤诊疗中的研究进展，重点介绍了新型FAPI在核医学领域肿瘤成像和治疗的应用，并从构效关系上讨论了增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.1 FAPI的类型如图1所示，根据FAPI靶向弹头的伪肽结构，FAPI主要可分为下面几种类型：硼酸吡咯类、氯甲基酮类[8]和氰吡咯类.FAPI靶向弹头起抑制作用的机理是：FAPI中可分裂的肽键被不可分裂的亲电基团取代，引起FAP催化三联体中的丝氨酸羟基进行亲核攻击[9].硼酸吡咯类抑制剂由于对与FAP相关的多种脯氨酸肽酶有亲和力，对FAP的特异性受到了限制，并且还存在化学稳定性较低的缺点[10-11].而氰吡咯类抑制剂因为具有低纳摩尔FAP亲和性和高选择性等优异性质，已成为FAPI的主流构型.2014年，一种最有效的FAPI（简称：UAMC 1110）被开发出来，如图1（d）所示，它是一种典型的氰吡咯类抑制剂.目前，氰吡咯类抑制剂中具有代表性的是FAPI-02和FAPI-04，它们在临床实验中展现出高靶向性及高应用价值.另外，已有临床研究证明，相较于传统示踪剂氟代脱氧葡萄糖（FDG），FAPI-04在对各类肿瘤患者原發及转移灶的诊断上效果更优，尤其在肝转移瘤、腹膜癌、脑肿瘤的诊断上[12].FAPI-02和FAPI-04结构相似，两者的唯一区别在于FAPI-04的氰吡咯基团经二氟修饰，这增强了FAPI-04的疏水性，提高了抑制效力、配体效率和成纤维细胞活化蛋白与脯氨酰寡肽酶的比值（FAP/PREP）水平，提高了对FAP的选择性[13].2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各種癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 構建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各种癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性與延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各种癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设計了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫。

癌症的最新研究进展近年来, 随着科学技术的不断进步, 癌症研究也取得了蓬勃发展。

癌症是一种严重的疾病, 它的发病率和死亡率在全球范围内都呈现出上升趋势。

为了更好地了解和治疗癌症，科学家们不断开展研究，取得了一系列新的突破和进展。

一、基因编辑技术在癌症治疗中的应用近年来，基因编辑技术成为了癌症研究的热点之一。

这项技术可以通过编辑人体细胞的基因，改变其DNA序列，从而达到治疗癌症的目的。

CRISPR-Cas9是一种常用的基因编辑技术，它可以精准地定位到某个特定的基因区域，并进行修改。

科学家们利用CRISPR-Cas9成功地实现了癌症相关基因的敲除或修复，为癌症的治疗提供了新思路。

二、免疫疗法的新突破免疫疗法作为一种新型的癌症治疗方法，近年来得到了广泛的关注。

它通过调动患者自身的免疫系统来抵抗肿瘤细胞，从而实现治疗效果。

目前，已经有多种免疫疗法药物被批准用于临床治疗，取得了显著的疗效。

例如，抗PD-1药物和CAR-T细胞疗法在某些癌症类型中取得了突破性的治疗效果，为患者提供了新的希望。

三、液体活检技术的应用传统的癌症诊断方法主要依靠组织活检，但这种方法存在创伤性和侵入性的问题。

近年来，液体活检技术的出现为癌症诊断带来了一种新的非侵入性方法。

液体活检是通过检测患者体液中循环肿瘤DNA(ctDNA)和循环肿瘤细胞(CTC)等肿瘤标志物来判断是否患有癌症。

这项技术具有无创、方便快捷等优点，被广泛应用于癌症早期筛查、监测肿瘤进展和预后评估等方面。

四、人工智能在癌症研究中的应用人工智能技术的飞速发展也为癌症研究带来了新的机遇。

利用深度学习和机器学习等技术，科学家们开发出了一系列用于癌症预测、诊断和治疗的人工智能系统。

这些系统可以根据大量的临床数据和影像学资料，精确地辅助医生做出诊断和治疗方案。

人工智能的应用不仅提高了癌症的诊断准确性和治疗效果，还大大缩短了诊断时间，为患者争取了宝贵的治疗时间。

五、研究癌症早期预测的新方法对于癌症的早期预测，科学家们一直在进行不懈的努力。