肿瘤相关成纤维细胞与胃腺癌临床病理学特征及血管生成的相关性研究

吡非尼酮抑制肿瘤相关成纤维细胞促进结肠癌细胞系HT29上皮间质转化的作用及机制马博昭;王小东;王金淼;戚峰【摘要】目的:探讨吡非尼酮在肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)诱导的HT29结肠癌细胞系侵袭、迁移、增殖、上皮-间质转化(EMT)中的作用及机制.方法:利用共培养小室将CAFs与HT29共培养后CCK-8测定HT29增殖效率;Real time-PCR和Western blot检测HT29结肠癌细胞系E-cadherin和Vimentin转录及蛋白表达水平;Transwell实验检测HT29结肠癌细胞的迁移和侵袭能力.ELISA技术检测CAFs细胞上清液中细胞因子的表达.结果:吡非尼酮抑制CAFs对HT29增殖促进作用(P＜0.05);CAFs条件培养基培养HT29后,Vimentin表达水平显著升高(P＜0.05),E-cadherin显著降低(P＜0.05);吡非尼酮处理CAFs的条件培养基对HT29细胞中两种蛋白无明显影响;Transwell实验表明CAFs与HT29共培养后,其侵袭和迁移能力明显增强(P＜0.05);ELISA结果提示CAFs分泌TGF-β1功能受吡非尼酮抑制且存在剂量关系.结论:吡非尼酮通过抑制CAFs分泌TGF-β1抑制CAFs诱导HT29结肠癌细胞系侵袭、迁移、增殖、上皮-间质转化.【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2018(024)005【总页数】6页(P399-403,408)【关键词】肿瘤相关成纤维细胞;吡非尼酮;上皮间质转化;结肠癌【作者】马博昭;王小东;王金淼;戚峰【作者单位】天津医科大学总医院普通外科,天津300052;天津医科大学总医院普通外科,天津300052;天津医科大学总医院普通外科,天津300052;天津医科大学总医院普通外科,天津300052【正文语种】中文【中图分类】R735.3+5近年来肿瘤微环境在肿瘤发生发展中的关键作用被越来越多的人认识，肿瘤微环境由多种细胞成分构成，包括肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）、免疫细胞、内皮细胞及间充质细胞。

-1582-中国药理学通报Chioese Pharmacological Bulletin2019Nov；35(11)：1582~9网络出版时间：2019/10/2816:14网络出版地址：htt p：//kd neAkcms/deCil/34.1086.r.20191024.1434.038.html肿瘤相关成纤维细胞的生物学特征及Transwell共培养对胃癌细胞生长和转移的影响邵久针"，王颖锤1"2仰鑫1，许尤琪3，沈明勤"(1.南京中医药大学附属中西医结合医院中药药理毒理实验室，江苏南京210028；2.江苏省中医药研究院中药药理毒理实验室，江苏南京210028；3.江苏省第二中医院肿瘤科，江苏南京210008)dW：10.3969//imn.1001-1978.2019.11.019文献标志码:A文章编号：1001-1978(2019)11-1582-08中国图书分类号:R322.44；R329.24；R73-35；R735.202.2摘要：目的培养原代人胃癌相关成纤维细胞#cancer ww-ciated fibobOsts，CAFs)和正常成纤维细胞(normal fibo-blwy/NFW，探究生物学特性及对胃癌细胞影响。

方法CAF-和NFs分离培养后，MTT法绘制生长曲线，免疫荧光法、WoCm bO-、qRT-BCR检测a-SMA和Vimentin表达。

MGC—03与CAFs、NFs进行Transwell共培养，Transwell法检测胃癌迁移和侵袭,MTT法比较细胞活力及AMD3100影响，pH计、乳酸酶法、DCFHNA法测定共培养体系酸化、乳酸及活性氧(ROS)含量’结果CAFs、NF呈长梭形、多角形等，CAFs增殖和重叠生长现象均高于NFs°CAF s细胞a-SMA 和Vimentin为阳性表达，而NF s为低表达或阴性’胃癌细胞活力低密度共培养组>中密度组>高密度组，CAFs共培养体系出现pH值降低，乳酸、ROS含量高现象,且只有CAFs-低密度共培养组促癌效果明显’结论胃癌细胞与CAFs、收稿日期:2019-06-12,修回日期:2019-08-10基金项目：江苏省自然科学基金资助项目(No BK20161605)；江苏省研究生科研与实践创新计划项目(No SJCX19.0343)作者简介:邵久针(1994-)，女,硕士生，研究方向：肿瘤药理学，E-mail:935625337@；沈明勤(1963-)，男，研究员，硕士生导师，研究方向：中药药理学，通讯作者,E-mail:；王颖锤(1985-),女，硕士，助理研究员，研究方向：细胞药理学，通讯作者,E-mail:wyy9260@oeauiophago/omeand miiochondeiaweeeob/eeeed by e.ecieon miceo/copy，and ihe eegu.aioey mo.ecu.ae mechankm of HCQ combined with BEV w/s revealed by transcnpCmo sequenciny(RNA-seq).只£5^1 Compared with singio dmy youps,tho combination of HCQ and BEV cou.d syneegisiica.y inhibii HUVECproliferation,pomoia HUVEC apoptosis,and inhibil ih3eoemaiion oeeascu.aesieuciuesin HUVECs.HCQ could inhibit duNphdyy of HUVECs.Transcnptomo so-quenciny results showed tU/i Co cambination of HCQ and BEV influocO69dikeoni expressed yenos,and NFs共培养受比例影响较大，低密度共培养更能明显提高胃癌细胞的增殖和迁移能力，而高密度共培养可能会反过来抑制肿瘤细胞的增长和转移，可能与乳酸、ROS含量有关’关键词：胃癌;肿瘤相关成纤维细胞;原代培养；Transwell共培养;异质性;反Warburg效应胃癌是常见的恶性肿瘤，位于全球发病率第5位、死亡率第3位，而我国属胃癌高发国家,发病与死亡例数约占世界的50%,是癌症防治的重点［1］o 癌症的演化过程中，肿瘤细胞会积极募集成纤维细胞等基质细胞,营造低氧高酸性的肿瘤微环境,对肿瘤的发生、增殖、转移和凋亡具有重要的调节作用［2］。

肿瘤相关成纤维细胞的分类-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述：肿瘤相关成纤维细胞是一类紧密参与肿瘤发展和进展的细胞群体，其在肿瘤的生长、侵袭、转移和治疗抵抗等方面发挥着重要的作用。

成纤维细胞是一种基质细胞，主要分布在结缔组织中，具有合成胶原蛋白、细胞外基质和调节炎症反应等功能。

在肿瘤发展过程中，肿瘤相关成纤维细胞能够与癌细胞相互作用，促进肿瘤的增殖、侵袭和血管生成，同时也能够影响免疫细胞的功能，降低机体对肿瘤的抵抗能力。

随着对肿瘤微环境的研究不断深入，对肿瘤相关成纤维细胞的研究也逐渐受到重视。

成纤维细胞的异质性和功能多样性是研究的重点之一。

肿瘤相关成纤维细胞可以分为多个亚型，根据其表型、功能和来源等特征进行分类。

通过对肿瘤相关成纤维细胞的分类和研究，可以更好地认识其在肿瘤中的作用机制，并为肿瘤的诊断、治疗和预后评估提供新的思路和方法。

本文将对肿瘤相关成纤维细胞的分类进行详细的阐述和总结。

首先，将介绍成纤维细胞的定义和功能，为后续内容的理解奠定基础。

然后，将重点探讨成纤维细胞在肿瘤发展中的作用，包括其对肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成的影响等方面。

最后，将详细介绍不同类型的肿瘤相关成纤维细胞的分类方法，并探讨其在肿瘤研究和临床应用中的意义和潜力。

通过对肿瘤相关成纤维细胞的分类的深入研究，有助于我们更好地认识肿瘤的发生和发展机制，为肿瘤的个体化治疗提供新的思路和方法。

同时，通过针对特定类型的肿瘤相关成纤维细胞的干预，可以实现对肿瘤微环境的调控，达到更好的治疗效果。

因此，对肿瘤相关成纤维细胞的分类研究具有重要的理论和实践意义。

1.2文章结构1.2 文章结构本文将依次介绍肿瘤相关成纤维细胞的分类。

首先，引言部分将提供一个概述，简要介绍成纤维细胞在肿瘤发展中的重要作用，并阐述文章的目的。

接下来，正文部分将分为两个主要部分。

第一部分将定义和说明成纤维细胞的功能，包括其在正常生理状态下的作用，以及在肿瘤发展中的特殊功能。

生物技术进展 2024 年 第 14 卷 第 2 期 312 ~ 322Current Biotechnology ISSN 2095‑2341研究论文Articles基于肿瘤相关成纤维细胞基因构建乳腺癌预后预测模型及免疫浸润分析孙莉莉，安外尔·约麦尔阿卜拉，刘富中，布尔兰·叶尔肯别克，迪丽娜尔·叶尔夏提，郭文佳*新疆医科大学附属肿瘤医院，乌鲁木齐 830011摘 要：乳腺癌的转移和恶性进展与肿瘤微环境密切相关。

肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts ，CAFs ）是肿瘤微环境中比较重要的细胞，可影响肿瘤的进展及治疗。

从基因表达综合数据库获得乳腺癌单细胞测序数据，对肿瘤微环境细胞进行分簇，再利用WGCNA 识别CAF 相关的关键基因，用该基因在TCGA -BRCA 数据库中构建风险评分模型，进行生存分析、Cox 回归分析、ROC 曲线、构建列线图预测模型性能；通过GO 和KEGG 分析模型相关通路；利用体细胞突变、免疫浸润分析、干性指数分析以及药物敏感性分析探讨风险评分与临床特征及肿瘤微环境的关系。

研究构建了基于10个CAF 基因的乳腺癌预后预测模型，根据风险评分将患者分为高低风险组并进行验证，其中高风险组患者的预后更差，列线图和ROC 曲线也显示模型具有良好的预测效能，乳腺癌病人免疫浸润水平更低、干性指数更高，且高风险组病人对紫杉醇及拉帕替尼这2种药物的敏感性更高。

结果表明，10个CAF 相关基因的风险评分可独立预测乳腺癌的预后及治疗效果，为明确CAF 相关基因在乳腺癌中的作用机制提供了思路，也为乳腺癌易感基因患者的临床个体化治疗提供了理论依据。

关键词：乳腺癌；肿瘤相关成纤维细胞；肿瘤突变负荷；预后模型；免疫浸润DOI ：10.19586/j.2095­2341.2023.0161中图分类号：Q75， R737.9 文献标志码：AConstruction of Prognostic Prediction Model of Breast Cancer Based on Tumor -associated Fibroblast Genes and Analysis of Immune InfiltrationSUN Lili ， ANWAIER Yuemaierabola ， LIU Fuzhong ， BUERLAN Yeerkenbieke ， DILINAER Ye ，GUO Wenjia *Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University ， Urumqi 830011， ChinaAbstract ：Metastasis and malignant progression of breast cancer are deeply related to the tumor microenvironment. Tumor -associ‐ated fibroblasts （CAFs ） are comparatively important cells in the tumor microenvironment which have implications on tumor pro‐gression and treatment. We obtained single -cell sequencing data of breast cancer downloaded from gene expression omnibus data‐base ， clustered the cells of tumor microenvironment ， and then used WGCNA to identify the key genes related to CAF ， and con‐structed a risk score model with the genes in TCGA -BRCA database ， and performed survival analysis ， Cox regression analysis ， ROC curves ， and constructed a column line graph to predict the performance of the model. Model -related pathways were analyzed by GO and KEGG. The relationship between risk score and clinical features and tumor microenvironment was explored by somaticmutation ， immune infiltration analysis ， stemness index analysis ， and drug sensitivity analysis. A prognostic prediction modelbased on 10 CAF genes was constructed and validated in accordance with the risk scores. Patients were classified into high - and low -risk groups according to the risk scores ， and the prognosis of patients in the high -risk group was worse ， and the column plot and ROC curve also showed that the model had a good predictive efficiency ， and the immune infiltration level of patients with收稿日期：2023‐12‐13； 接受日期：2024‐02‐27基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金杰出青年科学基金项目（2022D01E27）；新疆维吾尔自治区天池英才项目（2022TCYCGWJ ）。

不同人体细胞外泌体的特点及功能化研究-病理学论文-基础医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——摘要：外泌体（exosomes）是一种活细胞分泌的囊性小泡，能携带脂质、蛋白质和遗传物质，在体内进行生物信息传输。

外泌体中独特的组织或细胞特异性蛋白质和遗传物质，可反映其细胞来源和细胞的生理状态，因此不同细胞来源的外泌体有不同的特点和功能。

基于其内源性、生物相容性和多功能特性，外泌体有望成为药物递送系统、免疫治疗、精准治疗的新手段。

本综述聚焦近年来报道的不同细胞分泌的外泌体的特点及功能化研究成果，对其进行归纳总结。

关键词：外泌体; 细胞来源; 药物递送载体; 疾病治疗;Abstract：Exosomes,cystic vesicles secreted by living cells,carry lipids,proteins and genetic materials,and transmits biological informations in the body. The unique tissue or cell-specific proteins and genetic materials in the exosomes generally reflect the cell origin and the physiological state of cells,so the exosomes from different cell sourcesappear to have different characteristics and functions. In view of the endogenous character,biocompatibility and functional versatility,the exosomes are expected to be a new means for the drug delivery systems,immunotherapies,and precision treatment. This review summarizes the exosomes secreted by different cells,focusing on the research achievement in their characteristics and functionalization studies in recent years.Keyword：exosomes; cell sources; drug delivery vehicles; disease treatment;外泌体（exosomes）是活细胞吞噬异源物质后以出芽方式向内凹陷形成含有多个小泡的多泡体（multivesicular body,MVB），再由多泡体与细胞膜融合而释放的小囊泡（图1）。

病理学[单项选择题]1、纤维素样坏死的实质是（）A.胶原纤维增粗并相互融合所致B.间质胶原纤维及小血管壁变性C.基质中PAS阳性的黏多糖增多所致D.基质中透明质酸的大量储积E.小血管基底膜下结合黏多糖蛋白质的沉积参考答案：B参考解析：纤维素样坏死也称纤维素样变性，是间质胶原纤维及小血管壁的一种变性，对纤维素样物质的性质和形成机制，至今尚无统一意见。

一般认为，在早期，结缔组织基质中含有PAS阳性的黏多糖增多，以后纤维崩解为碎片，从而失去原来的结构变为纤维素样物质。

此外，还有免疫球蛋白的增多，有时还有纤维蛋白的增多。

[单项选择题]2、构成血栓头部的主要成分是（）A.红细胞B.白细胞C.血小板D.纤维蛋白E.单核细胞参考答案：C[单项选择题]3、脂肪栓塞患者的一般死亡原因是（）A.动脉系统栓塞B.脂肪分解产物引起中毒C.肺水肿和心力衰竭D.肾梗死E.脑栓塞参考答案：C参考解析：脂肪栓塞主要影响肺和神经系统，后果取决于脂滴的大小和量的多少及全身受累的程度，若进入肺内脂滴量增多，广泛阻塞肺微血管，会引起肺功能不全的表现，严重者伴有肺水肿、出血或肺不张，甚至心力衰竭，引起死亡；脂肪栓塞脑时，可引起点状出血或梗死，甚至脑水肿。

[单项选择题]4、炎症介质的主要作用是（）A.局部氢离子浓度增高B.组织分解代谢增强C.组织间液渗透压增高D.细胞酶系统障碍E.血管扩张通透性增加参考答案：E[单项选择题]5、在慢性炎症组织中，最多见的细胞是（）A.中性粒细胞B.嗜酸性粒细胞C.淋巴细胞D.肥大细胞E.嗜碱性粒细胞参考答案：C参考解析：慢性炎症内浸润的细胞成分主要有淋巴细胞、单核细胞和浆细胞；急性炎症内浸润的细胞成分主要是中性粒细胞。

[单项选择题]6、淋巴结转移性癌的诊断依据是（）A.淋巴结肿大B.淋巴结疼痛C.淋巴结变硬D.淋巴结结构破坏E.淋巴结内出现癌巢参考答案：E[单项选择题]7、下列不属于免疫细胞组织化学技术的是（）A.酶免疫组织化学技术B.荧光免疫组织化学技术C.亲和免疫细胞组织化学技术D.免疫金（银）细胞染色组织化学技术E.ELISA参考答案：E[单项选择题]8、大叶性肺炎不会发生的并发症是（）A.肺脓肿B.肺肉质变C.肺褐色硬变D.脓胸E.败血症参考答案：C参考解析：肺褐色硬变是慢性肺淤血时发生的病变。

肿瘤相关成纤维细胞对肝癌干细胞的影响冯仁鑫;陈升;刘娇;宁北芳;谢渭芬【摘要】背景:肿瘤相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境中一类特殊的间质细胞,研究显示CAF在一些恶性肿瘤中可调节肿瘤干细胞(CSC)的干细胞特性和致瘤性.然而在肝细胞癌(HCC)中,CAF对CSC的调控作用尚不清楚.目的:探讨CAF对肝癌干细胞的影响.方法:分别采用免疫组化和免疫荧光技术标记CD44阳性CSC和α-SMA阳性CAF,观察两者在人HCC标本中的位置关系.从HCC手术标本中分离、纯化CAF和癌旁成纤维细胞(PTF),收集相应条件培养基和干细胞条件培养基.以real-time PCR检测CAF或PTF条件培养基培养的人肝癌细胞株HuH-7中的肝癌干细胞相关基因表达.采用流式细胞术分选肝癌干细胞表面标记物EpCAM阳性HuH-7细胞,以CAF或PTF干细胞条件培养基培养细胞,行干细胞成球实验.结果:在HCC标本中,CAF与CSC位置紧邻.与PTF组和对照组HuH-7细胞相比,CAF条件培养基处理组HuH-7细胞肝癌干细胞表面标记物基因和自我更新相关基因表达显著上调(P均＜0.05).CAF干细胞条件培养基处理组未经分选的HuH-7细胞和EpCAM阳性HuH-7细胞,成球率分别显著高于相应PTF组和对照组细胞(19.15％、32.13％对10.89％、19.57％和12.57％、19.77％,P均＜0.001).结论:CAF在肝癌干细胞自我更新能力的维持和促进中起重要作用.【期刊名称】《胃肠病学》【年(卷),期】2016(021)009【总页数】6页(P517-522)【关键词】癌,肝细胞;肿瘤相关成纤维细胞;肿瘤干细胞;自我更新;球形体,细胞【作者】冯仁鑫;陈升;刘娇;宁北芳;谢渭芬【作者单位】第二军医大学附属长征医院消化内科 200003;第二军医大学附属长征医院消化内科 200003;第二军医大学附属长征医院消化内科 200003;第二军医大学附属长征医院消化内科 200003;第二军医大学附属长征医院消化内科 200003【正文语种】中文背景：肿瘤相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境中一类特殊的间质细胞，研究显示CAF在一些恶性肿瘤中可调节肿瘤干细胞(CSC)的干细胞特性和致瘤性。

成纤维细胞因子和血管生成：血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)以及碱性成纤维细胞生长因子(Basic[ibrob—last growth factor．bFGF)碱性成纤维细胞生长因子和血管再生摘要关键词移植皮瓣坏死是整形外科常见的手术并发症之一，至今其发病机理仍不十分清楚。

但普遍认为血供不足和缺血再灌注损伤是其中的两个重要原因，我们推测将bFGF应用于缺血皮瓣，可能有利于皮瓣下新生血管形成，减轻再灌注损伤，促进皮瓣成活bFGF广泛存在于细胞外间质中，具有广泛的生物活性，能调节中胚层及神经外胚层来源的多种细胞的分裂，其中对血管内皮细胞有显著的增殖效应，是有效的血管生成因子(angiogenic factor)之一。

，但三种剂量组之间差异不显著，9∪g bFGF是皮瓣滴注的最佳剂量。

—般来说，大鼠皮瓣移植后6天～7天，从受床基底重建的有效血供已能够维持整个皮瓣的成活。

术后7天，确定皮瓣坏死率以及SDH含量和氧耗量，反映皮瓣的功能状况较为合适bFGF对大鼠缺血皮瓣琥珀酸脱氢酶含量和氧耗量的影响[1]孙同柱* 傅小兵许明火·王亚平·杨银辉中国重建修复外科杂志1997年11卷5期264-265bFGF可逆转缺氧导致的内皮细胞增殖能力下降】。

通常情况下，由内皮细胞合成的bFGF由于缺少传统的分泌性信号肽，主要存储在细胞质和基质分隔腔，不能以传统的形式分泌。

缺氧时，bFGF可从损伤细胞中释放，途径可能是浆膜破坏释放或内皮细胞膜通透性增加，bFGF从细胞胶质中释放。

这实质是细胞对缺氧的急性应答反应。

此外，缺氧时bFGF在细胞中的分布发生变化，以参与内皮细胞对缺氧的应答】。

常氧下bFGF散在、均匀地分布在胞质和基质分隔腔，缺氧后bFGF分布最明显的变化是核周环的出现和临近核细胞着色增强。

Miehiells 6 证实：外源性的bFGF(5 ng／m1)可刺激缺氧培养的内皮细胞生长，并表现对缺氧的修复能力。

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(7), 831-836Published Online July 2019 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2019.97128Research Progress on Anti-Tumor Effect ofMetformin in Gastric CancerLiqin He, Shuangshuang Zhang, Yichao FengYan’an University Affiliated Hospital, Yan’an ShaanxiReceived: Jun. 23rd, 2019; accepted: Jul. 8th, 2019; published: Jul. 15th, 2019AbstractAt present, more and more evidence that metformin has the effect of lowering blood sugar; it also can reduce the cancer risk of diabetes. Previous research has shown that metformin may work alone or in combination with some anticancer drugs synergy, through single adenosine phosphate activated protein kinase (Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK) signaling pathway having antitumor effects on various types of cancer. However, metformin re-search on antitumor effect of gastric cancer is less in this paper. Combined with domestic and for-eign literature, this paper introduces the metformin in different mechanisms of antitumor, gastric cancer from genes, signaling pathways to the function of gastric cancer cell lines and gastric can-cer stem cells and the interaction between tumor cells and tumor microenvironment. And they summarized as follows.KeywordsMetformin, Gastric Cancer, Anti-Tumor Effect二甲双胍对胃癌抗肿瘤作用的研究进展贺礼琴，张双双，冯义朝延安大学附属医院，陕西延安收稿日期：2019年6月23日；录用日期：2019年7月8日；发布日期：2019年7月15日摘要目前越来越多的证据表明，二甲双胍除了具有降低血糖的作用外，还可降低糖尿病患者的癌症发生风险，贺礼琴等先前的研究表明二甲双胍可以单独作用或与某些抗癌药物协同作用，通过腺苷单磷酸活化蛋白激酶(Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)信号通路对各种类型的肿瘤产生抗肿瘤作用。

基础研究肝癌实质细胞及肿瘤相关成纤维细胞分离培养方案的优化向俊西1,2刘鹏1,2田波彦2李青山1,2杨丽斐1郑幸龙1张谞丰1,2刘学民1,2吕毅1,2【摘要】目的 分离培养人原发性肝癌（肝癌）实质细胞及肿瘤相关成纤维细胞（CAF），并检测其生物学特性。

方法 标本来源于2015年9月至2016年10月西安交通大学第一附属医院15例肝癌患者手术切除新鲜肝癌组织。

其中男12例，女3例；年龄28～64岁，中位年龄45岁；肝细胞癌13例，胆管细胞型肝癌2例。

患者均签署知情同意书，符合医学伦理学规定。

采用胶原酶消化法分离培养人原代肝癌细胞及CAF。

倒置显微镜下观察肝癌实质及CAF的形态特征。

CCK-8法测定细胞活性，免疫荧光鉴定肝癌细胞标志物AFP及CAF标志物波形蛋白（Vimentin）表达。

结果 原代肝癌实质细胞培养成功率为2/15，CAF培养成功率为11/15，均为肝细胞癌。

肝癌实质细胞为上皮样细胞，铺路石样分布。

CAF为长梭形或多角形，呈“鱼群样”分布。

肝癌细胞与CAF生长状态良好，增殖活跃，呈对数型生长，CAF的增殖能力略强于肝癌细胞。

免疫荧光染色显示原代肝癌细胞质中AFP染色阳性，CAF中Vimentin蛋白表达阳性。

结论 采用胶原酶消化法可以成功获得高增殖活性的人原代肝癌实质细胞及CAF。

【关键词】癌，肝细胞；成纤维细胞；培养技术Optimization of isolation and culture of primary liver cancer parenchyma cells and cancer-associatedfibroblasts Xiang Junxi1,2, Liu Peng1,2, Tian Boyan2, Li Qingshan1,2, Yang Lifei1, Zheng Xinglong1, Zhang Xufeng1,2,Liu Xuemin1,2, Lyu Yi1,2. 1National-Local Joint Engineering Research Center for Precise Surgery and RegenerativeMedicine, 2Department of Hepatobiliary Surgery, the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi'an710061, ChinaCorresponding author: Lyu Yi, Email: luyi169@【Abstract】Objective To isolate and culture human primary liver cancer (PLC) parenchymacells and cancer-associated fibroblasts (CAF) and to investigate the biological characteristics. MethodsFresh PLC tissues were collected from 15 patients with PLC who underwent surgical resection in the FirstAffiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University from September 2015 to October 2016. Among them,12 cases were male and 3 female, aged 28-64 years with a median of 45 years old. 13 cases were diagnosedwith hepatocellular carcinoma and 2 cases of cholangiocarcinoma. The informed consents of all patientswere obtained and the local ethical committee approval was received. Primary human hepatoma cells andCAF were isolated and cultured with collagenase digestion. The morphological characteristics of PLC parenchyma cells and CAF were observed under inverted microscope. The cell viability was assessed byCCK-8 assay. The expression levels of PLC cell marker alpha-fetoprotein (AFP) and CAF marker VimentinDOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2019.03.020基金项目：国家自然科学基金（81501608）作者单位： 710061　西安交通大学第一附属医院精准外科与再生医学国家地方联合工程研究中心1，肝胆外科2通信作者：吕毅，Email： luyi169@原发性肝癌（肝癌）对化疗药物的敏感性个体间差异很大，这种差异导致肝癌化疗的临床有效率低于30%[1]，即使是对肝癌治疗效果最佳的靶向药物索拉非尼的有效率也仅有40%左右[2-3]。

肿瘤相关成纤维细胞在口腔鳞状细胞癌中的作用及其靶向治疗的研究进展引言口腔鳞状细胞癌是一种常见的头颈部恶性肿瘤，其发生和发展受多种因素的影响。

近年来，关于肿瘤微环境中的成纤维细胞在口腔鳞状细胞癌中的作用日益受到重视。

肿瘤相关成纤维细胞作为肿瘤微环境中的重要成分，参与了口腔鳞状细胞癌的发生、发展和转移过程。

本文将针对这一研究领域进行综述，探讨肿瘤相关成纤维细胞在口腔鳞状细胞癌中的作用及其靶向治疗的研究进展。

1. 促进肿瘤细胞增殖和转移肿瘤相关成纤维细胞通过分泌生长因子、细胞因子和蛋白酶等因子，促进口腔鳞状细胞癌细胞的增殖和转移。

研究发现，成纤维细胞来源的成纤维细胞生长因子（FGF）和表皮生长因子（EGF）可以促进口腔鳞状细胞癌细胞的增殖和转移。

成纤维细胞还可以通过增强肿瘤细胞的黏附能力和侵袭能力，促进口腔鳞状细胞癌的转移和浸润。

2. 促进肿瘤血管生成肿瘤相关成纤维细胞可以分泌血管生成因子（VEGF）等因子，促进口腔鳞状细胞癌血管生成，为肿瘤提供充足的营养和氧气，促进口腔鳞状细胞癌的生长和转移。

3. 抑制免疫应答成纤维细胞在肿瘤微环境中可以通过分泌相关因子，抑制免疫细胞的活性，从而降低肿瘤免疫应答，促进口腔鳞状细胞癌的逃避免疫清除。

二、肿瘤相关成纤维细胞的靶向治疗研究进展1. 阻断肿瘤相关成纤维细胞的生长因子信号通路针对肿瘤相关成纤维细胞分泌的生长因子，可以采用靶向治疗的方法进行干预。

针对FGF和EGF信号通路的抗体和小分子抑制剂可以有效抑制肿瘤相关成纤维细胞的生长因子分泌，从而阻断其对口腔鳞状细胞癌的促进作用。

3. 改善肿瘤微环境除了直接干预肿瘤相关成纤维细胞的信号通路外，还可以考虑通过改善肿瘤微环境来影响其对口腔鳞状细胞癌的作用。

通过调节炎症因子的水平、改善肿瘤组织的缺氧状态等方式，可以减少肿瘤相关成纤维细胞的促进作用。

层黏连蛋白基质在肿瘤细胞行为及血管生成拟态形成中的机制研究帅旗志;祖拉莱﹒阿力比衣提;程静雯;王晓婉;梁宇翔;彭志伟;解军【期刊名称】《中国生物化学与分子生物学报》【年(卷),期】2024(40)1【摘要】血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)描述了肿瘤细胞在无内皮细胞参与下形成新的微循环模式的过程。

临床上,VM与侵袭性表型和较差的患者生存率有关。

以前的许多研究都集中在血管生成因子方面;最近的研究发现,肿瘤细胞周围的细胞外基质对肿瘤发展具有显著调控作用。

细胞外基质蛋白质可能授予肿瘤细胞形成血管生成拟态的能力。

在本研究中,我们研究了层黏连蛋白(laminin,LN)基质在黑色素瘤和骨肉瘤的肿瘤进程和VM形成中的作用。

相较于Control组,高浓度LN基质培养下,肿瘤细胞的黏附、增殖、迁移、干性表达和VM形成能力显著增强;利用免疫荧光染色和实时定量PCR分析其内在的分子机制,结果显示:与对照组相比,层黏连蛋白基质可以显著促进肿瘤细胞CD133的表达,同时E-钙黏着蛋白I 的mRNA表达下调(P<0.05),而Integrin、N-cadherin、Vimentin以及Snail、Twist的mRNA表达上调(P<0.05)。

以上研究结果表明,层黏连蛋白促进肿瘤细胞的黏附、增殖、迁移和VM形成能力,并揭示了VM形成的潜在机制,为后期抗血管生成拟态的诊疗提供了新的思路。

【总页数】9页(P63-71)【作者】帅旗志;祖拉莱﹒阿力比衣提;程静雯;王晓婉;梁宇翔;彭志伟;解军【作者单位】山西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室【正文语种】中文【中图分类】Q24【相关文献】1.钙黏蛋白和基质金属蛋白酶-2在非小细胞肺癌中的表达及其与血管生成拟态的关系2.马钱子碱抑制乳腺癌细胞体外血管生成r拟态的形成及其可能机制研究3.保护性自噬调控胆管癌等恶性肿瘤细胞血管生成拟态形成的研究现状4.迁移诱导蛋白7在肠癌血管生成拟态形成中的作用及分子机制的研究L21-CCR7诱导血管生成拟态形成在肝门部胆管癌微转移中的作用及机制因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

FGFR2、THBS1和THBS4在胃癌组织中的表达及临床意义周潇;黄婷婷;邱红【摘要】目的探讨成纤维细胞生长因子2型受体(fibroblast growth factor receptor 2,FGFR2)、凝血酶敏感蛋白家族(thrombospondins,THBS)成员THBS1和THBS4在胃癌组织中的表达及临床意义,并分析FGFR2与THBS1、THBS4的相关性.方法采用免疫组化SABC法检测胃癌组织中FGFR2、THBS1和THBS4的表达,并分析其与临床病理特征的关系.结果 FGFR2、THBS1和THBS4在胃癌组织中的高表达率分别为68.67％、57.83％和62.65％,三者在胃癌组织中的表达均高于癌旁正常组织(P＜0.001).FGFR2表达与肿瘤浸润深度(P=0.003)和临床分期(P=0.009)密切相关,而与患者年龄、性别、肿块大小、分化程度及淋巴结转移无相关性(P＞0.05);THBS1表达与患者的临床病理特征均无相关性(P＞0.05);THBS4表达与患者肿瘤分化程度相关,高或中分化肿瘤组织THBS4的表达明显高于低分化肿瘤组织(P=0.001).相关性分析显示FGFR2与THBS1表达呈正相关(r=0.229,P=0.037),与THBS4表达呈负相关(r=-0.213,P=0.045).结论 FGFR2、THBS1与THBS4在胃癌组织中高表达,FGFR2可能正向调控THBS1表达,而负向调控THBS4表达,其作用可能是FGFR2信号通路参与胃癌侵袭转移的分子机制之一.【期刊名称】《中国癌症防治杂志》【年(卷),期】2017(009)005【总页数】5页(P368-372)【关键词】胃肿瘤;成纤维细胞生长因子2型受体;THBS1;THBS4【作者】周潇;黄婷婷;邱红【作者单位】430030 武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科;430030 武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科;430030 武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科【正文语种】中文【中图分类】R735.2胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤，近年来发病率明显降低，但患者预后并无明显改善［1］。

成纤维细胞活化蛋白抑制剂在肿瘤诊疗中的研究进展作者：叶雨萌，周学素，田启威，薛峰峰，杨仕平来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2022年第04期摘要：成纤维细胞活化蛋白（FAP）在90%以上的上皮性癌间质中高表达，可以作为肿瘤成像和治疗的靶点.而一些已开发的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI），由于对肿瘤的高亲和力和高肿瘤积聚，对肿瘤的诊断和治疗具有重大意义.文章综述了近年来FAPI在肿瘤诊疗方面的研究进展，重点阐述了新型FAPI在核医学上的诊疗应用，并且从构效关系上讨论了FAPI的靶向弹头结构，增强FAPI选择性及延长肿瘤保留时间的策略，进一步推动了FAPI向临床诊疗试剂转化.关键词：成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）; 核医学影像; 放射性治疗; 构效关系中图分类号： R 817.9 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）04-0436-07Progress in fibroblast activation protein inhibitors for cancer diagnosis and treatmentYE Yumeng1， ZHOU Xuesu1， TIAN Qiwei1，2， XUE Fengfeng2， YANG Shiping1*（1. College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China; 2. Shanghai Key Laboratory of Molecular Imaging， Shanghai University of Medicine and Health Sciences， Shanghai 201318， China）Abstract： Fibroblast activation protein（FAP） is highly expressed in more than 90% of epithelial carcinoma stroma and can be used as a target for tumor imaging and therapy. Some developed FAP inhibitors（FAPI） are of great significance in the diagnosis and treatment of tumors due to their high affinity for tumors and high tumor accumulation. Herein，the research progress of FAPI in tumor diagnosis and treatment in recent years was reviewed，with an emphasis on the clinical application of novel FAPI in nuclear medicine. In addition，FAPI targeting warhead structure and the strategies of enhancing FAPI selectivity and prolonging tumor retention time were discussed from the perspective of structure-activity relationship，which further promoted the transformation of FAPI into clinical diagnosis and treatment reagents.Key words： fibroblast activating protein inhibitors（FAPI）; nuclear medical imaging; radiation therapy; structure-activity relationship0 引言癌相关成纤维细胞（CAFs）是一种异质性的成纤维细胞样细胞群，在肿瘤生长、迁移、转移、重构细胞外基质、治疗抵抗和免疫抑制中发挥关键作用，同时也是肿瘤微环境结构中最丰富的一类细胞[1-2].与癌细胞相比，CAFs的基因更稳定，更不易发生治疗耐药性[3-4]，是癌症诊断和治疗的理想靶细胞.成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种II型膜结合的丝氨酸蛋白酶[5]，在CAFs中过表达，而在健康成人组织中很少表达[6].有数据统计，FAP在90%以上的上皮性癌的间质中过表达[4].而且，在直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤中，FAP的高表达与肿瘤局部浸润增加、淋巴结转移风险增加和患者生存期下降有关[7].从FAP与肿瘤组织的相关性、调节肿瘤行为的有效性可见，FAP是一个肿瘤靶向诊疗的理想靶点.因此，根据FAP在CAFs中的高表达及自身的蛋白酶特性，研究者们已经开发了一系列成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）.FAPI能够选择性地富集在肿瘤组织中，是一种有效的肿瘤靶向试剂，并且结合各种放射性同位素，展现出应用于癌症诊疗的巨大潜能.本文作者总结了近几年FAPI在肿瘤诊疗中的研究进展，重点介绍了新型FAPI在核医学领域肿瘤成像和治疗的应用，并从构效关系上讨论了增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.1 FAPI的类型如图1所示，根据FAPI靶向弹头的伪肽结构，FAPI主要可分为下面几种类型：硼酸吡咯类、氯甲基酮类[8]和氰吡咯类.FAPI靶向弹头起抑制作用的机理是：FAPI中可分裂的肽键被不可分裂的亲电基团取代，引起FAP催化三联体中的丝氨酸羟基进行亲核攻击[9].硼酸吡咯类抑制剂由于对与FAP相关的多种脯氨酸肽酶有亲和力，对FAP的特异性受到了限制，并且还存在化学稳定性较低的缺点[10-11].而氰吡咯类抑制剂因为具有低纳摩尔FAP亲和性和高选择性等优异性质，已成为FAPI的主流构型.2014年，一种最有效的FAPI（简称：UAMC 1110）被开发出来，如图1（d）所示，它是一种典型的氰吡咯类抑制剂.目前，氰吡咯类抑制剂中具有代表性的是FAPI-02和FAPI-04，它们在临床实验中展现出高靶向性及高应用价值.另外，已有临床研究证明，相较于传统示踪剂氟代脱氧葡萄糖（FDG），FAPI-04在对各类肿瘤患者原發及转移灶的诊断上效果更优，尤其在肝转移瘤、腹膜癌、脑肿瘤的诊断上[12].FAPI-02和FAPI-04结构相似，两者的唯一区别在于FAPI-04的氰吡咯基团经二氟修饰，这增强了FAPI-04的疏水性，提高了抑制效力、配体效率和成纤维细胞活化蛋白与脯氨酰寡肽酶的比值（FAP/PREP）水平，提高了对FAP的选择性[13].2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各種癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 構建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各种癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性與延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各种癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设計了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫。

一、A型选择题1 良性肿瘤的特点是A.边界清楚，常常无完整包膜，无明显异型性。

B.分化良好，无明显异型性，浸润性生长。

C.和起源组织相似，核仁粗大，增多，核深染。

D.通常无包膜，与正常组织差别大，极性保持良好。

E.分化良好，无明显异型性，和起源组织相似2 下列哪项不是良性肿瘤的特征：A.生长缓慢B.核分裂少C.常形成息肉样肿块D.向周围组织浸润E.切除后一般不复发3 恶性肿瘤的病理分级的原则是根据：A.肿瘤包膜的侵犯程度B.邻近器官的侵犯程度C.淋巴结转移的范围D.血道转移受累脏器的多少E.肿瘤细胞的异型性，即分化程度的高低。

4 恶性肿瘤不同于良性肿瘤的最重要的表现是A.外生性生长B.切除后复发C.有核分裂像D.有出血坏死E.可发生转移5 肿瘤是机体在各种致病因素作用下导致A.化生B.再生C.炎性增生D.异常增生E.生理增生6 下列哪种肿瘤外形恶性程度最大：A.结节状B.分叶状C.囊状D.息肉状E.浸润性包块状7 肿瘤的实质是：A.实体瘤B.不形成囊腔C.肿瘤细胞的总称D.没有特异性E.对肿瘤起支持营养作用8 肿瘤的异型性大反映：A.肿瘤细胞分化程度低B.肿瘤细胞分化程度高C.肿瘤与正常组织相似D.肿瘤成熟程度高E.与上述各项无关9 交界性肿瘤是指：A.由良性肿瘤转变而来的恶性肿瘤B.良性病变和肿瘤之间的过渡状态C.位于脏器边缘的肿瘤D.界于良性、恶性之间的肿瘤E.位于肿瘤和正常组织交界处10 肿瘤生长分数是指肿瘤细胞群体处于下述阶段的细胞的比例：+G2 期+S期+G2期+M期+M期11 生长迅速的肿瘤其生长分数最接近于%%%%%12 肿瘤血管生成因子中最常见特征性血管生成作用的是：A.转化生长因子（TGF–α）B.肿瘤坏死因子（TNF–α）C.血小板衍生的内皮细胞生长因子（PD–ECGF）D.血管内皮细胞生长因子（VEGF）E.纤维母细胞生长因子（FGF）13 肿瘤的演进是指A.肿瘤的直接蔓延B.肿瘤的生长速度C.肿瘤在生长过程中变得越来越有侵袭性的现象D.肿瘤的转移现象E.肿瘤的直接蔓延现象14 肿瘤的异质型与下述哪一项无关A.肿瘤细胞不同亚克隆在侵袭能力方面的差异.B.肿瘤细胞不同亚克隆在细胞形态方面的差异.C.肿瘤细胞不同亚克隆在生长速度方面的差异.D.肿瘤细胞不同亚克隆在化疗敏感性方面的差异.E.肿瘤细胞不同亚克隆在激素的反应方面的差异.15 肿瘤的淋巴道转移首先到达淋巴结A.边缘窦B.淋巴结门部C.生发中心D.被膜E.髓窦16 一侧腋下淋巴结转移性腺癌的原发部位最可能是A.胃B.肺C.甲状腺D.乳腺E.鼻咽17 肿瘤血道转移的确切依据是A.血液中找到肿瘤细胞B.恶性肿瘤细胞侵入动脉C.在器官血管内有瘤栓D.在远隔器官形成同一类型肿瘤E.恶性肿瘤细胞侵入静脉18 淋巴结转移性癌的可靠诊断依据是A.淋巴结切面灰白B.淋巴结肿大C.淋巴结内出现癌巢D.淋巴结质地变硬E.淋巴结内出现异型细胞19 诊断恶性肿瘤的可靠依据是:A.肿块近期迅速增大B.局部淋巴结肿大C.肿块触之疼痛D.恶病质E.细胞异型性明显20 下列不属于恶性肿瘤的是A.尤文瘤(Ewing)B.何杰金病C.肌母细胞瘤D.精原细胞瘤E.无性细胞瘤21 非上皮来源的肿瘤是A.乳头状瘤B.卵巢粘液性囊腺癌C.肝细胞癌D.白血病E.子宫内膜癌22 下列哪一项是肿瘤A.动脉瘤B.炎性假瘤C.绿色瘤D.粥样瘤E.室壁瘤23 下列缺乏肿瘤间质的肿瘤是A.畸胎瘤B.葡萄胎C.绒毛膜上皮癌D.脂肪肉瘤E.骨肉瘤24 镜下容易见到角化珠的肿瘤是A.低分化基底细胞癌B.高分化鳞癌C.低分化鳞癌D.高分化基底细胞瘤E.未分化癌25 下列关于腺瘤的描述哪项不正确A.是腺上皮发生的良性肿瘤B.常有包膜,与周围正常组织分界清楚B.肿瘤的腺体有一定的分泌功能D.肿瘤实质仅仅由腺体组成E.结肠多发性息肉状息肉癌变.26 有关鳞状细胞癌哪项是错误的A.仅仅见于原有鳞状上皮覆盖的部位B.常呈菜花样外观C.可见癌珠D.可见细胞间桥E.淋巴道转移为主27 有关基底细胞癌的特点,哪项是错误的A.多见于老人B.分化程度低,容易发生转移C.好发面部,如鼻翼处D.由表皮原始上皮芽或基底细胞发生E.对放疗敏感28 下述哪项不符合肉瘤特点A.来源间叶组织B.多发生于青少年C.外观呈鱼肉状D.间质结缔组织少,血管较丰富E.细胞巢之间多有网状纤维.29 电子显微镜检查对病理诊断的作用中,哪种说法不正确A.确定细胞分化程度B.鉴别肿瘤类型C.鉴别肿瘤组织学发生D.显示恶性肿瘤特异性超微结构改变E.病理诊断主要靠光镜观察30 下列哪一项不符合肿瘤生长 A. 异常增生B. 相对无止境性生长C. 与整个机体不协调D. 生长进程中致瘤因子持续存在E. 不同程度地失去分化成熟能力31 诊断癌的主要依据是 A. 年岁大的人B. 浸润性生长C. 瘤组织异型性明显D. 有癌巢形成E. 核分裂多见32 确定肉瘤的主要依据是 A. 无包膜B. 年轻人C. 异型性明显，有核分裂象D. 肿瘤细胞弥漫分布与间质关系不清E. 肺转移33 淋巴结发生转移性肿瘤首先出现于A. 淋巴结门B. 中央窦C. 边缘窦D. 淋巴滤泡生发中心34 血道转移的确切根据是A. 恶性瘤细胞侵入小静脉B. 恶性瘤细胞侵入小动脉C. 血液中发现肿瘤细胞D. 瘤细胞栓塞于远端器官E. 在远端器官形成同一类型肿瘤35 下列哪一种癌在胃幽门部不会出现A. 腺癌B. 鳞癌C. 硬癌D. 胶样癌E. 髓样癌36 下列哪一项最符合继发瘤的概念A. 远隔器官发生的另一肿瘤B. 血道转移的结果C. 可形成"癌脐"D. 与原发瘤同属一种类型E. 可进一步发生转移37 淋巴结转移性腺癌的诊断依据是A. 淋巴结肿大B. 淋巴结质地变硬C. 淋巴结疼痛D. 淋巴结内出现异型细胞E. 淋巴结内出现癌巢38 诊断恶性肿瘤的依据是A. 肿块迅速增大C. 瘤细胞异型性明显D. 局部淋巴结肿大E. 恶病质39 肺癌一般不转移至A. 脑B. 骨C. 心D. 肝E. 肾40 下列除哪一项外，其余均属于癌前病变A. 黏膜白斑B. 肺纤维疤痕C. 结肠多发性息肉D. 着色性干皮病E. 纤维囊性乳腺病41 上皮非典型增生是指 A. 不浸润黏膜下层 B. 不转移 C. 细胞异型性不明显，极性不丧失 D. 细胞异型性增生，但未累及上皮全层 E. 不会进一步发展为浸润性癌42 最能体现腺癌的特点是 A. 发生于腺上皮B. 呈结节状外观C. 有癌巢形成D. 癌细胞成腺样排列E. 异型性明显，高度恶性43 下列哪一种肿瘤的恶性型不能归入肉瘤 A. 脂肪瘤B. 黏液瘤C. 血管瘤D. 软骨瘤E. 乳头状瘤44 下列哪一项最能体现原位癌的特征 A. 发生于子宫颈黏膜上皮 B. 是一种早期癌 C. 癌变波及全层，但未侵破基底膜 D. 未发生转移 E. 可长期保持原来结构，甚至消退45 肿瘤的实质是指A. 肿瘤内纤维结缔组织B. 肿瘤内血管C. 肿瘤内淋巴管D. 肿瘤内神经组织E. 肿瘤内肿瘤细胞46 下列哪一项是判断良、恶性肿瘤的主要镜下特征A. 肿瘤细胞的多形性B. 肿瘤细胞核的多形性C. 肿瘤细胞浆嗜碱性D. 肿瘤细胞排列紊乱E. 肿瘤细胞失去极性47 下列哪一项决定肿瘤的生长速度A. 组织起源B. 肿瘤的发生部位C. 肿瘤的分化程度D. 肿瘤的生长方式E. 机体的免疫力48 恶性肿瘤细胞主要通过下列哪种途径入血A. 毛细血管和小静脉B. 小动脉C. 中等动脉D. 淋巴管E. 中等静脉49 下列哪一种良性肿瘤的生长方式不符合一般良性肿瘤的生长特点A. 平滑肌瘤B. 毛细血管瘤C. 骨瘤D. 皮下脂肪瘤E. 乳头状囊腺瘤50 由来自三个胚层的各种组织混杂在一起构成的肿瘤，称为24DA.多形性腺瘤B.癌肉瘤C.中胚叶混合瘤D.畸胎瘤E.错构瘤51 早期癌是指 A 非典型增生，原位癌 B 原位癌，早期浸润癌 C 非典型增生，早期浸润癌 D 原位癌，浸润癌，非典型增生 E 非典型增生，原位癌，早期浸润癌二、X型选择题1 下列属于中国常见十大肿瘤有:A.鼻咽癌B.胰腺癌C.淋巴瘤D.骨肉瘤E.宫颈癌2 符合恶性肿瘤特征的有A.常有转移B.异型性小,分化好.C.常有完整包膜D.可见病理核分裂像E.术后容易复发3 起源于生殖细胞的肿瘤有A.颗粒细胞瘤B.间质细胞瘤C.无性细胞瘤D.支持细胞瘤E.胚胎性癌4 下述哪些良性肿瘤容易恶变A.外耳道乳头状瘤B.膀胱乳头状瘤C.鼻前庭乳头状瘤D.皮肤乳头状瘤E.卵巢浆液性乳头状囊腺瘤5 属于癌前病变及癌前疾病的有A.乳腺纤维囊性乳腺病B.结肠腺瘤性息肉C.慢性浅表性胃炎D.皮肤慢性溃疡E.皮内痣6 腺上皮发生的恶性肿瘤A.称为腺瘤B.均有腺腔形成C.多有淋巴道转移D.呈浸润性生长E.镜下未见实体癌巢7 腺癌的类型有A.腺瘤B.乳头状腺癌C.单纯癌D.胶样癌E.基底细胞癌8 恶性纤维组织细胞瘤可见A.原始间叶细胞B.纤维母细胞C.组织细胞D.肌纤维母细胞E.黄色瘤细胞9 葡萄胎状肉瘤是A.胚胎性横纹肌肉瘤B.葡萄胎C.恶性葡萄胎D.横纹肌肉瘤E.脂肪肉瘤的一种10 脂肪肉瘤A.好发于大腿皮下及腹膜后B.青少年多见C.常有假包膜形成D.可见脂肪母细胞E.均属于低度恶性肿瘤11 与病毒可能有关的人类肿瘤是A.基伯特淋巴瘤B.肝细胞癌C.宫颈癌D.乳腺癌E.鼻咽癌12 目前诊断恶性肿瘤最可靠的方法是检查B.磁共振检查C.彩色超声波检查D.活体组织检查射线检查13 下列属于致癌物质的是A.铍B.铬C.钼D.镉E.金14 常见的癌基因有A. ras –2 C –215 肿瘤的分期取决于A.肿瘤的大小B.肿瘤细胞的核分裂像C.肿瘤的浸润深度D.肿瘤的播散情况E.病人的营养情况三、填空题1 任何一个肿瘤的组织成分都可概括为①________和②_______两部分。