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阿立哌唑（Aripiprazole Tablets）是一种用于治疗精神分裂症的药物。
它为喹啉酮衍生物，属第三代非典型抗精神病药物。
分子式：C23H27C l2N3O2；分子量：448.39；
结构式：
主要成分：7-[4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹啉酮性质：无色片状结晶,熔点139.0～139.5℃。
1、目的建立用反相高效液相色谱法检测精神分裂症患者阿立哌唑血药浓度的检测方法。
采用反相高效液相色谱法进行检测，选择Krom asil C18（5μm，250 mm×4.6 mm）作为色谱柱，选择甲醇-醋酸铵（0.02mol/L）-三乙醇铵（92：8：1）作为流动相，流量定为1 mL/min，检测波长定为254nm。
2、目的建立测定人血浆中阿立哌唑浓度的反相高效液相色谱法。
方法以美国迪马公司钻石C18反相柱(150 mm×4.6 mm,5μm)为色谱柱,流动相0.03 mol/L 醋酸铵-乙腈(34:66);流速:0.8 m l/m in; 柱温:40℃;检测波长:257 nm。
以乙酸乙酯与二氯甲烷(80∶20)为提取剂。
3-1、建立阿立派唑有关物质（合成中间体及降解产物）分离的HPLC方法：采用反相C8色谱柱，在室温条件下，以甲醇-1.5%三乙胺（用醋酸调节PH5.6）=80:20为流动相，流速为1ml/min，检测波长：257nm，进样体积10ul；
3-2、建立测定阿立派唑有关物质的反相RP-HPLC方法：采用C18色谱柱，以甲醇-四氢呋喃-30mmol/L醋酸钠缓冲溶液（用醋酸调节PH3.0）=35:25:40为流动相，流速为1ml/min，检测波长：254nm，柱温：35℃。
氯氮平结构氯氮平(clozapine)又名长效氯氮平，为一种新型长效的5-羟色胺（ 5-HT）再摄取抑制剂，属于第三代抗精神病药物。
本品主要用于治疗重性抑郁障碍( MDD)、广泛性焦虑障碍和部分抗抑郁药物难治性抑郁症。
氯氮平的分子式为c8h14n2，分子量为254，属于碱性药物。
临床上常以其化学结构来命名。
如：阿洛哌唑(aloprazene，阿立哌唑)、阿立哌唑、阿曲库铵、安非他酮、苯扎托品、萘乙酸、托洛沙酮、利培酮等。
氯氮平可单独使用，也可与抗精神病药物(如利培酮)或抗焦虑药物(如安非他酮)联合使用。
氯氮平的作用特点为选择性的抑制5-羟色胺重摄取，此外还能减少去甲肾上腺素和多巴胺重摄取，而5-羟色胺是脑内主要的去甲肾上腺素能神经递质。
氯氮平的药理作用，根据服药后的动物生化指标，大鼠实验提示，氯氮平对哺乳类动物脑内5-羟色胺重摄取有抑制作用，其强度约为氟哌啶醇。
氯氮平在人体血浆中的浓度可达到血浆峰浓度的4～5倍，其清除半衰期约为13～18小时。
氯氮平口服后吸收迅速，大约1～3小时血药浓度达到峰值，其生物利用度约为50%，血浆蛋白结合率约为95%，口服后几乎完全以代谢产物形式从尿中排泄。
氯氮平进入体内后很快代谢成活性代谢产物(氯氮平酸和氧氮平酸)，活性代谢产物经尿液排出体外，半衰期约为6小时。
但是原形药物只占口服剂量的5～10%。
氯氮平在肝脏中经水解及氧氮平化等作用后，最终代谢为活性代谢产物，后者经尿液排出体外，半衰期为24小时。
所以，用药应遵医嘱，要按时用药，切不可因为自己感觉良好，擅自停药或增加药量。
氯氮平用药时间长了，患者对药物产生耐受性，导致病情反复，故需要定期检查肝功能，并随时调整用药剂量。
氯氮平治疗剂量对不同种族的药物相互作用，目前尚未确定，但是，小鼠和大鼠口服剂量的150mg/kg氯氮平没有显著影响，在人类长期使用时，观察到的最大血药浓度未超过50μg/ml，最大尿中排泄量未超过38μg/24小时，其他尚无显著差异。
第三代抗精神病药物：部分激动还是受体功能选择性？Richard B. Mailman ；Vishakantha Murthy摘要描述药物通过单个受体引起显著不同的信号传递被称为功能选择性（例如完全激动剂作用于一条通路，而拮抗剂作用于第二条通路）。
最近已经得到普遍认识，这一现象影响到对某些药物作用机制的解释，并且与开发药物有关。
这一机制具有特别重要的临床领域之一是精神分裂症的治疗。
抗精神病药物是根据临床作用方式和作用机制进行分类的。
起初的抗精神病药物例如氯丙嗪和氟哌啶醇被称为典型或第一代抗精神病药物。
它们具有抗精神病作用和引起许多副作用（锥体外系和内分泌的），由于其对多巴胺D2的高度亲和力。
后来开发的药物例如氯氮平、奥氮平、利培酮及其它药物避免了神经学副作用，被称为非典型或第二代抗精神病药物。
这些化合物从作用机制上被分为D2与 5-HT2A高度亲和力拮抗剂；D2、5-HT2A和其他神经递质中度亲和力拮抗剂。
目前已经得到批准的第三代抗精神病药物-阿立哌唑，被认为其有选择性D2部分激动作用或D2功能选择性。
虽然部分激动作用是得到广泛接受的机制，但是现有的资料与这一机制不相一致。
相反，D2功能选择性的假说能够解释阿立哌唑所有当前的资料，而且对于发现非完全性D2拮抗作用的化合物有作用。
关键词：功能选择性，抗精神病药物，精神分裂症，受体机制，G 蛋白偶联受体，多巴胺受体，5-羟色按受体，药物作用A.第一或第二代抗精神病药物偶然观察到氯丙嗪的抗精神病作用最终导致发现这些药物的抗精神病作用是由于抗多巴胺作用。
随后，开发了许多抗精神病药物，像氯丙嗪一样，主要作用为多巴胺D2受体拮抗剂。
这一类型的药物（最初称做典型抗精神病药物，现在叫做第一代抗精神病药物）包括各种不同的化学结构。
根据每日平均剂量，可以将这些典型药物分类为高效价、中效价或低效价药物，其临床效能通常与D2受体的亲和力高度相关。
因此，对于目前得到批准的所有抗精神病药物和许多正在开发的化合物来说，作用于多巴胺系统被认为是一个重要的机制。
rexulti结构式
Rexulti（generic name: brexpiprazole）是一种用于治疗精神分裂症和抑郁症的药物。
它属于第三代抗精神病药物，结构式如下：Rexulti的化学结构包括一个苯环和一个二氢吡喃环，这使得它在治疗精神疾病方面具有独特的效果。
它与多个神经递质的受体结合，包括多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素受体，从而调节神经递质的平衡，缓解精神症状。
Rexulti作为一种治疗精神分裂症和抑郁症的药物，具有多种优势。
首先，它在调节多巴胺和5-羟色胺的平衡方面比传统的抗精神病药物更为精确。
这意味着Rexulti可以减少不良反应，如运动障碍和代谢紊乱。
其次，Rexulti还具有较低的胆碱能副作用，这意味着患者在使用该药物时不太可能出现干口、便秘和心动过速等问题。
除了治疗精神疾病外，Rexulti还被用于辅助治疗阿尔茨海默病，以改善患者的认知功能和行为问题。
这进一步证明了Rexulti在多个神经系统中的多功能作用。
当然，就像所有药物一样，Rexulti也有一些潜在的副作用。
最常见的副作用包括头痛、恶心、失眠和焦虑。
因此，在使用Rexulti 之前，医生会根据患者的具体情况评估利弊，并指导患者如何正确使用该药物。
总的来说，Rexulti作为一种治疗精神疾病的药物，具有独特的化
学结构和作用机制。
它的出现为患有精神分裂症、抑郁症和阿尔茨海默病的患者提供了一种有效的治疗选择。
然而，患者在使用该药物时应谨慎，并遵循医生的指导，以确保安全和有效的治疗效果。
常用抗精神病药物及药理学特点抗精神病药物(antipsychoticdrugs)是用于治疗精神病性症状的药物，主要用于精神分裂症，也用于其他精神病性症状。
(一)分类l，第一代抗精神病药(传统抗精神病药、典型抗精神病药)其主要药理作用是阻断中枢多巴胺D受体，治疗中可产生锥体外系反应和催乳素水平升高。
代表药物为氯丙嗪、氟哌啶醇等。
按临床作用特点分为低效价／高剂量和高效价／低剂量两类。
前者以氯丙嗪为代表，其特点是镇静作用强、抗胆碱能作用明显、对心血管和肝脏毒性较大、锥体外系副反应较小、有效剂量高；后者以氟哌啶醇为代表，其特点是镇静作用小、对心血管和肝脏的毒性相对轻、锥体外系副反应较大、有效剂量较小。
2．第二代抗精神病药(又称非传统抗精神病药、非典型抗精神病药或新型抗精神病药物等)第二代抗精神病药物在治疗剂量时，通常较少或不产生锥体外系症状和催乳素水平升高。
按药理作用分为三类：①DA—5—HT受体拮抗剂(dopamine—serotoninantagonists，DSA)，如利培酮、齐哌西酮(ziprasidone)。
②多受体作用药(multi—actingreceptortargetedagents，MARTA)，如氯氮平、奥氮平、喹硫平。
⑧DA 系统稳定剂(dopaminesystemstabilizer，DSS)，如阿立哌唑(aripiprazole)。
根据化学结构，可将抗精神病药物(典型和非典型)分为：①吩噻嗪类(phenothiazines)；②硫杂蒽类(thioxanthenes)；⑧丁酰苯类(butyrophenones)；④苯甲酰胺类(benzamides)；③二苯二氮 类(dibenzodiazepines)；⑥其他类(表9一])-表9-1抗精神病药物分类(二)药代动力学许多精神药物主要在肝脏由细胞色素酶(CYP酶)代谢。
CYP酶分为类固醇性CYP酶和降解性CYP酶。
类固醇性CYP酶主要与体内物质的生物合成和转化成活性物质有关，如使类固醇、胆固醇生物合成为相应的活性物质。
第一二三代抗精神病药物经典代表及药理作用1、第一代抗精神病药（典型抗精神病药）：氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静、舒必利定义：阻断中枢神经系统多巴胺通路中的多巴胺受体而发挥抗精神病作用。
2、第二代抗精神病药（非典型抗精神病药）：氯氮平（1952）、喹硫平（思瑞康、舒思、启维1998）、奥氮平（再普乐、悉敏1996）、利培酮(维思通1993)、齐拉西酮（Geodon2001/Zeldox）、舍吲哚（Serlect）定义：对5-HT和DA 受体双重阻断，在治疗剂量下不产生锥体外系反应副作用和血清催乳素升高的一类抗精神病药物。
3、第三代抗精神病药：阿立哌唑（安律凡、博思清（仿制））阿立哌唑与多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力，与D4、5-HT2c、5-HT7、a1、H1受体及5-HT重吸收位点具有中度亲和力。
通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用。
1.典型抗精神病药物又称为传统抗精神病药物代表药物有氯丙嗪、氟哌啶醇等。
按其临床作用特点又分为低效价和高效价两类。
前者以氯丙嗪为代表，镇静作用强，副作用明显，对心血管和肝脏毒性较大，用药剂量较大；后者以氟哌啶醇为代表，抗幻觉妄想作用突出、镇静作用较弱、对心血管和肝脏毒性小、治疗剂量较小。
2.非典型抗精神病药物以称为非传统抗精神病药物2.1氯氮平(Clozapine)第一个非典型抗精神病药物。
开创了精神分裂症药物治疗的新局面。
2.2利培酮(Risperidone)是目前世界上应用广泛的非典型抗精神病药物。
该药为氟哌啶醇与利坦色林的化学结构组合而成。
目前已有口服片剂、口服液、长效注射剂广泛应用于临床。
2.3奥氮平(olanzapine, Zyprexa)为多受体作用药物, 因其疗效好, 且不引起明显的锥体外系症状而受到欢迎。
1996年在欧美上市, 1999年在国内完成临床研究并上市。
最近礼莱公司研制的奥氮平新剂型-奥氮平可溶性糯米纸剂型, 克服了患者不愿或不能吞咽药物的困难, 接触唾液后即能溶解, 方便了部分患者。
抗精神分裂症药：典型与不典型的三代抗精神病药（转载）1．第一代抗精神病药：即典型抗精神病药，分为高效价和低效价药物，高效价药物阻断多巴胺D2受体功能强，故低剂量(<100 mg/d)就能抗精神病阳性症状，锥体外系反应和高催乳素血症较重，“三抗”（抗α1受体、抗胆碱受体和抗组胺H1受体）效应较弱，故“三抗”相关不良反应较轻；用量低，故非神经递质效应较弱。
相反，低效价药物阻断D2受体功能弱，故高剂量(≥100 mg/d)才能抗精神病阳性症状，锥体外系反应和高催乳素血症较轻；“三抗”效应较强，故“三抗”相关不良反应较重；用量高，故非神经递质效应较强。
2．第二代抗精神病药：第二代抗精神病药包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和帕利哌酮。
在第一代抗精神病药的作用基础上，再加上强效抗5-HT2A受体效应，能改善阴性症状、认知障碍和抑郁症状，减轻锥体外系反应和高催乳素血症。
当高效价与低效价的概念引入第二代抗精神病药时，高效价药物不仅强效阻断D2受体和5-HT2A受体，而且“三抗”效应也未必弱，如利培酮高度抗α1受体，中度抗H1受体；奥氮平中度抗α1受体，高度抗胆碱和抗组胺H1受体。
第二代比第一代低效价药物只多了抗5-HT2A受体效应，余无特殊，如喹硫平。
3．第三代抗精神病药：在第二代抗精神病药的作用基础上，第三代抗精神病药（如阿立哌唑）还是多巴胺系统稳定剂，所谓多巴胺系统稳定剂，是对多巴胺D2受体既部分激动，又部分阻断，当多巴胺水平升高时，它发挥部分阻断剂效应，在边缘系统可抗精神病阳性症状；当D2受体被强效阻断时，它发挥部分激动剂效应，在纹状体减轻锥体外系反应，在结节-漏斗部降低催乳素水平。
阿立哌唑部分激动D2受体的强度是多巴胺的6%，部分阻断D2受体的强度是多巴胺完全阻断剂的94%（100%～6%），故阿立哌唑虽说是D2受体部分激动剂兼D2受体部分阻断剂，但实际上还是以阻断为主，故能抗精神病。
新型抗精神病药:阿立哌唑α吴仁容 李乐华 α 【摘要】 本文介绍了新型抗精神病药阿立哌唑的药理作用、药代动力学、疗效及不良反应。
【关键词】 阿立哌唑;抗精神病药【中图分类号】R 971141 【文献标识码】A 【文章编号】10012120X (2004)0320177203 最近由日本大冢化学工业株式会社开发,在美国由施贵宝公司和大冢公司共同申请上市的新型抗精神病药阿立哌唑(A ri p i p razo le )于2002年11月通过美国FDA 批准上市,被一些学者誉为“第三代抗精神病药”或“多巴胺系统稳定剂”。
阿立哌唑的商品名为A b ilify ,属喹啉类衍生物,化学名为:72[4[4(2,32二氯苯基)212哌嗪基]丁氧基]23,42二氢喹诺酮〔1〕。
11药理作用阿立哌唑的抗精神病的药效作用可能与D 2受体及52H T 1A 受体的部分拮抗作用和52H T 2A 受体拮抗作用有关,它是D 2受体部分激动剂、D 1受体激动剂。
体内的微透析分析研究显示,在服用较高剂量(10～40m g kg )阿立哌唑后,纹状体细胞外的多巴胺显著降低了。
它可以拮抗由阿扑吗啡诱导的刻板症,且有量效关系,还可以拮抗由DA 自身受体拮抗剂(+)2A J 76所诱导的DA 的增加,这些结果提示阿立哌唑既是多巴胺突触后受体的拮抗剂也是多巴胺突触前自身受体的激动剂〔2〕。
在动物实验中阿立哌唑不引起刻板行为,在中脑边缘系统通路上具有典型的拮抗D 2受体的作用,在中脑皮质却有独特的D 2受体部分激动作用,在被盖区可同时对D 2神经元起激动和拮抗作用,能抑制黑质2纹状体通路多巴胺能传递〔3〕。
阿立哌唑对多巴胺D 2、D 3受体和多巴胺自身受体具有高亲和性(前两者的K i 值分别是013,018),对15例健康男性研究发现,阿立哌唑对D 2、D 3的受体占有率为40%～95%,并产生剂量和受体间量效关系。
在较高剂量时,D 2受体占有率甚至超过90%而EPS 现象并未出现〔4〕。
·综 述·第3代抗精神病药阿立哌唑研究进展朱紫青,张明园(上海市精神卫生中心,上海市 201108)中图分类号 R971+14 文献标识码 A 文章编号 1672-2124(2005)02-0121-03 阿立哌唑是一种二氢喹啉酮类抗精神病药。
它在化学结构式和药理作用机制上,均不同于其他抗精神病药,是继第1代抗精神病药(FG A)、第2代抗精神病药(SG A)之后,对精神障碍治疗的药理作用机制具有革新性的新一代药,又称之为“第3代抗精神病药(TG A)”[1,2]。
阿立哌唑的发现,是受精神分裂症的几种优势病因假说指导。
其一,多巴胺假说,认为脑内多巴胺能神经递质异常引起精神分裂症症状。
并提出不同多巴胺通路的变化致不同大脑解剖区域的功能紊乱,即中脑-皮质通路的多巴胺功能不足导致额叶皮层的活动低下,发生阴性症状及认知缺损;而中脑-边缘系统通路多巴胺递质增多引起该脑区活动亢进,产生阳性或精神病性症状。
其二,血清素假说,认为多巴胺的活动,受血清素能神经元调节。
在纹状体部位血清素能解除对多巴胺的抑制;而在额叶皮层则对锥体神经元有调节作用,并影响谷氨酸释放。
前一假说有助于解释FG A和SG A对中脑-边缘系统通路的作用以减少精神分裂症患者的阳性症状;但D2拮抗作用若发生在其他通路,就会产生不期望的不良反应,如中脑-皮质通路———阴性症状、黑质纹状体通路———EPS(锥体外系症状)及T D(迟发性运动障碍);下视丘的结节漏斗通路———高泌乳素血症。
同样,血清素假说有助于解释SG A较少EPS、不加重(实际上有部分改善)阴性症状和认知损害,与它们对5-HT2A受体的拮抗作用相关[3,4]。
基于阿立哌唑独特的药物动力学特性,即对D2与5-HT1A部分激动(而非完全拮抗),同时对5-HT2A的完全拮抗,可预期减少在中脑-皮质通路和黑质纹状体通路所不需要的D2拮抗作用。
而这些恰恰是FG A和SG A导致某些不良反应的原因所在[5～7]。
第三代抗精神病药物：部分激动还是受体功能选择性？Richard B. Mailman ；Vishakantha Murthy摘要描述药物通过单个受体引起显著不同的信号传递被称为功能选择性（例如完全激动剂作用于一条通路，而拮抗剂作用于第二条通路）。
最近已经得到普遍认识，这一现象影响到对某些药物作用机制的解释，并且与开发药物有关。
这一机制具有特别重要的临床领域之一是精神分裂症的治疗。
抗精神病药物是根据临床作用方式和作用机制进行分类的。
起初的抗精神病药物例如氯丙嗪和氟哌啶醇被称为典型或第一代抗精神病药物。
它们具有抗精神病作用和引起许多副作用（锥体外系和内分泌的），由于其对多巴胺D2 的高度亲和力。
后来开发的药物例如氯氮平、奥氮平、利培酮及其它药物避免了神经学副作用，被称为非典型或第二代抗精神病药物。
这些化合物从作用机制上被分为D2 与 5-HT2A 高度亲和力拮抗剂；D2 、5-HT2A 和其他神经递质中度亲和力拮抗剂。
目前已经得到批准的第三代抗精神病药物-阿立哌唑，被认为其有选择性D2 部分激动作用或D2 功能选择性。
虽然部分激动作用是得到广泛接受的机制，但是现有的资料与这一机制不相一致。
相反，D2 功能选择性的假说能够解释阿立哌唑所有当前的资料，而且对于发现非完全性D2拮抗作用的化合物有作用。
关键词：功能选择性，抗精神病药物，精神分裂症，受体机制，G 蛋白偶联受体，多巴胺受体，5-羟色按受体，药物作用A.第一或第二代抗精神病药物偶然观察到氯丙嗪的抗精神病作用最终导致发现这些药物的抗精神病作用是由于抗多巴胺作用。
随后，开发了许多抗精神病药物，像氯丙嗪一样，主要作用为多巴胺D2 受体拮抗剂。
这一类型的药物（最初称做典型抗精神病药物，现在叫做第一代抗精神病药物）包括各种不同的化学结构。
根据每日平均剂量，可以将这些典型药物分类为高效价、中效价或低效价药物，其临床效能通常与D2 受体的亲和力高度相关。
因此，对于目前得到批准的所有抗精神病药物和许多正在开发的化合物来说，作用于多巴胺系统被认为是一个重要的机制。
1.多巴胺系统及其受体大脑中有三条主要的多巴胺通路：黑质纹状体（源自于A9脑区的细胞）；中脑边缘和中脑皮层系统（源自于A10脑区或腹侧被盖的细胞）；以及结节漏斗（下丘脑）系统。
多巴胺神经递质的生化机制的最早证据是观察到多巴胺能够剂量依赖性刺激第二信使cAMP的合成，这一作用能被典型抗精神病药物拮抗。
吩噻嗪类和噻吨类抗精神病药物均能竞争性抑制多巴胺激活腺苷酸环化酶作用，从而导致提出最初假说在中枢神经系统（CNS）中多巴胺的重要功能机制。
可是，对其他结构的抗精神病药物的研究显示某些作用强大的抗精神病药物抑制多巴胺激活腺苷酸环化酶作用甚微。
这一差异导致提出多种多巴胺受体假说，其中之一是激活腺苷酸环化酶，而其它抗精神病药物的临床抗精神病效能与受体亲和力成正比，但是究竟哪些功能起作用并不明了。
这一分歧已经被统一称为D1 类和D2 类受体受体。
目前已知这两类药物家族是五个基因的产物，而且，它们的生物学已经成为许多著作和章节中的主题。
D1类受体基因是内含子较少的，包括D1 （在鼠科动物也叫做D1A ）和D5 (又叫做 D1B)。
“D2样”受体包括两个主要的D2 基因联结变种，即D2L (长)和 D2S (短)，两者结合在一起是D2样受体的最高度表达。
其它D2-类受体有 D3和 D4 受体, 以及 D3 受体联结变体，这些受体只在鼠类中表达，在人类体内不表达。
D4 受体在第三细胞回路编码的区域有16个核苷酸复制，个体之间可以可以在4-16次的复制周期之间发生变化。
已经有人提出这些D4 等位基因对于行为显型有着重要的作用，尽管这一观点是有争议的。
除了精神分裂症之外多巴胺机制的主要引人关注是在许多中枢性疾病例如帕金森氏病（PD），注意缺陷多动障碍（ADHD）等治疗和/或病因中。
由于这一原因，人们作出巨大的努力来发现和开发靶向多巴胺受体的药物，这就引发临床和研究相结合的大量有益的基础性研究，并且提出了许多令人注目的临床假说。
2.第一代抗精神病药物的作用在氯丙嗪意外发现之后许多其他的吩噻嗪类药物（例如氟奋乃静，三氟拉嗪）随后进入市场。
另外，其他第一代药物源自于截然不同的化学结构，例如丁酰苯，氟哌啶醇和三氟噻吨类（见图1）。
图 1 有代表性的第一代（典型）药物的结构注：顶行代表许多已经上市的吩噻嗪类，底行表示广泛使用的丁酰苯类氟哌啶醇和噻吨类代表药物三氟吨。
当前广泛使用的第一代抗精神病药物例如氟哌啶醇对于减轻精神分裂症患者的阳性症状（例如幻觉和妄想）是有效的。
与急性期有关的发作，同样还能防止精神病复发。
然而这些药物有很大的局限性。
例如大约有25%-60%的患者对于典型抗精神病药物治疗相当难治或只有部分反应。
此外，这些药物对于阴性症状（例如情感平淡，思维贫乏，情感和社会退缩，以及动力缺乏）只有适度的疗效。
第一代抗精神病药物还可引起各种不良反应，包括急性和长期暴露。
这些副作用降低依从性和反映了精神分裂症充分治疗的重大缺陷性。
某些副作用（镇静，自主的和心血管作用，体重增加）主要是由于药物对其他受体的作用。
这些药物还可以引起各种神经学不良反应，包括急性椎体外系副作用（EPS）例如帕金森，肌张力障碍，静坐不能，以及神经内分泌反应，以及长期的暴露（例如，迟发型运动障碍（TD））。
这些后者的副作用可能通过相同的受体（D2类）调节导致的治疗作用。
实际上，推荐大多数患者典型的抗精神病药的治疗剂量都可出现急性EPS更令人烦恼的神经学副作用（TD），可能是不可逆的，发生率大约为每年5%。
抗胆碱能药物对于减轻EPS是有效的，但是这些药物本身具有令人烦恼的副作用（例如口干，便秘，谵妄以及记忆力减退）可进一步导致治疗不依从性。
更为糟糕的是，阴性症状、心境症状，以及认知缺陷对典型抗精神病药物只有轻微的反应。
阴性症状和认知损害的出现通常导致社会和职业功能差。
此外，大约30%的急性精神病性症状恶化的患者对标准的抗精神病药物治疗反应极小。
这些因素激发研究疗效同等或者更好的并能显著地减少副作用的新药。
十多年以来考虑的最主要的副作用是神经学（EPS和TD）和神经内分泌。
最初没有神经学副作用的药物原来被成为“非典型抗精神病药物”，但是现在通常称之为第二代药物。
3.第二代抗精神病药物（“非典型药物”）多年来有一个共同的观点是有效的抗精神病药物应该必须产生EPS，因为这些作用是通过阻断同一受体（例如D2）而发生的。
所作的大量的研究是发现药物的“非典型性”，虽然对于“非典型”的意义没有规则。
从最广泛的意义上来说，它被用于描述药物至少与“典型”药物有同等的抗精神病作用，而不产生EPS或者持久的催乳素升高，随着时间推移，开发被称为非典型的药物以后，非典型的定义通常延伸到包括具有较好的抗精神病效应（例如对于治疗抵抗的患者）或对于阴性症状或认知缺陷有益。
有时被称为第一个非典型的药物是甲硫哒嗪（包括其代谢物美索哒嗪也分别上市了）。
虽然曾经被认为是非典型抗精神病药物的原型，甲硫哒嗪可能有中度的抗多巴胺亲和力，在很大程度上与众不同，由于其本身的抗毒蕈碱作用。
在同时使用抗胆碱能药物与其他的第一代药物联合使用没有明显的优势。
已经开发并形成主要的其他两类药物成为真正的非典型抗精神病药，现在称之为第二代药物，最明显的例子是氯氮平。
a. “丰富的药理学：氯氮平及其相关药物”氯氮平的大规模临床试验是在1970年代进行的，但是由于诱发潜在性致命性的副作用（粒细胞缺乏），使得它在美国停止生产和在其他国家也限制生产。
然而，由于认识到氯氮平在治疗难治性精神分裂症优于传统的抗精神病药例如氟哌啶醇和氯丙嗪，因此氯氮平获得新生。
与典型抗精神病药物相比较，氯氮平几乎不引起EPS或TD，极少导致催乳素浓度增高，也有人提出它可能改善（或最少不会加重）精神分裂症的某些阴性症状和认知缺陷。
由于氯氮平的无与伦比的临床疗效得到广泛认识，因此它得以的重新引入，但需要缓慢滴定和监测恶血质。
的确，这导致了极大努力来认识氯氮平的独特的作用机制，以及开发保留其显著疗效但副作用较少的药物。
氯氮平具有许多与典型抗精神病药物不同的特征。
它对某些多巴胺受体（DARS）（D4）,(D2和D1)有中度的亲和力，且对5-HT2A，组织胺H1，毒蕈碱和α肾上腺素能受体也有亲和力。
奥氮平在结构和药理学方面都与氯氮平相似，对5-HT2A ，D2以及其他多巴胺，5-羟色胺 ，肾上腺素和组织胺受体都有亲和力。
喹硫平和齐拉西酮在多巴胺和几个“位点外”靶向的亲和力与氯氮平有点不同。
有时这些差异的临床意义显得很明显（例如，齐拉西酮的5-HT1A部分激动作用可能是降低EPS的原因）。
但是，由于各种不同的药理学，有关氯氮平的药理作用是导致其临床疗效的原因的争论也就不足为奇。
由于需要剂量滴定，显著出现粒细胞缺乏和癫痫，以及镇静，低血压，唾液过多和体重增加，因此，对改良药物进行了广泛的研究，导致奥氮平、喹硫平和齐拉西酮进入市场。
有关这些药物的药理学有许多文献进行了综述，所有这些药物都对多种受体具有亲和力，这可能与其抗精神病作用和/或副作用有关。
在这一领域未注意阐明能证实的单一机制，并且实际上导致提出氯氮平的独特作用是由于多受体靶向。
由于多受体作用的准确的性质是关键的，但不好理解，因此有人提出“肮脏的”药物这一名词，用于取代“丰富的”药理学。
其他具有“丰富的”药理学的药物诸如奥氮平、喹硫平和齐拉西酮明显有效和没有氯氮平的血液学副作用，但是这些药物与氯氮平的疗效不完全相同。
因此，质询机制（受体作用的最大化或对靶向受体的独特作用是什么？）要超过探索性兴趣。
b.多巴胺-5-羟色胺拮抗剂第二代药物包括与氯氮平有点不同的药物。
不像氯氮平、喹硫平和齐拉西酮对D2和5-HT2A相对低的亲和力，这一机制涉及高度阻断5-HT2A和D2受体的亲和力。
具有显著较低的引起EPS和TD特性的抗精神病药物被认为是通过“5-HT/DA拮抗”起作用。
这些药物的原型是利培酮，尽管有几个已经得到批准的结构和机制有关的化合物。
除了对5-HT2A和D2拮抗有高度亲和力之外，利培酮相对来说避免了抗胆碱能活性和对α肾上腺素和5-TH1受体有较低的亲和力。
在高剂量时利培酮可以引起某些剂量相关的EPS（大于6mg/d），但是在较低剂量时神经学副作用的危险是中度的。
利培酮通过阻断D2受体引起高催乳素血症，并且与适度的体重增加有关，这些副作用是许多第一代和第二代药物共有的。
图2 有代表性的第二代药物的结构注：顶行表示氯氮平及其结构相似的两个化合物。
底行表示齐拉西酮，是第四个具有“丰富”药理学的化合物，与利培酮一样，是“强大的5-羟色胺-多巴胺双重拮抗剂”。
B.第三代抗精神病药物：部分激动或更多?1.多巴胺自主受体和突出前多巴胺受体作为抗精神病药物的候选受体发现抗精神病药物的主要驱动力之一集中在D2受体是“精神分裂症的多巴胺假说”,在1980年代提出的多巴胺释放过多和/或多巴胺受体神经元超敏是目前称之为阳性症状的原因。
