药品生产清洁验证

药品生产验证指南清洁验证■清洁方法的优化在实际生产中，一台（组）设备用于多种产品的生产是非常普遍的现象。

有时各种产品的物理、化学性质有很大差异。

这就给清洁规程的制定者提出这样的问题：是否要为每个产品分别制定清洁规程呢?经验告诉我们，为一台（组）设备制定多个清洁规程并不可取：这不但由于为每个规程进行验证的工作量过于庞大,更主要的是对操作者来说要在多个规程中选择适当的清洁方法很容易造成差错。

比较可行的方法是在所有涉及的产品中，选择最难清洁的产品为参照产品，以所有产品/原料中允许残留量最低的限度为标准（最差条件），优化设计足以清除该产品/原料以达到残留量限度的清洁程序。

验证就以该程序为对象，只要证明其能达到预定的要求，则该程序能适用于所有产品的清洁。

当然，从环保和节约费用的角度考虑，如果实践证明该清洁程序对大多数产品而言过于浪费，也可再选择一个典型的产品进行上述规程制定和验证工作。

这时，在规程中必须非常明确地规定该方法适用于哪些产品，还须明确为防止选择时发生错误需要采取的必要的措施。

参照产品的选择原则如下。

① 将所有产品列表（见表3-49） o②确定产品的若干物理、化学性质为评价项目：如主要活性成分的溶解度，黏度，吸附性等，其中最主要的性质为溶解度。

③ 对每个产品的评价项目打分。

如将溶解度分为I/2/3/4级，依次表示难溶/微溶/ 可溶/易溶。

④根据经验和产品性质，拟定适当的清洁剂种类。

⑤计算各产品的最大允许残留限度。

计算方法参见第二节的有关内容。

⑥将表格按照溶解度由小到大排序，选择溶解度最小的产品作为参照产品。

⑦如果表格中使用的清洁剂可分为水/水溶性清洁剂（包括酸、碱溶液）和有机溶剂两类，应分别选择一种参照代表产品。

⑧将表中允许残留限度最小的数值确定为验证方案的允许残留物限度标准。

⑨将与参照产品对应的清洁剂确定为清洁方法使用的清洁剂。

从表中可见，产品丙、丁、乙、戊，可用水溶性清洁剂清洁，应选最难溶的产品丙为参照产品,清洁剂为l%NaOH热水溶液，允许残留限度定为lUg∕cm-2。

清洁验证指导原则
一、清洁验证概念
清洁验证是一种验证过程，其目的是通过验证实体（医院、药房、制药商等）提供的可溯源清洁服务来满足检验要求，以确保药品生产过程符合GMP（良好药品生产准则）及相关要求。

1、必须有明确的清洁验证政策、指导性文件，清洁验证的步骤必须以明确的划分级别逐步完成，且每个阶段的验证结果都应当得到解释；
2、清洁验证的目的和优先级应明确指出；
3、清洁验证需采用有效的方法（如活体验证或现场监视），并有记录或文书报告；
4、清洁验证应当基于专业和科学，采用有效技术和方法，涉及到生物污染的检验；
5、清洁验证指导原则需注明合理的检测参数，以及确定是否达标的标准；
6、清洁验证应定期检查，确保其有效性，并采取定期标准化测试；
7、如有变更，应实施跟踪评价措施，防止生产中断；
8、应该重点观察和检验潜在危害，保证生产环境和产品按照GMP要求；
9、清洁验证应按照企业质量管理体系有效实施，工作处理应及时有效完成；
10、验证报告应详尽，并应于有效期内保存至少四个完整度期；
11、清洁验证的计划和报告应经过相关部门严格审核和确认，避免操作失误产生的投诉；
12、清洁验证应定期审核，以保证有效性，避免重复检查；
13、清洁验证的实施过程和审核结果应记录在案；
14、正常验证和异常验证需要有不同的处理措施；
15、清洁验证应重视研究新技术和新方法，有效改进验证方法，保证实验数据的准确性、准确性和可靠性；
16、应由相关技术人员按照标准进行清洁验证报告的编写，并参与有效讨论会议，以求准确无误。

药品GMP检查中清洁验证常见问题1、清洁目标物的选择及限度的确定清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。

在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。

根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。

在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。

如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸锐在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。

对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。

如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。

1.1活性成分清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件［3］。

如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲硝嗖等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝嗖属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%,其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。

又如，某厂药膏涂布机清洁验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，最终选择生物碱为目标化合物。

再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日治疗剂量分别为2.5mg、167mg,最终选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合物。

1.2微生物和细菌内毒素在检查中发现，有的企业对生产设备和器具未制定清洁后的保存时效，缺少微生物等方面的数据支持。

药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析摘要：根据全面梳理目前的药品生产设备清理验证相关法律法规，从质量认证体系和生命周期管理的角度分析清理验证，确定了药品生产设备清理验证的关键点，构建了关键点框架图。

统计分析药品检测中发现的药品生产设备清理验证缺点，清理验证疑难问题的识别和遍布，可以为我国药品制造业企业进一步完善药品生产设备清理验证给予思路和参照，也可以为药品检测中清理验证的系统性检验提供借鉴。

关键词：药品；生产设备；清洁引言在药品生产过程中，因清理不到位所导致的药品安全事故司空见惯。

全世界药品检测中发现，药品制造业企业在生产设备清理验证层面很容易出现缺点，在其中可能会影响药品品质，引起药品安全隐患。

在质量认证体系和验证生命期水平上，搞好生产设备的清洗验证工作，是保障药品品质的重要环节，必须有目的性的分析和科学研究。

一、药品生产设备清洁验证法规指南概述及要点结构分析（一）药品生产设备清洁验证法规指南概述验证的目的在于证实生产线设备的清洁可以持续清理到产品、有机溶剂、少量残余物可接受的限度，避免可能的污染和交叉污染。

世卫组织(WHO)、美国注入研究会(PDA)、国际性药品验证合作组织(PIC/S)等组织也制定了相对应的清洁验证手册。

总的来说，法律法规和技术规范的关键基本要求验证清洗方法，验证其清洗实际效果。

在其中，充足评定机器设备主要用途、线上生产制造、清洗方法、最坏标准、采样方法和采样利用率、采样部位、限制标准和残余检验方法等多种因素，进行相应的不断确定和再验证。

此外，需要注意规范的清洁操作流程文档、清理验证计划方案、日常监管。

（二）基于质量管理体系及验证生命周期的药品生产设备清洁验证要点结构清洁验证是GMP里的明确规定，是保障生产机器设备合理清洁的关键确保，一定要药物生产质量管理体系内容。

清理验证的实施必须满足质量管理体系的需求，将清理验证从质量管理体系中提取出来进行分析，很容易出现连接性和系统性问题。

浅谈药品生产设备清洁验证药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。

因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。

设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。

设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合清洁标准）进行确认的过程。

1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。

如果企业品种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。

如水针、油针共用的配液罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。

一般选择产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。

1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。

首先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留做清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。

在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水。

对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。

但注意车间要有防爆和防污染的直排设施。

一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。

2 根据设备评估选择清洗方法药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。

对于共用设备必须做残留确认。

根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的设备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法清洁。

冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。

3 制定清洗规程草案3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步骤；清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。

药品生产设备清洁验证关键点的研究关键要点摘要：对设备进行清洗，主要是指在特定条件下进行，在药品生产设备中，采用一组或同时采用若干种清洁方法，对某些看得见，摸不着的产品成分进行清洁的工序。

在洗涤时，要注意洗涤的程度要符合规定的标准。

开展药品生产设备验证所需风险评价，为制订企业生产设备清洁规程提供了科学依据。

关键词：药品生产设备；清洁验证；关键1药品生产设备清洁验证概述在药品的生产中，清洁度对于确保药品质量至关重要，包括对生产厂房进行清洁、生产工艺用水清洁和生产设备清洗等。

在这些设备中，药品生产设备由于最直接地接触到了药品，因此，它的清洁程度就变得非常重要。

当某批药品投产后，需进行品种更换，采用一种或一组清洁方法，除去生产设备中残留药品成分，以达到有关标准要求，即对生产设备进行清洗。

另外，还要指出，洗涤完成之后，洗涤所用化学试剂、溶媒和其他物质还必须有效去除，从而确保下一批药品的生产不受污染的影响，这样才能确保药品生产质量。

药品生产设备的清洁验证，则是清洁有效性与科学性的一种证明方法，必须对药品生产设备实施全面，高效的清洁验证，需开展的工作如下：首先，要选择合理清洁方法，再做清洁规程，然后建立清洁验证方案，包括核查目的、测定药品残留物、样品获取方法及验证试验方法。

最后，针对试验结果，提出了相应的数据，并依据数据对其进行了分析与总结。

2药品生产设备清洁验证法规指南要点结构分析2.1基于质量管理体系及验证生命周期的药品生产设备清洁验证要点结构清洁验证作为药品GMP明确要求进行的一项工作，是保障生产设备高效清洗的重要保障，它不可避免地成为药品生产质量管理体系中的内容之一。

实施清洁验证，必须按照质量管理体系要求进行，游离于质量管理体系之外单独研究清洁验证，易引发衔接性和体系性问题。

在整个清洁验证过程中考虑到，它自身有一个生命周期，包括清洁验证等设计和研制、执行清洁验证、清洁验证连续监测和再验证等三个环节。

科学有效地开展生产设备清洁验证工作，需要从质量管理体系和生命周期角度出发，控制关键要素。

药品生产设备清洁验证关键点的研究关键要点摘要：药品生产设备的清洁验证是一项非常重要的质量控制措施，直接关系到药品的质量和安全。

药品生产过程中，设备可能会受到不同程度的污染，例如残留药物、微生物等，因此必须对设备进行清洁验证，确保设备的清洁度符合要求，不会对药品质量产生影响。

然而，目前在清洁验证方面还存在一些问题，例如验证方法的选择、验证参数的确定等，需要进行深入的研究和探讨。

关键词：药品；生产设备；清洁验证；关键点引言：在药品生产的过程中应当对清洁方式进行验证，从而确保清洁效果，避免设备出现交叉污染。

1.药品生产企业设备清洁验证的常规要求（1）生产设备清洁验证的范围目前，国际相关药品质量认证机构和我国药品质量认证体系中对药品生产清洁都做出了明确的规定。

根据《药品生产质量管理规范》（GMP）的相关要求，药品生产设备必须定期进行清洁验证，以确保设备的清洁度符合要求，不会对药品质量产生影响。

对于同一生产设备在生产不同的产品时，也应该进行清洁验证。

因为不同的药物成分可能会在设备内留下残留物，这些残留物可能会对后续生产的产品产生交叉污染。

因此，需要进行系统的残留物限度清洁验证，确定设备在切换产品时的可接受药物残留水平。

（2）生产设备的清洗程序清洗程序应包含详细的清洗方法及步骤。

具体来说，清洗程序应明确每个清洗步骤的操作要求，例如先预洗、然后主洗等。

对于特定的设备或部件，清洗程序还应详细说明清洗的具体方法，以确保清洗的彻底性和准确性。

清洗程序应明确所使用的清洗剂及其浓度。

清洗剂是进行清洗的重要物质，不同的设备和部件可能需要使用不同的清洗剂。

因此，清洗程序应指明所使用的清洗剂的种类和浓度，保证清洗剂的选用符合要求，并且在一定范围内控制清洗剂的浓度，以确保清洗剂的有效性和安全性。

清洁验证还应包含对清洗后的干燥方式的要求。

干燥是清洗程序的最后一步，其目的是去除残留的水分，以防止细菌和微生物的生长。

清洁验证程序应明确清洗后的干燥方式，可以是自然干燥、烘干或其他适合的方法。

药品生产验证指南2010版清洁验证残留计算1. 简介药品生产验证指南2010版是药品生产过程中的一项重要规范，主要用于确保药品生产过程的质量和安全性。

其中清洁验证是验证一个清洁程序是否能够有效地去除药品生产过程中的残留物的过程。

本文将介绍清洁验证中的残留计算方法。

2. 清洁验证的目的清洁验证的主要目的是确保生产设备在不同产品生产之间能够有效地去除前一个产品的残留物，以避免对后续产品的污染。

残留物可能导致药品之间的相互作用、交叉污染，从而影响药品的质量和安全性。

3. 清洁验证的步骤清洁验证一般包括以下步骤：3.1 确定产品的收集方法收集前一个产品的残留物是清洁验证的第一步。

选择适当的收集方法可以有效地捕捉到残留物，以进行后续的分析和计算。

3.2 确定残留物的限量方法在清洁验证中，需要确定残留物的限量方法，以确定是否满足规定的限量要求。

常用的分析方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）等。

3.3 进行残留计算残留计算是清洁验证的重要环节，它可以帮助确定清洁程序的有效性。

残留计算的目的是通过分析前一个产品的残留物的含量，来确定后续产品的允许残留限量。

4. 残留计算方法残留计算的方法通常基于以下几个因素：4.1 药品的疗程和剂量首先，需要考虑药品的疗程和剂量。

药品的疗程和剂量决定了患者在使用药品期间可能暴露的总量。

这将用于计算后续产品的允许残留限量。

4.2 接触表面积接下来，需要考虑接触表面积。

接触表面积是指后续产品可能与前一个产品残留物接触的表面积。

接触表面积越大，残留物的传递可能性越高，允许残留限量也相应会更严格。

4.3 清洁程序的效力清洁程序的效力也是残留计算的重要因素之一。

如果清洁程序能够有效地去除前一个产品的残留物，那么后续产品的允许残留限量可以相应放宽。

4.4 毒性评估最后，还需要进行毒性评估。

通过评估前一个产品的残留物的毒性和安全性，可以确定后续产品的允许残留限量。

5. 结论清洁验证中的残留计算是确保药品生产过程质量和安全性的重要步骤。

浅谈药品生产设备的清洁验证摘要：药品生产设备的清洁验证是确保药品生产过程中设备的清洁性和无菌性的重要环节。

本文从概述药品生产设备的清洁验证的意义和目的入手，然后探讨了当前清洁验证存在的不足之处。

最后，提出了一些策略来改进药品生产设备的清洁验证，包括制定清洁验证方案、选择适当的清洁剂和清洁程序、建立有效的清洁验证标准等。

通过有效的清洁验证，可以确保药品生产设备的清洁性，降低交叉污染的风险，提高药品的质量和安全性。

关键字：药品；生产设备；清洁验证引言药品生产设备的清洁验证是药品生产质量管理的重要组成部分。

在药品生产过程中，设备的清洁性和无菌性直接影响药品的质量和安全性。

因此，对药品生产设备进行清洁验证是确保药品生产过程中设备的清洁性的关键步骤。

本文将浅谈药品生产设备的清洁验证的概述、存在的不足以及改进策略，以期提高药品生产设备的清洁性和无菌性。

一．药品生产设备的清洁验证概述（1）清洁验证计划：制定清洁验证计划是清洁验证的首要步骤，其中包括验证目标、范围、方法和标准等内容。

计划的制定应综合考虑药物的特性、剂型和规定要求。

（2）清洁程序：清洁程序是指详细描述设备清洁步骤、清洁剂使用方法、清洁时间和清洁方法等的文件。

清洁程序的制定应考虑设备表面的特性和难以清洁的区域，确保全面有效地清洁设备。

（3）验证方法选择：根据清洁验证的目的和要求，选择适当的验证方法，如目视检查、化学分析和微生物检测等。

不同的方法可以相互补充，确保对设备清洁状况进行准确评估。

（4）清洁验证样本：确定验证样本的采集位置和方法是保证验证结果准确性的关键。

通常选择设备表面、连接部位、难以清洁的部位和潜在的药物残留区域等作为采样点。

（5）验证标准：设定清洁验证的接受标准，例如药物残留物的浓度限制。

标准应根据药物特性、剂型和规定要求确定，以确保设备清洁程度符合要求。

验证实施和结果评估：按照清洁程序进行清洁操作，并采集验证样本。

验证结果与设定的接受标准进行比较，评估设备的清洁程度是否符合要求。

gmp清洁验证法规要求说到 GMP 清洁验证法规要求，大家可能会想：“这玩意儿和我有啥关系？”嘿，别急，听我说完。

要知道，GMP（药品生产质量管理规范）可是药品行业的“硬核规定”，任何想要出厂的药品都必须经过严格的清洁验证。

这些规矩，背后不仅关乎药品的安全性、有效性，还关系到咱们每个人的健康。

你想想，如果药厂设备没清洗干净，一些细菌或者化学残留还留在药品里，后果可是大得很。

所以，清洁验证在 GMP 中就像是质量把关员，必须让每个环节都能确保万无一失。

这“清洁验证”，简单来说，就是要检查生产设备是否完全干净，是否没有任何可能影响药品质量的残留物。

听起来很简单，但实际操作起来却是门大学问。

想想看，你是不是也曾在家里收拾厨房，心想着“哎，擦擦桌子就好啦”，结果一回头，发现灶台下藏了好多油渍、灰尘，这样的“擦擦”能行吗？同理，在药品生产的过程中，每一台机器、每一根管道都要彻底清理干净。

尤其是药品直接接触的那些设备，得确保没有任何化学成分、微生物或是药物残留。

你可不能指望，“反正是药厂，不会有问题”，万一真出现了问题，那可就是人命关天的大事。

清洁验证不仅仅是擦一擦那么简单。

很多时候，药厂要对每一种设备和清洁流程进行一一验证，确保每一步都达到规定的标准。

这些标准可不是随便定的，是经过严密分析和科学实验得出的。

比如，可能要检测设备表面有没有留下清洁剂的残留，或者通过抽检某些药品中的成分，看看是否有污染的迹象。

这个过程可得做到位，稍有不慎就可能引发严重的质量问题，甚至是药品的召回。

别以为清洁验证只是检查一下设备，实际上这背后有一大堆标准和要求。

很多时候，清洁验证的结果都要进行记录和报告，这些文件可是有法定的保存年限。

你可以想象一下，药厂里得有一大堆像“清洁手册”“验证报告”之类的纸质资料，感觉就像是药厂的“身份证”，一旦出现问题，随时拿出来查查，一查到底。

你可以这么理解，如果 GMP 是药品生产的基础框架，那清洁验证就是其中最重要的“安全柱”。

药品生产验证指南清洁验证•验证方案实例：大容量注射剂在线清洗验证方案一、目的验证本公司大容量注射剂配制和灌封生产线按清洁规程X XX进行在线清洗后的清洁效果能达稳定到预定要求。

二、清洁规程略。

清洁剂为注射用水。

三、验证人员略。

四、参照产品与限度产品与规格(表3 — 50)。

氨基酸产品中胱氨酸的溶解度最小，选定12%氨基酸注射液为参照产品。

(二)限度标准.最终淋洗水取样最终淋洗水中总氨基酸浓度不大于10X10-6 ,淋洗液澄明度与不溶性微粒符合中国药典注射剂通则要求，微生物计数不大于10CFU/100ml.表面擦拭取样⑴ 表面残留物限度10 u g / cm2 o(2)计算过程实测设备总面积SA为100 000cm2，特殊部位(灌封头)面积SSA为100cm2 , 最小批量B为lOOOLo根据公式计算普通表面残留物限度，取安全因子F为10L = 10B/(SA- F)(mg/cm2 ) = 10X 1000 / (100 000 X 10)mg / cm2 = 0. Olmg / cm2 =10ug/cm2因该设备生产的产品均为临床营养输液，日用最都在几十克或更多，故按此计算的特殊部位残留物限度远大于10 P g / cm2 ,可统一采用10 P g / cm2的限度。

⑶表面微生物限度不超过1CFU / 25cm2。

五、取样工具普通取样瓶500mk无菌取样瓶500ml、普通药签(15cm)、无菌药签(15cm)、带螺旋盖试管(15cm)、带螺旋盖无菌试管(IScm)。

六、取样溶剂注射用水。

七、检验仪器HP公司HPLC仪，检测器为荧光检测器。

八、取样和检验方法按SOPXXX X进行。

擦拭取样方法和检验方法已验证，见验证报告RXXXo九、取样位置（图）略。

十、取样计划在生产12%氨基酸注射液后按清洁规程实施清洁。

在清洗进行到最终淋洗将结束时按取样位置图的指示用普通取样瓶取两瓶各500mi淋洗水, 用无菌取样瓶取两瓶各500ml淋洗水。

药品生产清洁验证概述药品生产过程中的清洁验证是确保生产设备和环境达到适当的清洁标准的一项重要工作。

清洁验证的目的是确保药品生产过程中没有受到污染，并且药品的质量和安全性得到保证。

本文档将讨论药品生产清洁验证的相关概念、方法和步骤。

清洁验证的重要性药品的质量和安全性对患者的健康至关重要。

如果生产设备和环境没有达到适当的清洁标准，可能会导致药品受到污染，从而影响药品的质量和安全性。

因此，进行清洁验证是确保生产设备和环境清洁的重要步骤。

清洁验证还与遵循法规和规范相关。

药品生产必须符合相关的法规和规范，其中包括对生产设备和环境的清洁要求。

进行清洁验证可以帮助企业满足这些法规和规范的要求。

清洁验证方法清洁验证通常包括以下几个步骤：1. 制定清洁验证计划在进行清洁验证之前，需要制定清洁验证计划。

清洁验证计划应明确目标、范围、时间表、负责人和所需资源等信息。

2. 确定清洁验证方法清洁验证方法根据具体情况确定。

常用的清洁验证方法包括可视检查、微生物检测、化学分析等。

根据需要，可以采用单一方法或结合多种方法进行清洁验证。

3. 确定验证标准清洁验证需要根据验证标准进行。

验证标准通常包括设备表面残留物限度、微生物限度、化学融洁剂残留限度等。

验证标准应根据药品的特性和所处环境的要求确定。

4. 进行清洁验证实验清洁验证实验是进行清洁验证的关键步骤。

根据验证计划和方法，进行实验，并记录实验结果和数据。

5. 分析和评估实验结果对实验结果进行分析和评估，判断生产设备和环境是否达到了清洁标准。

如果实验结果不符合要求，需要采取相应的纠正和改进措施。

6. 编写清洁验证报告根据实验结果，编写清洁验证报告。

报告应包括验证目的、实验方法、实验结果、分析评估和结论等内容。

清洁验证报告将用于审核和审查，以确保清洁验证的有效性和可靠性。

清洁验证的挑战和解决方案清洁验证过程中可能面临一些挑战，例如验证方法的选择、实验结果的解释和数据的分析等。

为了应对这些挑战，可以采取以下解决方案：1. 针对不同的清洁验证要求选择合适的方法根据具体的清洁验证要求，选择合适的验证方法。

阶段性生产或间歇式生产背景下清洁验证的管理要求分析了生产结束到设备清洁的时间间隔的界定与确认，设备清洁结束到下一轮生产启动设备投入生产的时间间隔的界定与确认，设备清洁状态维持等清洁要素在清洁验证中的有效性，并依托微生物限度指标对密闭性设备、开放类设备分别进行清洁的持续受控状态研究，为实现药品生产全生命周期的药品生产设备设施的持续受控提供了清晰的管理思路，有效控制并降低清洁管理方面的药品质量风险，为设备的持续验证状态管理提供有力的验证数据支持，为持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的药品提供清洁保障。

一、药品生产的清洁验证及其管理要求药品 GMP 规范的宗旨是预防污染、交叉污染、混淆与差错等风险，为了能够满足这一法规要求，需要制定详细的专用清洁规程，并通过清洁验证来确认清洁规程的有效性。

谭克辉的论文《对药物配制罐和灌装机清洁消毒验证的探讨》提供了清洁规程的主要内容［1］。

药品 GMP 规范通则对清洁验证的具体要求［2］，如: 清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

已经有很多专家和论文专著对清洁验证的方法和测试项目开展了讨论，讨论的焦点是产品生产结束后的药物残留控制及清洁效果的确认，关注清洁验证中间隔时间管理的比较少，然而也正是清洁之后的维持清洁状态的间隔时间管理衔接了药品生产设备的持续受控状态管理，提供了药品生产设备设施的全程受控管理的重要数据信息。

本文就阶段性生产组织方式中非灭菌用的生产设备的清洁验证及清洁状态的维护开展相关探索，为药品生产的间歇期间持续受控状态的管理提供有益的思路。

《确认与验证》附录要求清洁验证对潜在的微生物污染进行评价，考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限。

阶段性生产组织方式还应考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量。

根据这一要求，阶段性生产组织方式( 或者药品间歇式生产) 的清洁验证的主要考察点就需要包含设备清洁后的存放状态及清洁后至再生产启动后投入使用前的时间间隔的确认。

药品生产验证指南清洁验证•验证的实施及清洁方法的监控与再验证验证的实施当验证方案获得批准，所有准备工作进行完毕后，即进入了验证实施阶段。

验证实施应严格按照批准的方案执行。

本阶段的关键在于清洁规程的执行和数据的采集：取样与化验。

验证实施后写出验证报告。

应及时、准确地填写清洁规程执行记录，保证清洁过程完全按照规程进行。

执行规程的人员应当是将来进行正式操作的那些人员，而不应由方案设计人员或其他技术人员代替。

当然，有关技术人员可在旁观察规程的执行情况，以便及.时发现偏差并予以纠正。

取样应由经过专门培训并通过取样验证的人员进行，样品标签可在取样前贴好，根据标签的指示取样，也可在取样后立即贴上标签，无论采取何种方式，应以方案规定为准。

检验应按照预先开发并验证的方法进行。

所用的试剂、对照品、仪器等都应符合预定要求。

检验机构出具的化验报告及其原始记录应作为验证报告的内容或附件0验证过程中出现的偏差均应记录在案，并由专门人员讨论并判断偏差的性质，确定是否对验证结果产生实质影响。

一般如检验结果超出限度，并经证明并非化验误差所致时，该偏差应作为关键偏差,这时应进行原因调查，确定原因并采取必要措施后重新进行验证试验。

验证结论应在审核了所有清洁作业记录、检验原始记录、化验报告、偏差记录后方能做出。

其结果只有合格或不合格两种，不可模棱两可。

验证报告至少包括以下内容。

(1)清洁规程的执行情况描述，附原始清洁作业记录。

(2)检验结果及其评价，附检验原始记录和化验报告。

(3)偏差说明，附偏差记录与调查。

(4)验证结论。

清洁方法的监控与再验证一、日常监控清洁验证报告一旦批准，清洁验证即告完成，该清洁方法即可正式投入使用。

同药品生产工艺过程一样，经验证后，清洁方法即进入了监控与再验证阶段，应当以实际生产运行的结果进一步考核清洁规程的科学性和合理性。

在日常生产过程中对清洁方法进行监控的目的是进一步考察清洁程序的可靠性。

验证过程中进行的试验往往是有限的，它包括不了实际生产中各种可能的特殊情况，监控则正好弥补这方面的不足。

药品生产验证指南清洁验证•清洁方法的制订一、清洁方式工艺设备的清洁，通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式，或两者的结合。

手工清洁方式的特征是主要由人工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度，直至清洁完成。

常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。

清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所。

自动清洁方式的特点是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。

通常只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，由清洗装置按预定的程序完成整个清洁过程，整个清洁过程通常不需要人工检查已清洁的程度，乃至干预程序的执行。

这两种主要的清洁方式在实际生产中应用很广.，清洁方式的选择应当全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达到的效果等各个方面。

举例来说，如果设备体积庞大且内表面光滑无死角；生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂，这种情况下比较适合采用自动或半自动的在线清洗方式：清洁剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备内表面从而达到清洗的目的。

大容量注射剂的配制系统多采用这种方式。

如果生产设备死角较多，难以清洁，或生产的产品易粘结在设备表面、易结块，则需要进行一定程度的拆卸并用人工或专用设备清洗。

大容量注射剂的灌装机、小容量注射剂的灌装机、胶囊填充机及制粒机、压片机等一般都可采用采用人工清洗方式。

不管采取何种清洁方式，都必须制定一份详细的书面规程，规定每一台设备的清洗程序，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果。

这是进行清洁验证的前提。

从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面作出规定。

①清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求。

②所用清洁剂的名称、成分和规格。

③清洁溶液的浓度和数量。

④清洁溶液的配制方法。