药品生产设备清洁验证风险评估

设备清洁验证周期风险评估项目姓名职务日期起草人审核人批准人生效日期分发部门目录1目的2适用范围3依据文件4质量风险管理小组职责5风险评估5.1风险评估过程5.2风险评估（危险分级与筛选）5.3公司设备情况5.4RRF评估表设备验证清洁周期风险评估1目的通过对公司关键生产设备清洁验证周期进行风险评估，对于每种风险产生用可能性（P）和严重性（S）进行估计，以确定设备清洁验证周期。

2适用范围本评估适用于公司设备清洁验证周期。

3依据文件药品生产质量管理规范（2010年修订）质量风险管理规程（SMP-QA-00-005）4质量风险管理小组职责部门职务姓名职务职责质量负责人兼质量受权人汪凌云组长对风险管理工作负领导责任。

保证给风险管理、实施和评定工作分配的人员是经过培训合格的，保证风险管理工作执行者具有相适应的知识和经验，并负责批准报告。

生产负责人张鸿旭组员负责从设备清洁难易程度、清洁方法等方面对风险进行评价，编制风险管理报告。

质量部经理张卫娜组员负责审核及收集资料、数据，整理风险评估资料归档。

车间主任赵星军组员负责起草与生产设备清洁各个过程进行的分析评估5 风险评估5.1风险评估过程：项目质量风险管理提出——风险识别——风险评估——风险控制——风险交流和通报——风险评估——风险管理活动评价5.2风险评估（危险分级与筛选）5.2.1 原理：5.2.1.1风险识别在设备清洁中出现的清洁不彻底的问题。

5.2.1.2风险分析基于以下信息进行分析：设备类型、材质是否易清洁？ 设备管路联接方式是否易清洁？设备清洁剂类型、设备用途及其共用该设备的物料或产品体系是否增加？ 清洁、消毒方式、SOP 是否能在清洁验证周期内稳定？ 从事该设备清洁、操作的人员是否有太大的流动性或更替？5.2.1.3风险评价 5.2.1.3.1可能性高：经常发生 中：偶尔发生 低：极少发生 5.2.1.3.2严重性高：严重影响到产品质量 中：轻微影响到产品质量 低：基本不影响到产品质量 5.2.3.4综合评价风险评价使用 “低/中/高”的分类和简单的矩阵。

生产设备清洁验证验风险评估增禄word 资料制药有限公司风险评估——生产设备清洁验证验证范围和程度本标准起草人：本标准审核人：本标准批准人：本标准批准发布日期：年月日生效日期：年月日1.概述本公司为中药制剂生产企业，制剂剂型为丸剂（浓缩丸、水丸），主要品种为六味地黄丸、开胸顺气丸等。

生产所用设备主要分为前处理设备和制剂设备。

为确保产品质量，生产设备清洁规程需经过验证。

验证的范围和程度通过风险评估来确定。

2.风险评估工具应用失败模式效果分析，对风险发生的频率、严重性和可测性进行确认。

根据风险大小分值为1分至5分，分值越高，风险越大。

严重性以鉴别、检查、含量中分数高者计。

失败风险得分为各项得分的乘积。

总分超过36分为高风险，设备必须经过确认。

word 资料3．活性残留风险项分析如何确定残留物限度是一个相当复杂的问题，企业应当根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。

目前企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：1）以目检为依据的限度。

2）化学残留可接受限度。

3）微生物残留可接受限度。

3.1以目检为依据的限度若设备内表面抛光良好，残留物与设备表面有较大反差，目检能发现低于 4ug/cm2的残留。

目测要求不得有可见的残留物，在每次清洗完后都必须进行检查并对检查结果进行记录，此项检查应该作为清洗验证接受限度的第一个接受标准。

3．2化学残留可接受限度：最低日治疗剂量的 1/1000依据药物的生物学活性数据——最低日治疗剂量（MTDD）确定残留物限度是制药企业普遍采用的方法。

一般取最低日治疗剂量（MTDD）的 1/1000 为残留物限度。

可以认为即使存在很大的个体差异，该残留量也不会对人体产生药理反应。

我厂产品为六味浓缩丸系列及开胸顺气丸等水丸成方制剂，其中六味地黄丸（浓缩丸）批量大，且在浓缩丸剂中最具代表性，开胸顺气丸（水丸）批量小word 资料作为水丸制剂具有代表性，因此选定这两种产品做为验证产品。

xxxxx清洁验证风险评估VP08.00起草审批:你的签名表明你已清楚了解本文件及附件内容，充分理解并认可本文件的所有条款。

1评估范围本次评估仅涉及生产过程中与药品或药材直接接触的工艺设备及与与药品或药材直接接触的中转桶、托盘等工器具。

其他在xxx生产过程中使用非直接接触设备，如称量设备，将不会在清洁验证的过程中考虑，但，并不排除我们可能通过风险评估对这类设备提出清洁的特殊要求。

2职责2.1质量保证部验证的实施，按照验证方案的要求进行取样、检测，验证报告的整理、审核2.2生产部按照清洁SOP的要求清洁设备、器具3评估依据药品生产质量管理规范（2010年修订版）4产品概述4.1工艺概述本品为中药材在一般区经前处理、醇提、乙醇回收、离心、浓缩后，转入D 级洁净区进行浓缩、收膏、配液而得。

4.2设备概述目前用于本品的所有设备均为专线设备，与产品直接接触的主要设备，包括一般区设备：，D级洁净区设备：。

设备一览表4.3产品的活性成分信息4.4最难清洁活性成分本品原药材中的活性成分，除xxx溶解性较差外，其余均有较好的溶解性，较容易清除，故仅考虑XXX。

5产品的直接接触情况6设备的使用状况6.1产品批量：6.3前处理准备可能持续数天，每次只进行一种物料的粉碎。

每次粉碎后清场，并对设备进行清洁。

6.4每日生产结束后，将对使用过的设备、器具、区域进行清洁。

批次与批次之间仅进行清场活动，不清洁。

7设备的清洁方法7.2最长等待清洗时间：24小时。

7.3清洗方式的其他细节，如水量、清洗时间、清洗方式等，在下列SOP中已经详细列出8持续的清洁验证8.1以下情况发生时（但不限于），极可能引发对清洁验证的重新评估，极可能需要持续的清洁验证8.1.1本产品线上增加其他品种的产品8.1.2阶段性生产方式的改变：比如增加批次8.1.3产品批量的增加8.1.4拟延长生产后的待清洗时间8.1.5拟延长清洗后的保存时间，或改变清洗后的保存方式8.1.6清洗方式的改变：指拟在清洗程序中改变：拆卸部件、清洗剂、清洗液、清洗程序、水温、水量、流速、清洗时间等8.1.7由手动清洗方式改变为自动清洗或其他清洗方式8.1.8清洗操作者的改变：由于手工清洁的特殊性，当清洗操作者改变时，应确保他（她）已经经过培训8.2本次清洁验证将与工艺验证同步运行。

原料药生产设备清洁验证的围和程度评估全合成前天工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分，世界各国GMP 均对设备的清洁提出要求。

我国新版GMP 中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染。

清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

美国FDA 的cGMP 中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”。

欧盟GMP 中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并贮存在清洁干燥的条件下。

洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染”。

严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物完全清除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。

清洁验证的结论是否正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，则取决于清洁验证中所用策略或方法的科学性和合理性。

1 原料药生产的一般特点原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API(active pharmaceutical ingredient)。

原料药的工艺复杂多样，往往包含复杂的化学变化或生物变化过程。

一般而言，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，但在API 生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的，往往会产生副产物，最终通常需要纯化。

另外，由于API 制备工艺过程较长，往往包含多个子工序和反应步骤，因此涉及众多生产设备。

根据化学合成API 的一般生产工艺流程( 图1) ，所需设备主要包括反应釜、过滤器、离心机、干燥机、粉碎机、混合机等。

清洁验证的最终目的是减少污染和交叉污染。

API 生产中的污染可能更多地来自于设备中物料的降解。

浅谈药品生产设备的清洁验证摘要：药品生产设备的清洁验证是确保药品生产过程中设备的清洁性和无菌性的重要环节。

本文从概述药品生产设备的清洁验证的意义和目的入手，然后探讨了当前清洁验证存在的不足之处。

最后，提出了一些策略来改进药品生产设备的清洁验证，包括制定清洁验证方案、选择适当的清洁剂和清洁程序、建立有效的清洁验证标准等。

通过有效的清洁验证，可以确保药品生产设备的清洁性，降低交叉污染的风险，提高药品的质量和安全性。

关键字：药品；生产设备；清洁验证引言药品生产设备的清洁验证是药品生产质量管理的重要组成部分。

在药品生产过程中，设备的清洁性和无菌性直接影响药品的质量和安全性。

因此，对药品生产设备进行清洁验证是确保药品生产过程中设备的清洁性的关键步骤。

本文将浅谈药品生产设备的清洁验证的概述、存在的不足以及改进策略，以期提高药品生产设备的清洁性和无菌性。

一．药品生产设备的清洁验证概述（1）清洁验证计划：制定清洁验证计划是清洁验证的首要步骤，其中包括验证目标、范围、方法和标准等内容。

计划的制定应综合考虑药物的特性、剂型和规定要求。

（2）清洁程序：清洁程序是指详细描述设备清洁步骤、清洁剂使用方法、清洁时间和清洁方法等的文件。

清洁程序的制定应考虑设备表面的特性和难以清洁的区域，确保全面有效地清洁设备。

（3）验证方法选择：根据清洁验证的目的和要求，选择适当的验证方法，如目视检查、化学分析和微生物检测等。

不同的方法可以相互补充，确保对设备清洁状况进行准确评估。

（4）清洁验证样本：确定验证样本的采集位置和方法是保证验证结果准确性的关键。

通常选择设备表面、连接部位、难以清洁的部位和潜在的药物残留区域等作为采样点。

（5）验证标准：设定清洁验证的接受标准，例如药物残留物的浓度限制。

标准应根据药物特性、剂型和规定要求确定，以确保设备清洁程度符合要求。

验证实施和结果评估：按照清洁程序进行清洁操作，并采集验证样本。

验证结果与设定的接受标准进行比较，评估设备的清洁程度是否符合要求。

设备清洁验证周期风险评估项目姓名职务日期起草人审核人批准人生效日期分发部门目录1目的2适用范围3依据文件4质量风险管理小组职责5风险评估5.1风险评估过程5.2风险评估（危险分级与筛选）5.3公司设备情况5.4RRF评估表设备验证清洁周期风险评估1目的通过对公司关键生产设备清洁验证周期进行风险评估，对于每种风险产生用可能性（P）和严重性（S）进行估计，以确定设备清洁验证周期。

2适用范围本评估适用于公司设备清洁验证周期。

3依据文件药品生产质量管理规范（2010年修订）质量风险管理规程（SMP-QA-00-005）4质量风险管理小组职责部门职务姓名职务职责质量负责人兼质量受权人组长对风险管理工作负领导责任。

保证给风险管理、实施和评定工作分配的人员是经过培训合格的，保证风险管理工作执行者具有相适应的知识和经验，并负责批准报告。

生产负责人组员负责从设备清洁难易程度、清洁方法等方面对风险进行评价，编制风险管理报告。

质量部经理组员负责审核及收集资料、数据，整理风险评估资料归档。

车间主任组员负责起草与生产设备清洁各个过程进行的分析评估5 风险评估5.1风险评估过程：项目质量风险管理提出——风险识别——风险评估——风险控制——风险交流和通报——风险评估——风险管理活动评价5.2风险评估（危险分级与筛选）5.2.1 原理：5.2.1.1风险识别在设备清洁中出现的清洁不彻底的问题。

5.2.1.2风险分析基于以下信息进行分析：设备类型、材质是否易清洁？ 设备管路联接方式是否易清洁？设备清洁剂类型、设备用途及其共用该设备的物料或产品体系是否增加？ 清洁、消毒方式、SOP 是否能在清洁验证周期内稳定？ 从事该设备清洁、操作的人员是否有太大的流动性或更替？5.2.1.3风险评价 5.2.1.3.1可能性高：经常发生 中：偶尔发生 低：极少发生 5.2.1.3.2严重性高：严重影响到产品质量 中：轻微影响到产品质量 低：基本不影响到产品质量 5.2.3.4综合评价风险评价使用 “低/中/高”的分类和简单的矩阵。

设备清洁及环境控制风险评估目录1.概述：................................................................... 错误！未定义书签。

2.目的：................................................................... 错误！未定义书签。

3.范围：................................................................... 错误！未定义书签。

4.评估工具： ........................................................... 错误！未定义书签。

设备清洁及环境控制风险评估第3页共8页1.概述：由于2010版GMP的发行，对原料药的生产设备与生产环境有了更高的要求。

现通过对原料药车间生产设备的清洁与生产环境进行的风险评估，确定出所需要进行的验证活动。

2.目的：拟对本公司原料药车间生产设备的清洁与生产环境进行风险评估，找出各个风险点，并对各风险点采取相应的验证活动措施，使其风险消除或降低到可接受的程度，保证不会对产品质量、环境、设备、人员造成不良影响。

3.范围：本文件针对原料药车间生产设备的清洁与生产环境进行风险评估。

4.评估工具：按照以下风险评估方法进行风险评估，包括以下几点。

A、风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。

B、风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。

C、严重程度﹙S﹚：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。

严重程度分为四个等级，如下。

可能性程度﹙P﹚：测定风险产生的可能性。

根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。

为建立统一基线，建立以下等级。

多品种共线是药品生产普遍存在的情况，药品生产质量管理规范（GMP）对共线产品的风险评估和清洁验证有较高要求，多产品共线的污染、交叉污染控制是GMP 检查中重点关注内容。

《国家药品抽检质量状况报告》（2021 年）显示某企业的中药胶囊品种中检出对乙酰氨基酚，该企业生产的其他化学药品中也含有该化学成分，推测为共线生产设备清洗不彻底的残留污染引起。

现场检查中发现，中药品种间共线生产较普遍，且由于中药成分复杂、作用机制不明确、微量成分定量困难等原因，使中药品种共线生产的风险评估和清洁验证的考量点更复杂。

目前中药相关法规要求内容较少，导致中药品种共线生产风险评估和清洁验证的科学性、有效性存在较多问题。

本文归纳了中药共线生产和清洁验证存在的问题，探讨中药共线生产和清洁验证的主要考量点，并进行了中药共线生产清洁风险评估，以期为中药共线生产提供参考。

Part1、中药共线生产和清洁验证常见缺陷在近期中药企业相关检查中发现，存在共线生产和清洁验证相关缺陷较为普遍，部分企业在拟新增品种前未及时开展共线生产风险评估和现有清洁方法适用性评估、部分在产品种未按规定完成3批清洁验证等合规性问题，还存在评估和验证的科学性不充分等问题。

1.1共线风险评估未充分考虑产品特性某颗粒处方含乳香，但该成分易溶于乙醇，难溶于水，且易黏附在设备内壁，难以清洗。

按照FMEA 法进行共线风险评估，将调醇和收膏工序设备清洁不彻底的风险评估为中风险。

实际上，因乳香的溶解特性和物理特性，这两个工序的设备表面均易黏附乳香，存在较大的共线风险隐患。

清洁方案中若只使用水进行清洗，采用该品种指标性成分迷迭香酸（水易溶）进行清洁验证评价，则没有考虑到乳香不同工艺状态下的存在形式和黏附性，在共线生产时可能将乳香成分引入其他品种。

使用乙醇或NaOH 溶液清洗，则基本可解除污染风险。

1.2清洁验证含量测定方法学验证细节导致失败某颗粒开展清洁验证方法学确认，采用迷迭香酸作为检测指标。

本报告属原创。

以下为在做本报告中的体会：1、风险评估不在于形式，如本评估报告可以不用单独成文，也可以截取部分，纳入清洁验证的验证方案中，作者个人认为更为恰当。

本报告仅仅是由于其用途是为了新建厂房的数个车间的清洁验证统一适用，所以单独成文。

2、由于本人水平有限，感觉在做鱼骨图和FMEA的风险项目时分类不太清晰，，对于风险项目的评分更有商榷之处，但这已经是经过几稿的结果，实在没有时间和精力进一步加以完善，如有高手指正，不胜感激。

3、实施风险评估的必须前提：必须对工艺有充分的了解！4、如需转载，请注明作者：云南my999。

谢谢！一．质量风险评估的目的2010版GMP第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。

清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

”本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司新车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应CAPA措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与交叉污染。

二 .范围评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。

据此，范围主要是：•生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。

•物料：包括活性成分、中间体、试剂、辅料、清洁剂等。

•清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制：其它辅助设备、公用工程系统（如空调、制水、压缩空气、纯蒸汽系统）等。

•该岗位操作人员的规范操作及培训。

三 .评估方法进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。

•风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。

•风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。

药品生产设备清洁验证风险评估1目录一、组建风险评估小组-------------------------------------------------3 二、质量风险评估的目的-----------------------------------------------4 三、质量风险评估的范围-----------------------------------------------4 四、评估方法---------------------------------------------------------4 五、影响清洁验证效果的因素-------------------------------------------6 六、参考文件---------------------------------------------------------7 七、实施风险评估-----------------------------------------------------8 八、本次风险评估结论:-----------------------------------------------132一、组建风险评估小组:2013年4月，公司决定由质量部组织生产部、质检科、质保科、前处理提取车间、综合制剂车间、原料车间、栓剂乳膏车间，成立“清洁验证风险管理小组”，由担任组长，担任副组长，正式启动风险管理程序。

小组成员名单、分工、职责如下:序号姓名所在部门或岗位组内职务组内职责1 质量副总组长负责召集小组会议，组织数据、信息收集;负责数据、信息汇总评价;负责撰写报告。

2 生产副总副组长负责协调、决策，为风险管理小组提供必要的资源3 生产科科长组员负责组织协调车间相关工作，协调和推进风险分析进程。

4 质检科科长组员负责组织检验及数据分析相关工作，协调和推进风险分析进程。

5 质保科科长组员负责监控车间规范操作，并协助组长数据整理及评价。

中药共线生产的风险评估和清洁验证摘要：避孕药与人的生命安全和中医药的发展密切相关。

中药饲料经过加工,其原料选择和制造工艺对传统药物的质量和有效性有显着影响。

药品质量是确保患者安全有效使用药品的前提。

同时,其质量和价格直接关系到广大人民群众对中医的满意度和服务人民健康的能力。

因此,必须加强全过程的监督,医疗机构对中药药材采购和使用的监督和管理还有待加强。

关键词：中药；共线生产；风险评估；清洁验证引言中医药在我国的临床应用已有上千年的历史,其功效和益处越来越受到医生和患者的认可。

尽管对中药不良反应时有发生,但据文献记载,中国对中药不良反应的发生率从2014年的17.1%下降到2019年的10.5%,这表明经过有效控制后,对中药的不良反应发生率逐渐下降。

作为综合性医院,我们应该更加重视中医药的风险管理,这也是医药部门应该承担的责任。

在了解相关信息后,作者认为有必要引入中药风险管理机制。

通过建立药丸质量管理体系、处方评价体系、中药不良反应监测体系,降低中药不良反应的误差率、频率,提高中药处方的可接受率,从被动反应到主动预防控制,确保中药安全合理使用。

1中药清洁验证的主要考量点清洁验证是共线生产风险水平关键要素，是控制交叉污染风险的关键。

某生产线上共线的中药品种若生产工艺相似，根据“非常相似的产品和过程的清洁程序不需要单独验证，‘最坏情况’的验证研究可被接受”的原则，不必对每个产品分别进行清洁验证，可用风险评估的手段评估出清洁不彻底风险最高的品种代表产品来验证清洁程序的有效性。

当采用代表产品进行清洁验证时，要评估和说明选择代表产品的理由和依据，代表产品的选择标准应考虑品种组分群的溶解度、清洁难易度、毒性和活性等。

多产品分阶段性共线生产时，应考虑每个阶段结束后清洁难易程度的影响，批生产最长时间和批生产最大量是清洁验证的评价和挑战依据。

2中药共线生产和清洁验证常见缺陷2.1中药饮片质量存在风险缺乏药品质量标准。

配制超有效期
开发不符
不对
8.6 设备清洁风险评估汇总
8.6.1 从人、机、物、法、环、测六因素分析小容量注射剂一车间生产线设备 清洁影响因素
消毒剂因素
设备设计因素
人为因素
浓度不对
设备验证不 合格
CIP 、SIP 涉及存
在缺陷 技能不足
配制不对
有盲管
材料不光滑、平整、耐 磨、易清洁不符合法规 取样不对 培训不到位
质量不合格
设备洁净度不合 格
操作限度控制不
清洁失败 （关键限度） 超标
B+A 级洁净度不够
非清洁区
取样方法 验证
操作规程不完善 清洁分析方式 限度标准不对 过滤器使用
次数过多 过滤器完成性破坏
环境因素
SOP 、标准因素
检测因素
灭菌操 作
方式 选择不对 不能去除 内毒素 5
2 1
110（高）
规定灭菌方式、 时间、温度
时间 时间设置不 对
灭菌时间 不够不能 杀死微生 物
温度
温度设置不 对
保护
灭菌后保护
措施
保存方式不 对
二次污染
5
2 1
110（高）
建议规定密闭 容器/零件 存放位置没 保护
层流保护
转移时保护 未保护 二次污染
5
2 1
110（高）
无菌转移或层 流保护 装配时保护
设备零部件 未受保护
二次污染
5
2 1
110（高）
无菌操作，层 流保护。

XX 有限公司XX 车间设备清洁再验证方案1 主题内容与适用范围本方案主要描述了股份公司XX 车主要设备的清洁验证内容与方法。

本方案适用于对股份公司XX 车间主要设备的清洁验证。

2验证的目的设备清洁验证是指采用化学或生物测定和微生物试验等手段来证明设备按规定的清洁程 序清洁后，设备上残留的污染物量符合规定的限度标准要求，消除即将生产产品受前次生产 产品遗留物及清洁过程中所带来的污染物污染的发生，有效地保证药品质量。

3 术语 4 概述根据GMP 要求，每次更换品种、规格、批号时或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对 所有设备、容器、生产场地进行清洁或消毒。

生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接 触药品的内表面及部件）除去可见及不可见物质的过程。

这些物质包括活性成分及其衍生物、 辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物质、冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出 的异物。

为正确评价清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。

验证周期为： 正常生产时每年验证一次。

5 引用标准《验证管理程序》 XXC －YZ －01（4） 《清洗验证管理规定》XXG —YZ — 05 （2） 6 职责7验证项目和时间安排车间计划在2012年3月对车间的设备清洁进行验证，验证项目主要是设备按清洁规程清洁后,其微生物限度和活性成份残留能够达到规定的标准要求。

8验证的内容与方法8.1风险评价过程8.1.1风险分析工具利用失效模式与影响分析（FMEA）对2012年的主要设备清洁再验证方案进行系统的风险分析。

具体如下：从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。

风险严重性（S）划分为轻度（1）、中度（2）、严重（3）,风险发生概率（O）划分为很少（1）、偶尔（2）、经常（3）,可检测性（D）划分为可检测效果明显（1）、通过管理手段可检测（2）、几乎无法检测（3）。

风险优先数（RPN）二风险严重性（S）义风险发生概率（O）又可检测性（D）, 一般情况下，RPN<4 为可接受，4WRPNV8为合理可行降低，8WRPN为不可接受。

・798・黑龙江医药Heilongjiang Medicine Journal Vol.32No.42019•医药论坛•药品生产设备清洁验证中风险评估的应用冯继承黑龙江省药晶审核查验中心(哈尔滨150076)摘要:本文是针对药品生产设备清洁验证过程中，清洁标记物与清洁溶剂选择、选择清洗方法、确定活性物质的残留限度、药品生产设备清洁验证中风险评估的应用以及清洁验证方法进行简单概括，仅供参考。

关键词：药岛生产设备;清洁验证;风险评估中图分类号:TQ46文献标识码:A文章编号：1006-2882(2019)04-798-03DOI：10.14035/ki.hljyy.2019.04.016(内文见下页)3讨论鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤的病因目前我们还不清楚，多数学者认为该病与人乳头状瘤病毒有密切关系。

鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤是一种良性型的真性肿瘤，但是容易复发及恶变成癌,还有学者认为鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤与病毒感染、炎症刺激及上皮化生有关。

目前临床上普遍认为鼻内翻性乳头状瘤为多因素、多阶段的作用导致发生。

患者常表现为单侧发病，并伴有鼻塞、流涕、鼻内肿块，有时带血;肿瘤外观呈表面颗粒状不光滑、色粉红的乳头状,易出血，病变常见于鼻腔，可向后延伸至鼻咽及口咽部。

鼻内镜手术的开展，使鼻窦腔的手术可以在直视下进行。

鼻内镜手术有利于彻底病灶，使鼻窦的通气和引流功能得到恢复。

鼻窦手术在直视下出血少、组织损伤少、视野清晰，能够避免发生一些并发症，目前已经成为常规的鼻窦手术方法。

参苓白术散组方:白术、人参、茯苓、慧取仁、桔梗、白扁豆等。

人参、茯苓、白术益气健脾渗湿;慧或仁、白扁豆健脾祛湿;桔梗宣肺利气、通调水道、载药上行、培土生金;山药、莲子肉健脾益气、兼能止泻;砂仁醒脾和胃、行气化滞;炒甘草健脾和中;诸药合用,补脾胃，益肺气。

从中医角度讲，肺开窍于鼻，肺与鼻窍息息相关，治疗鼻的病变往往从肺入手。

且参苓白术散具有益肺气的作用，适合用来治疗肺脾气虚型鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤。

药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析通过对国内外药品生产设备清洁验证的相关法规指南全面梳理，从质量管理体系及验证工作生命周期管理的角度对清洁验证进行了分析；明确了药品生产设备清洁验证要点并构建了要点结构图；对国内外药品检查中发现的药品生产设备清洁验证存在的缺陷进行了统计分析；对清洁验证常见问题及分布情况进行识别，为我国药品生产企业进一步做好药品生产设备清洁验证提供思路与参考，同时也为药品检查工作中对清洁验证针对性检查提供借鉴。

最大限度的降低生产过程中的污染和交叉污染是药品生产质量管理最为核心的内容之一。

在药品生产过程中，普遍存在不同药品共用生产线和生产设备的情况，如何保证生产设备的清洁程序能有效去除残留物及污染物是避免污染与交叉污染的关键点与难点。

而清洁验证是证明清洁程序能有效清洁设备并满足其预定用途的直接证据，也是确保避免污染与交叉污染，保证最终药品安全、有效与质量可控的关键内容。

在药品生产的历史上，不乏由于清洁不彻底导致的药品质量事故[1]。

在全球的药品检查中也发现药品生产企业关于生产设备清洁验证方面较容易出现缺陷，其中一些问题还可能影响药品质量，甚至导致药品安全问题。

如何在质量管理体系及验证生命周期层面做好生产设备的清洁验证是保证药品质量的关键内容，有必要进行针对性的分析研究。

1 药品生产设备清洁验证法规指南概述及要点结构分析1.1 药品生产设备清洁验证法规指南概述清洁验证的目的是证明对生产设备的清洁工作能始终如一的将产品、溶剂及微生物残留清洁至可接受的限度，并阻止可能的污染与交叉污染[2]。

针对清洁验证，国内外药品药品生产质量管理规范（GMP）均进行了规定，之间虽然存在一些差异，但总体原则与要求是一致的。

世界卫生组织（WHO）、美国注射剂协会（PDA）、原料药委员会（APIC）、国际药品认证合作组织（PIC/S）等组织还针对清洁验证制定了对应的指导原则，如WHO (2019)、APIC Guidance on aspects of cleaning validation in activepharmaceutical ingredient plants (2007)。

药品生产设备清洁验证中风险评估的应用摘要：在制药工业中，通过有效的清洁手段，可以将设备中各种残留物总量降低至不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性，从而有助于最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。

鉴于此，文章结合笔者多年工作经验，对药品生产设备清洁验证中风险评估的应用提出了一些建议，仅供参考。

关键词：药品生产设备；清洁验证；风险评估；应用引言药品生产企业在研发中引入质量保证和风险管理，能使研发工作和新药的安全体系建立更加科学和缜密；已经通过验证的制药企业工艺设备，假如产品的处方被更改或者改变了清洁的流程，或者有的新的产品通过验证，专业制药人员需要评估变化情况及对通过验证的各个指标进行重新评估，在清洁中清洁剂被更换的时候，二次验证是肯定要做的。

1、《药品生产质量管理规范》对设备清洁验证的要求（1）根据情况综合选择有效的清洁方法①通过验证的设备清洁方式。

为了不让杂质污染药物及相互污染，需要验证清洗制药工艺设备的方法，让设备中微生物和其代谢物降到足够低的水平，用严谨的数字确保其中的残留不会对产品的安全、质量及疗效构成影响。

②结合运用多种清洁方式。

有的制药企业怕麻烦往往采用同一种方式清洁所有的设备。

但是实际工作当中，通常需要运用不同的方式对设备的各个部分进行清洁，还有的设备要按照使用情况的不同采用不一样的方式进行清洁。

此外，按照残留物取样的回收情况、残留物的检查方式、残留物质性质的限制，所选用的清洁方式也不相同。

③按照使用说明书进行清洁。

所有制药公司在清洁工业设备时必须根据具体的操作守则来进行清洁。

（2）制定严格的基于制药企业内部的清洁操作规程相关国家机构必须对制药工艺的各个环节进行管控，要求各制药公司为不一样的工艺设备，不同的工艺流程和不同的制药机械制定具体的内部清洗程序，在上级部门审核完成后及时严格按照规程执行。

在规程中通常会详细列出不同的清洁剂、设备及方法进行操作。

同时还有清洁物品的调配方式、名称，使用前还需要对设备进行检查。