药品生产清洁验证全解

编号：XXXXX类别：清洁验证方案【最新版】药品生产设备清洁验证方案（GMP确认与验证）设备编号：XXXX ___________文件编号：XXXXXXXX设备型号：XXXXXX _________使用地点：XXXXXXXX _______XXXX制药公旬验证方案审批表验证组主要成员及其职责一、验证概述根据药品生产质量管理要求，每次生产完成后或更换品种、规格均应认真按制订的设备清洁操作规程对设备进行清洁和消毒。

设备清洁是指从设备表面、尤其是直接接触药品的内表面及各部件，去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括药品活性成分、辅料、清洁剂、微生物等。

为评价XXXX设备（设备编号：XX）设备的清洁效果，特制定此清洁验证方案并根据方案对清洁操作规程进行验证。

二、验证目的设备清洁验证是采用常规理化分析检验方法和微生物检验方法来检查设备按清洁操作规程清洁后，设备上活性组分残留量、清洁剂残留量、微生物等是否符合规定的限度标准，以此证明该设备清洁规程的可行性和可靠性，从而避免了更换品种或规格时，设备清洗不彻底对下一个生产的产品造成污染事故发生，使药品质量得到有效保证。

三、验证依据1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）2《药品GMP指南》3《设备验证管理制度》（文件编号：XXXXXXXX）4《设备清洁验证管理制度》（文件编号：XXXXXXXX）四、验证范围1 .范围：本验证方案适用于XXXX设备（设备编号：XX）的清洁验证。

2 .选择产品：以常年生产、产量较大的XXXX冲剂为验证产品，使用XXXX设备进行药液浓缩生产，待生产结束后，按清洁规程清洁XXXX设备。

五、验证时间计划验证计划于20XX年6—月4—日起至20XX年6月14日实施。

六、验证条件审查检查人：日期：复核人：日期：2检查人：日期：复核人：日期：3检查人：日期：复核人：日期：4.设备清洁情况确认检查人：日期：复核人：日期：七、检测项目及接受标准1 .待每批产品生产结束后，按规定的清洁规程清洗设备，按检测项目进行取样、检测。

药品生产车间清洁验证方案目的：1 生产过程中，由于存在药物的残留,因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求,不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。

2 为再验证提供数据资料。

范围:适用于以下设备、容器具的清洁验证工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。

人力资源部负责对验证相关人员组织培训。

生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁,确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。

质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证.内容：1、验证领导小组成员主要职责:对验证实施小组起草的验证方案进行审核与批准,领导验证实施小组对批准的经培训的验证方案进行实施,并对实施过程进行监督管理。

验证结束阶段，对验证结果进行临时批准。

2、 验证实施小组成员主要职责：起草验证方案，提交验证领导小组审核批准后，由人力资源部人员组织,对各相关部门人员进行培训。

培训考核合格后，验证实施小组对验证方案进行组织实施.详细记录验证实施过程中进行的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程.验证结束阶段，对验证数据进行统计分析,填写验证报告，并提交验证领导小组,对验证结果进行临时审核批准. 2、验证计划2.1生产过程中,生产完OMM 后，按设备清洁操作规程对设备进行清洁并实施验证。

2.2验证时间:与生产时同步进行，记录连续三次清洁检测结果 3、验证内容：3.1验证所需文件3.2 验证方法3.2.1需验证的关键部位脱色釜内壁、底阀;暂存釜的内壁、底阀；结晶釜的内壁、底阀；压滤器内壁、压滤管道；三合一（内壁、底部）；粉碎机(内壁、底部）.3。

清洁验证文件中药饮片生产设备清洁验证方案验证方案审批 (4)验证方案及报告 (5)一、引言 (5)二、取样方法和工具 (5)三、验证标准 (5)四、取样计划及方法 (5)五、验证结果记录 (6)六、结果评价与结论 (7)七、再验证 (7)验证合格证书 (8)、验证目的：从目检和样品水浊度试验证明直接接触药品的设备按规定的清洗程序清洗后，设备上残留的污染物是否符合规定的限度标准，证明这些设备的清洁规程是可靠的，从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个产品污染的发生，有效地保证药品质量。

为了增强此次验证的可靠性，清洁验证需进行三批。

二、验证范围：CYZ700B型滚筒式炒药机、DY-300型煅药机、电热蒸药系统电加热蒸汽锅炉、ZYG-700可倾式蒸煮锅）、LINGGANO型电热烘干机、QYZ-100A旋转式切片机、QWJ-200B型往复式调速切片切段机、QYD-100型旋转式多功能斜片机、PSJB-125鄂式破碎机、XZS-135漩振筛、XT-800B洗药机清洁规程的验证。

三、验证小组成员名单:组长:成员:验证方案审批1.验证方案起草:2.验证方案审批验证方案及报告一\引言：1、概述：根据GMP要求，每次更换品种需按清洁规程对设备进行彻底清洁。

生产设备的清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程。

为评价该设备清洁规程的效果，需进行清洁验证本验证方案适用于中药饮片生产设备的清洁验证。

2、相关文件二、取样方法和工具：（1）取样方法：量取最终清洗水。

（2）取样工具：普通取样瓶（500ml）。

三、验证标准：（1）目测：设备内表面清洁、光亮，无可见异物痕迹（亦可用洁净白布擦试后目测）。

（2）比色：用洁净的试管取最终洗涤水和对照管对比无差别五、验证结果记录:第一批清洁检验人:检验日期: 第二批清洁检验人:检验日期:第三批清洁检验人:检验日期:六、结果评价与结论：评价人：年月日七、再验证方案：当清洁规程具体清洁方法更改或设备进行更改后都必须进行验证。

药品共线生产的清洁验证与清洁确认【摘要】做好制药生产中的清洁工作，能够防止污染与交叉污染等情况的发生，而在实际工作当中，怎样对是否做到有效清洁进行验证，已经成为一项需要迫切解决的难题。

本文结合当前实况，围绕制药企业共线生产的产品，就其清洁情况进行验证，现就其具体思路作一剖析，望能为此领域研究提供些许借鉴。

【关键词】制药企业；共线生产；清洁验证在实际生产药品时，每当完成一道生产工序后，便需要对所用设备实施清洁，这样做的目的就是预防可能出现的污染与交叉污染，为药品生产安全提供切实保障。

需要指出的是，在整个制药工业架构当中，清洁实际就是清洗已使用的设备，降低设备当中的各种残留物总量，使其不会对下批产品生产安全及质量造成影响。

针对清洁验证而言，实际就是借助科学方法，选择具有代表性的生产设备，对其局部进行取样，然后检测，最后把检测结果对比于预先设定的标准，并依据已经制定且得到批准的清洁标准操作规程进行清洁，使设备始终满足预定的清洁要求。

本文就制药企业共线生产产品清洁验证思路探讨如下。

1 选择目标物例如片剂产品，一般来讲，同一条生产线，许多产品的生产会共用部分或者全部设备，那么是否需要各产品均需做一次清洁验证？答案是“否”。

一般情况下，仅需在共线产品当中，将最难清洁的产品挑选出来，然后当作目标物便可。

那么对于“最难清洁的目标物”而言，究竟该怎样选择？通常可借助如下指标来进行评价，即批投料量、毒性（LD50）、溶解性及清洁难易程度。

把生产线所囊括的产品，依据上述指标开展综合评分，分值最高的便是目标物。

2 选择取样部位在清洁验证过程中，怎样对取样部位进行合理选择，使所取样品更具代表性，始终是此项操作的难题。

一般情况下，在选择最难清洁部位时，可将如下条件作为参照，即清洁剂难以清洁到的部位、死角、管径变化处、易吸附残留物的部位及流速低、压力小的部位。

3 残留限度标准在清洁验证过程中，明确残留限度尤为重要，同时还是一项尤为复杂的难题，但需要指出的是，若残留限度标准并不明确，便难以开展清洁验证。

浅谈药品生产设备清洁验证药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。

因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。

设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。

设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合清洁标准）进行确认的过程。

1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。

如果企业品种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。

如水针、油针共用的配液罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。

一般选择产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。

1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。

首先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留做清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。

在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水。

对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。

但注意车间要有防爆和防污染的直排设施。

一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。

2 根据设备评估选择清洗方法药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。

对于共用设备必须做残留确认。

根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的设备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法清洁。

冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。

3 制定清洗规程草案3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步骤；清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。

药品生产设备清洁验证关键点的研究关键要点摘要：对设备进行清洗，主要是指在特定条件下进行，在药品生产设备中，采用一组或同时采用若干种清洁方法，对某些看得见，摸不着的产品成分进行清洁的工序。

在洗涤时，要注意洗涤的程度要符合规定的标准。

开展药品生产设备验证所需风险评价，为制订企业生产设备清洁规程提供了科学依据。

关键词：药品生产设备；清洁验证；关键1药品生产设备清洁验证概述在药品的生产中，清洁度对于确保药品质量至关重要，包括对生产厂房进行清洁、生产工艺用水清洁和生产设备清洗等。

在这些设备中，药品生产设备由于最直接地接触到了药品，因此，它的清洁程度就变得非常重要。

当某批药品投产后，需进行品种更换，采用一种或一组清洁方法，除去生产设备中残留药品成分，以达到有关标准要求，即对生产设备进行清洗。

另外，还要指出，洗涤完成之后，洗涤所用化学试剂、溶媒和其他物质还必须有效去除，从而确保下一批药品的生产不受污染的影响，这样才能确保药品生产质量。

药品生产设备的清洁验证，则是清洁有效性与科学性的一种证明方法，必须对药品生产设备实施全面，高效的清洁验证，需开展的工作如下：首先，要选择合理清洁方法，再做清洁规程，然后建立清洁验证方案，包括核查目的、测定药品残留物、样品获取方法及验证试验方法。

最后，针对试验结果，提出了相应的数据，并依据数据对其进行了分析与总结。

2药品生产设备清洁验证法规指南要点结构分析2.1基于质量管理体系及验证生命周期的药品生产设备清洁验证要点结构清洁验证作为药品GMP明确要求进行的一项工作，是保障生产设备高效清洗的重要保障，它不可避免地成为药品生产质量管理体系中的内容之一。

实施清洁验证，必须按照质量管理体系要求进行，游离于质量管理体系之外单独研究清洁验证，易引发衔接性和体系性问题。

在整个清洁验证过程中考虑到，它自身有一个生命周期，包括清洁验证等设计和研制、执行清洁验证、清洁验证连续监测和再验证等三个环节。

科学有效地开展生产设备清洁验证工作，需要从质量管理体系和生命周期角度出发，控制关键要素。

浅谈药品生产设备的清洁验证摘要：药品生产设备的清洁验证是确保药品生产过程中设备的清洁性和无菌性的重要环节。

本文从概述药品生产设备的清洁验证的意义和目的入手，然后探讨了当前清洁验证存在的不足之处。

最后，提出了一些策略来改进药品生产设备的清洁验证，包括制定清洁验证方案、选择适当的清洁剂和清洁程序、建立有效的清洁验证标准等。

通过有效的清洁验证，可以确保药品生产设备的清洁性，降低交叉污染的风险，提高药品的质量和安全性。

关键字：药品；生产设备；清洁验证引言药品生产设备的清洁验证是药品生产质量管理的重要组成部分。

在药品生产过程中，设备的清洁性和无菌性直接影响药品的质量和安全性。

因此，对药品生产设备进行清洁验证是确保药品生产过程中设备的清洁性的关键步骤。

本文将浅谈药品生产设备的清洁验证的概述、存在的不足以及改进策略，以期提高药品生产设备的清洁性和无菌性。

一．药品生产设备的清洁验证概述（1）清洁验证计划：制定清洁验证计划是清洁验证的首要步骤，其中包括验证目标、范围、方法和标准等内容。

计划的制定应综合考虑药物的特性、剂型和规定要求。

（2）清洁程序：清洁程序是指详细描述设备清洁步骤、清洁剂使用方法、清洁时间和清洁方法等的文件。

清洁程序的制定应考虑设备表面的特性和难以清洁的区域，确保全面有效地清洁设备。

（3）验证方法选择：根据清洁验证的目的和要求，选择适当的验证方法，如目视检查、化学分析和微生物检测等。

不同的方法可以相互补充，确保对设备清洁状况进行准确评估。

（4）清洁验证样本：确定验证样本的采集位置和方法是保证验证结果准确性的关键。

通常选择设备表面、连接部位、难以清洁的部位和潜在的药物残留区域等作为采样点。

（5）验证标准：设定清洁验证的接受标准，例如药物残留物的浓度限制。

标准应根据药物特性、剂型和规定要求确定，以确保设备清洁程度符合要求。

验证实施和结果评估：按照清洁程序进行清洁操作，并采集验证样本。

验证结果与设定的接受标准进行比较，评估设备的清洁程度是否符合要求。

关于药企检查中清洁验证问题分析本文对2017~2019年涉及清洁验证问题缺陷的国家级、省内及境外生产企业现场检查做了梳理和分类：48家(次)国家药品生产企业现场检查中的缺陷项目共736项，其中有关清洁验证过程的问题缺陷48项，约占缺陷项目总数的6.52%；95家(次)省级药品生产企业现场检查中的缺陷项目共650项，其中有关清洁验证过程的问题缺陷18项，约占缺陷项目总数的2.77%；13家(次)国外检查机构对国内药品生产企业现场检查，缺陷项目共133项，其中有关清洁验证过程的问题缺陷7项，约占缺陷项目总数的5.26%。

上述清洁验证方面的缺陷问题主要涵盖最差条件、清洁方法、取样方法及取样点、残留物及分析方法、人员培训等方面，约分别占清洁验证缺陷总数12.3%、30.1%、12.3%、23.3%、4.1%。

以下将进行分述，并列举部分较突出、值得关注的问题与缺陷。

1、最差条件理论上，每个品种涉及的不同设备的都应有确认的各自的清洁操作规程。

但在药品生产实践中，企业不可能也不必要耗费人力、物力、财力对所有涉及到的设备逐个进行确认。

这就需要企业根据自身实际情况，在众多的条件中通过风险评估选择并确定最差条件进行清洁验证。

最差条件需要考虑的因素有很多，包括：产品或物料的毒性、溶解性、有无颜色与气味、生产的批量及批次，设备的容积大小和几何形状、表面粗糙程度、材质是否容易清洁、是否存在不易清洁的管径及死角部位、是否存在多品种共线等。

清洁验证最差条件的选择需要进行风险评估，最终确定最差条件。

在药品生产企业检查中发现，个别企业在对一些生产控制区域相关设备清洁规程的制定上，与相关清洁验证中的最差条件相去甚远。

如某企业D级洁净区清洁规程(文件编号：*)4.5项下规定设备在同品种换批时不清洁，4.13.2项下规定设备在同品种连续生产超过2周或同品种换批间隔时间超过3天时按更换品种的方式进行清洁；上述文件的规定缺乏相关验证数据支持及依据。

第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证 (1)第一章检验方法验证 (1)第一节概述 (1)第二节验证的定义及分类 (2)第三节检验方法验证的基本内容 (3)第四节药品微生物检查方法的验证 (7)第五节确认及验证示例 (10)第二章清洁验证 (26)第一节概要 (26)第二节清洁方法的制订 (26)第三节清洁验证方案的准备 (28)第四节验证的实施 (35)第五节清洁方法的监控与再验证 (36)第六节清洁方法的优化 (36)第七节验证方案实例——大容量注射剂在线清洗验证方案 (37)第三章热力灭菌动力学基础与无菌保证 (38)第一节热力灭菌的动力学基础 (39)第二节灭菌产品的无菌保证 (47)第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证第一章检验方法验证第一节概述一、引言药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据，也是评价产品质量的重要依据，检验结果应具有准确可靠。

而检验方法的验证为检验结果的准确及可靠提供了有力保障。

国内外在检验方法的验证方面已有了许多法规、规定。

如美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration，简称FDA)1994 年11 月公布了《色谱方法的验证》 (Validation of Chromatographic Methods)；1987 年2 月公布新品注册相关的《送样及上报检验方法验证资料指南》)(Guidance for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation)；人用药品注册技术要求国际互认协会(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH)1995 年3 月颁布了《分析方法的验证》》(Text on Validation of Analytical Procedures)，规定了需进行验证的方法的种类和应考察的项目，还对分析方法、专属性、准确度、精密度、重现性作出明确定义，从而统一了各国药典和法规对这些术语的解释；作为对《分析方法的验证》的补充、扩展，ICH于1996 年11 月颁了《分析方法的验证：方法学》 (Validation of Analytical Procedures．Methodology)；美国药典第24 版 <1225>规定了《药典方法的验证)) (Validation of Compendial Methods)；中国药典 2000 版附录ⅩⅨA 规定了《药品质量标准分析方法验证》。

药品生产验证指南清洁验证•清洁方法的制订一、清洁方式工艺设备的清洁，通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式，或两者的结合。

手工清洁方式的特征是主要由人工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度，直至清洁完成。

常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。

清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所。

自动清洁方式的特点是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。

通常只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，由清洗装置按预定的程序完成整个清洁过程，整个清洁过程通常不需要人工检查已清洁的程度，乃至干预程序的执行。

这两种主要的清洁方式在实际生产中应用很广.，清洁方式的选择应当全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达到的效果等各个方面。

举例来说，如果设备体积庞大且内表面光滑无死角；生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂，这种情况下比较适合采用自动或半自动的在线清洗方式：清洁剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备内表面从而达到清洗的目的。

大容量注射剂的配制系统多采用这种方式。

如果生产设备死角较多，难以清洁，或生产的产品易粘结在设备表面、易结块，则需要进行一定程度的拆卸并用人工或专用设备清洗。

大容量注射剂的灌装机、小容量注射剂的灌装机、胶囊填充机及制粒机、压片机等一般都可采用采用人工清洗方式。

不管采取何种清洁方式，都必须制定一份详细的书面规程，规定每一台设备的清洗程序，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果。

这是进行清洁验证的前提。

从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面作出规定。

①清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求。

②所用清洁剂的名称、成分和规格。

③清洁溶液的浓度和数量。

④清洁溶液的配制方法。