原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估

药品GMP检查中清洁验证常见问题1、清洁目标物的选择及限度的确定清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。

在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。

根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。

在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。

如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸锐在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。

对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。

如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。

1.1活性成分清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件［3］。

如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲硝嗖等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝嗖属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%,其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。

又如，某厂药膏涂布机清洁验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，最终选择生物碱为目标化合物。

再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日治疗剂量分别为2.5mg、167mg,最终选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合物。

1.2微生物和细菌内毒素在检查中发现，有的企业对生产设备和器具未制定清洁后的保存时效，缺少微生物等方面的数据支持。

apic清洁验证指南2021（实用版）目录一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 概述二、APIC 原料药清洁验证的重要性三、APIC 原料药清洁验证的流程与要求四、APIC 原料药清洁验证的实施与评估五、APIC 原料药清洁验证的常见问题及解决方法六、总结与展望正文一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 概述APIC 原料药清洁验证指南 2021 是为了确保药品生产过程中的原料药质量，降低药品生产过程中污染和交叉污染的风险，提高药品的安全性和有效性而制定的。

该指南主要针对 APIC（Active Pharmaceutical Ingredients）原料药的生产、质量控制和清洁验证过程，为药品生产企业提供了一套完善的清洁验证体系和方法。

二、APIC 原料药清洁验证的重要性原料药是药品生产的基础，其质量直接影响到药品的安全性和有效性。

在药品生产过程中，原料药可能会受到污染和交叉污染，导致药品质量下降。

因此，对原料药进行清洁验证，确保其质量符合要求，是药品生产过程中非常重要的一环。

三、APIC 原料药清洁验证的流程与要求APIC 原料药清洁验证的流程主要包括以下几个步骤：1.制定清洁验证方案：根据原料药的特性、生产工艺和设备情况，制定合适的清洁验证方案。

2.采集样品：在生产过程中，对原料药及生产设备表面进行采样，以评估清洁效果。

3.检测样品：对采集到的样品进行检测，判断其是否达到清洁验证的要求。

4.分析结果：根据检测结果，分析清洁验证效果，如有问题，及时调整清洁验证方案。

5.完成清洁验证报告：对清洁验证过程及结果进行总结，形成清洁验证报告。

四、APIC 原料药清洁验证的实施与评估在实施 APIC 原料药清洁验证过程中，应注意以下几点：1.严格按照清洁验证方案进行操作，确保验证过程的准确性和可靠性。

2.对采集的样品进行充分混合，以保证检测结果的准确性。

3.在检测过程中，应采用科学的检测方法，确保检测结果的可靠性。

浅谈药品生产设备清洁验证药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。

因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。

设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。

设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合清洁标准）进行确认的过程。

1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。

如果企业品种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。

如水针、油针共用的配液罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。

一般选择产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。

1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。

首先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留做清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。

在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水。

对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。

但注意车间要有防爆和防污染的直排设施。

一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。

2 根据设备评估选择清洗方法药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。

对于共用设备必须做残留确认。

根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的设备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法清洁。

冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。

3 制定清洗规程草案3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步骤；清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。

非无菌原料药生产设备的清洁验证本文主要对非无菌原料药生产设备清洁验证进行了总述，包括清洁验证的定义、开发、准备、实施及再验证等，为非无菌原料药生产设备清洁验证初学者提供参考。

标签：生产设备；清洁验证；非无菌原料药；实施为了避免污染和交叉污染，原料药生产完成后需按一定的清洁规程对生产设备进行清洁。

为确定清洁效果能否达到生产要求，需要进行清洁验证或清洁检查。

清洁检查在此不作讨论，只对清洁验证进行阐述。

清洁验证是指通过科学的方法采集足够的数据，并对数据进行分析总结，得出按一定的清洁规程清洁后的设备，能够始终如一的达到预定的清洁标准。

清洁验证通常适用于关键清洁，如不同产品生产之间的清洁、API接触表面的清洁，非关键的清洗如同一产品或中间体不同批次间的清洁、地板墙壁或容器外部的清洁等不一定需要清洁验证。

清洁验证对多品种的共用设备来说非常重要[1]。

清洁验证结论的准确性和完整性是验证的核心。

为了保证验证的完整性和科学性，清洁验证一般分为一下4个阶段。

（1）开发阶段：制定清洁SOP，并进行培训；（2）准备阶段：包括确定取样点和清洁目标物、确定残留限度、编写验证方案、进行分析方法验证等；（3）验证的实施；（4）监控和再验证[2]。

本文从以上几个主要方面进行论述。

1 制定清洁SOP制定清洁规程前需要根据需清洁的目标产物特性和需清洁的设备特性选择合适的清洁方法和清洁剂，并确定清洁周期。

1.1 清洗方法的选择一般清洗方法主要有手工清洗和自动清洗两种或这两种方法的结合。

手工清洗的主要特征是人持清洁工具對设备进行清洁，通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到指定区域，比较繁琐，人为影响因素较多，但是某些清洁区域只能人工清洗。

自动清洗是指设备按一定的程序自动完成清洁，对设备要求较高，但自动清洗的重现性较好。

通常根据设备的情况选择合适的清洗方法。

1.2 清洁剂的选择原料药生产企业可采用水或者水与清洁剂混合来作为清洁溶剂。

所选用的清洁剂要求能有效溶解残留物，且不腐蚀设备，当然清洁过程中如果使用了清洁剂需进行清洁剂残留限度的检测和验证。

机构与人员药品GMP认证（原料药）检查评定标准一、药品GMP认证（原料药）检查项目共172项，其中关键项目（条款号前加“*”）47项，一般项目125项。

二、药品GMP认证（原料药）检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目，并进行全面检查和评定。

三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。

其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。

四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。

五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。

检查组应调查取证并详细记录。

六、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。

严重缺陷或一般缺陷＞20%的，不予通过药品GMP认证。

- 1 –培训教材一、机构与人员*0301 企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。

1．有企业的组织机构图。

1．1组织机构图中体现企业各部门的设置、隶属关系及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门分别独立设置。

1．2组织机构图中体现质量管理部门受企业负责人直接领导。

1．3组织机构图中明确各部门名称及部门负责人。

2．岗位职责。

2．1制定了各级领导的岗位职责。

2．2制定了各部门及负责人的职责，特别是质量管理部门有独立的权限，并能对生产等部门执行《药品生产质量管理规范》进行临督和制约。

2．3制定了各岗位的岗位职责。

2．4岗位职责的制定能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，且无交叉，无空白。

0302 企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。

非无菌原料药生产设备的清洁及清洁验证浅谈摘要：本文通过对非无菌原料药厂目前清洁及清洁验证现状进行分析，针对存在的问题对非无菌原料药所用设备的清洁方法、清洁程度及清洁验证进行了详细的阐述，为非无菌原料药厂的清洁及清洁验证提供参考依据。

关键词：原料药设备清洁设备清洁验证近些年来，随着各国GMP规范的要求越来越严格，对产品交叉污染的预防是国内外药品生产监管机构最为关注的问题之一，也是保证药品质量的一个关键因素。

对于非无菌原料药设备的清洁，近些年来的关注也有了明显的提高，由于没有法规和指南对原料药设备的清洁与制剂设备清洁的给一个明确的区分或指南，导致一些非无菌原料药厂的清洁及验证盲目的跟从，不分清洁程度和必要性，全部按一个方法清洁，按一个标准要求，这样一来对生产厂家增加了无谓的生产成本，二来造成了对清洁及清洁验证的误解，认为是为了应付GMP检查的临时任务，只要蒙混过关即可。

笔者下面就自已的一些思考及建议写出来，以便相关原料药生产厂家参考。

对设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段，清洁验证的目的就是为了保证按既定规程清洁后设备中残留物的量不影响下个（批）产品的疗效、质量和安全性。

一、非无菌原料药设备清洁种类及用途非无菌原料药设备清洁一般分两种，批次间清洁和彻底清洁。

批次间清洁是同一产品连续生产在每批结束后对设备的清洁，适用于产品自身容易降解的产品或有微生物要求的产品所用设备的清洁，防止降解物或微生物残留到下批中，笔者认为若原料药本身不存在降解或微生物要求，批次间的清洁是没有必要的，最多也只是将上批残留的明显料迹去除即可。

彻底清洁是适用于换产品时的设备清洁，以防止不同产品间的交叉污染，另外当同一产品连续生产一段时间后为了防止降解物或微生物的畜积对下一批产品的污染时也应进行彻底清洁，连续生产多少批或多长时间进行一次彻底的清洁需要根据产品的特性评估确定。

二、非无菌原料药设备清洁方法的建立无论是批次间清洁还是彻底清洁，都应建立适宜的清洁方法，清洁方法必须与每个设备的具体特性及实际操作相结合，保证产品接触的所有设备表面得到清洁，包括物料通过的管道及辅助设备，清洁方法必须有很强的可操作性，并且应把清洁剂名称、用量、清洁工具以及设备的拆装顺序都写清楚，必要的时候应将检查点及注意事项都写上，通常批次间清洁方法要简单一些，无特殊要求的话不需要拆卸设备。

目的：1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。

这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。

因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。

2 为再验证提供数据资料。

范围：工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。

人力资源部负责对验证相关人员组织培训。

生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。

质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。

内容：1、验证实施小组成员2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。

因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。

板框压滤机：图二 板框压滤机清洗关键点示意图三足离心机：三足离心机清洗关键点示意图振动筛：②出料口周转桶：3.2.2 可接受标准3.2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：1/1000 ×500kg ＝ 500g擦拭法取样残留限度：根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计按工艺要求，的最小批产量为500㎏，其可接受残留限度1/1000为500g，生产中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计500g×1000残留限量A＝―――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率） 98m2×10000＝3.57㎎/100㎝2对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度（磺胺甲恶唑在3%的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。

制药企业原料药合成车间设备清洗验证探讨【摘要】在制药企业中，设备清洗验证是确保原料药合成车间设备洁净和生产安全的重要环节。

本文探讨了清洗验证的重要性、流程、方法、标准和挑战。

清洗验证不仅可以确保设备表面无残留物，还能有效预防交叉污染和药品污染。

制药企业应当加强设备清洗验证工作，意识到清洗验证对药品质量安全至关重要。

未来，设备清洗验证的发展趋势将更加注重自动化、智能化和数据化，以提升清洗效率和可靠性。

通过不断完善设备清洗验证工作，制药企业将能够确保生产过程的可靠性和药品质量的稳定性，为患者提供更安全、更高质量的药品。

【关键词】制药企业、原料药、合成车间、设备、清洗验证、重要性、流程、方法、标准、挑战、药品质量安全、发展趋势、质量控制、制药工艺、监管要求。

1. 引言1.1 制药企业原料药合成车间设备清洗验证探讨制药企业原料药合成车间设备清洗验证是确保药品质量和安全性的重要环节。

在制药生产过程中，设备清洗验证的合理进行能够有效减少杂质和残留物的产生，从而保证药品的纯度和稳定性。

清洗验证是制药企业质量管理体系中不可或缺的一环。

在这篇文章中，我们将对制药企业原料药合成车间设备清洗验证进行深入探讨。

我们会介绍清洗验证的重要性，探讨其在药品生产中的作用和必要性。

然后，我们将分析清洗验证的流程，包括清洗前的准备工作、清洗过程的操作规范以及清洗后的验证和记录。

接着，我们将探讨不同的清洗验证方法，比较其优缺点以及适用范围。

我们还将介绍清洗验证的标准，包括国际上通用的清洗验证标准和制药行业的相关规范要求。

我们会讨论清洗验证面临的挑战，如设备结构复杂、清洗剂选择困难等问题。

通过本文的探讨，希望能够引起制药企业对设备清洗验证工作的重视，加强管理和技术提升。

清洗验证对药品质量和安全至关重要，只有不断完善和创新设备清洗验证工作，才能确保药品的质量和安全性。

未来，设备清洗验证将向着更加智能化、绿色化的方向发展，为制药行业的可持续发展做出贡献。

原料药的清洁验证(一)原料药的清洁验证是药品生产中的重要环节之一。

其目的是在药品生产过程中清除原料药中的杂质和残留物，从而保证药品的质量和安全性。

下面我们来具体了解原料药的清洁验证。

一、什么是原料药的清洁验证？原料药的清洁验证是指在制药过程中，通过实验和检测手段，验证原料药受到严格清洁控制后，是否达到规定的质量要求。

二、为什么需要进行原料药的清洁验证？原料药中的杂质和残留物可能会对药品的质量和安全性造成影响。

如药品中含有对人体有害的有机物、重金属等杂质，或是由于原料药生产过程中的残留溶剂等原因导致药品的质量下降，这会严重影响药品的疗效和安全性。

因此，原料药的清洁验证是确保药品质量和安全性的必要环节。

三、如何进行原料药的清洁验证？原料药的清洁验证需要依靠合适的实验和检测手段。

一般来说，可以采用以下几种方式进行原料药的清洁验证：1.靶标化学分析法：对原料药中的残留物进行分析，检测残留物的含量。

2.生物测定法：对原料药中的生物质进行检测，通过生物测定的结果来评价原料药的质量。

3.色谱技术法：采用色谱技术来检测原料药中残留的杂质和溶剂等物质。

4.光谱法：通过原料药的光谱图谱来评价原料药的质量。

四、原料药的清洁验证中需要注意什么？原料药的清洁验证需要注意以下几点：1.要在合适的时间点进行清洁验证。

2.清洁验证要具备明确的目的和计划。

3.清洁验证前要进行严格的准备工作，确保实验条件的可控性。

4.要选择合适的实验和检测手段。

5.清洁验证结果应进行科学和准确的评价。

6.清洁验证结果应及时反馈给生产部门和技术部门，以便及时更正问题。

总之，原料药的清洁验证对于药品的生产和质量控制非常重要，需要贯穿药品生产全过程。

合理采用清洁验证手段，可以有效保证药品的质量和安全性。

生产车间、设备部、研发部等其他可提供技术支持的部门组成。

QA：是清洁验证的组织者，主要负责起草清洁验证方案，组织验证过程的实施，以及验证过程出现的偏差处理和变更控制，并负责验证数据的汇总和完成清洁验证报告；QC：负责提供清洁验证中标的物分析方法验证工作，以及不同材质设备取样回收率试验，完成清洁验证的检测工作等；生产技术部：提供清洁验证的技术支持，负责提供生产工艺、审核清洁规程，协助QA完成清洁验证方案、审核清洁验证报告等；设备部：提供清洁验证的技术支持，负责提供设备基本信息，协助QA完成清洁验证方案、审核清洁验证报告等；生产车间：提供设备、容器具等难清洁点，按照批准的清洁规程进行清洁，协助质量部门完成清洁验证；研发部等其他可提供技术支持的部门：提供相应技术支持，协助完成清洁验证。

4清洁验证前准备清洁验证前应汇总一些资料，以便进行充分的风险评估。

4.1产品列表，包括该产品的批量、活性成分及其性状、在清洁剂中的溶解性、日治疗剂量及毒理数据；4.2设备列表，包括设备材质、接触物料的内表面积及共用情况等；4.3清洁SOP，包括详细的清洁方法（手工清洁、自动清洁或者半自动清洁）、清洁剂以及设备的难清洁点。

5风险评估风险评估贯穿于清洁验证的整个周期，清洁验证小组应通过充分的风险评估来确定清洁验证的范围和程度，依此来制定详细的验证策略。

5.1设备的评估药品生产过程中用到各种各样的设备，但并非所有的设备均需要清洁验证，即使该设备需要确清洁验证，但也应通过评估选取那些部位进行清洁验证。

一般情况下清洁验证只对于直接接触产品的设备进行清洁验证。

同时设备的评估还用考虑设备是否专用、设备的材质、设备的构造、设备的功能等方面，例如同一个产品有几条生产线，每条生产线的设备是平行的，那么可以选取一条生产线的生产设备进行清洁验证。

5.1.1根据设备的使用情况不同，分为专用设备和非专用设备，专用设备仅用于生产一个产品，或单一产品线（如同一种API的不同规格）。

原料药工厂中清洁验证指南May 2014Table of Contents1.0 FOREWORD前言2.0 OBJECTIVE目的3.0 SCOPE范围4.0 ACCEPTANCE CRITERIA可接受标准4.1 Introduction介绍4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria可接受标准的计算方法使用基于健康数据的可接受标准4.2.2 Acceptance criteria based on Therapeutic DailyDose基于日治疗剂量的可接受标准基于半数致死量的可接受标准4.2.4 General Limit as acceptance criteria作为可接受标准的通用限度4.2.5 Swab Limits擦拭限度4.2.6 Rinse Limits淋洗限度4.2.7 Rationale for the use of different limits in pharmaceutical and chemical production在药品和化学生产中使用不同限度的合理性5.0 LEVELS OF CLEANING清洁级别5.1 Introduction介绍5.2 Cleaning Levels清洁级别5.3 Cleaning Verification/Validation清洁验收/验证6.0 CONTROL OF CLEANING PROCESS清洁过程的控制7.0 BRACKETING AND WORST CASE RATING分类法和最差情况分级法7.1 Introduction介绍7.2 Bracketing Procedure分类法程序7.3 Cleaning Procedures清洁程序7.4 Worst Case Rating最差情况分级8.0 DETERMINATION OF THE AMOUNT OF RESIDUE残留量检测8.1 Introduction介绍8.2 Validation Requirements验证要求8.3 Sampling Methods取样方法8.4 Analytical Methods分析方法9.0 CLEANING VALIDATION PROTOCOL清洁验证方案9.1 Background背景9.2 Purpose目的9.3 Scope范围9.4 Responsibility职责9.5 Sampling Procedure取样程序9.6 Testing procedure分析方法9.7 Acceptance criteria可接受标准9.8 Deviations偏差9.9 Revalidation再验证10.0 VALIDATION QUESTIONS验证问题11.0 REFERENCES参考文献12.0 GLOSSARY词汇13.0 COPYRIGHT AND DISCLAIMER版本及声明1.0 FOREWORD?前言本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。

清洁验证中有关微生物限度检查的确定原则一、2010版GMP有关清洁验证内容如下：（一）清洁操作规程通常应当进行验证。

清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。

（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。

如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。

应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。

（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。

该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。

专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。

（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。

（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。

每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。

应当确定分析方法可达到的回收率。

残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。

（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。

（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。

二、关于清洁验证中的微生物限度，大多数企业在做清洁验证时都不把此作为重点关注项目。

对于无菌产品，清洁验证中的微生物限度自然是必不可少的，甚至还会根据实际需要增加内毒素、热原等项目。

但是对于非无菌产品，清洁验证中的微生物限度如何来确定呢？在2010版GMP实施指南中清洁验证中是这样描述这个问题“企业制定清洁验证的微生物限度时可以考虑产品、剂型、清洁方法的特点以及环境级别等因素。

原料药的清洁验证-V1原料药是制药过程中至关重要的一环。

作为制药的基础材料，原料药的质量直接关系到最终的药品质量。

因此，在制药过程中，原料药的清洁验证显得至关重要。

1. 原料药的清洁验证是什么？原料药的清洁验证是通过执行一系列的测试和评估来确定原料表面的清洁程度。

这些测试和评估通常包括可视检查、微生物测试、物化特性的测量等。

目的是为了保证原料药的表面没有残留有可能影响药品质量的污染物。

2. 为什么要进行原料药的清洁验证？原料药的清洁验证是为了确保原料药的表面没有残留其它物质，这些物质有可能影响药品质量。

例如，可引起结晶的盐类残留物、化学药剂污染、微生物污染等。

污染物的存在会影响原料药的质量，从而影响制剂的质量和稳定性。

3. 实施原料药的清洁验证流程（1）准备清洁验证样品清洁验证样品是原料药生产线上的实际样品，表示生产线的真实情况。

样品的准备应遵循严格的操作规程，例如：必须在生产和清洁状态下进行取样，在相对清洁的环境下保持样品完整、防止样品表面再次污染、最好用不同的工具进行取样等。

（2）进行可视检查可视检查是一种基本的方法，可以用肉眼或支持工具进行检查，以确定可见的污染或不良质量的瑕疵存在。

（3）进行化学测试例如，表面残留物检测测试，可以检测出残留的药物、溶剂、盐类等污染物。

（4）进行微生物测试微生物是常见的原料药表面污染源。

因此，进行微生物测试是必要的。

测试包括总细菌、毛霉、酵母菌的检测，以及对特定微生物的检测，如大肠杆菌和沙门氏菌。

4. 结论实施原料药的清洁验证可以帮助制药公司确保产品的稳定性和一致性，保证生产线的清洁和生产效率。

清洁验证应被认为是制药质量控制中的重要一环，制药公司应重视其重要性，加强清洁验证的监管和落实。

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APIC 201405原料药厂清洁验证指南：5.0 清洁级别5.0 Levels of Cleaning 清洁级别5.1 Introduction 介绍The manufacturing process of an Active Pharmaceutical Ingredient (API) typically consists of various chemical reaction and purification steps followed by physical changes. In general, early steps undergo further processing and purification and so potential carryover of the previous product would be removed.原料药的生产工艺一般由不同化学品经过反应和纯化步骤，再经过一些物理变化组成。

一般来说，较早的步骤会经进进一步处理和纯化，因此上一产品潜在的残留会被清除掉。

The level of cleaning required in order to ensure that the API is free from unacceptable levels of contamination by previous substances varies depending on the step being cleaned and the next substance being manufactured in the same piece of equipment (train).为保证下一原料药被上一产品污染水平可接受，所需进行的清洁程度取决于清洁所针对的工艺步骤，以及在同一设备（链）中生产的下一产品。

API`s and related intermediates are often produced in multi-purpose equipment with frequent product changes which results in a high amount of cleaning. To minimize the cleaning effort the concept of using different levels of cleaning as a function of the level of risk related with the possible carryover may be applied without affecting the safety of the API.原料药和相关的中间体一般会在多用途设备中生产，频繁的更换产品会导致大量的清洁操作。

目的：1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。

这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。

因此需要在连续生产一段时间后及换品种时,制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量.2 为再验证提供数据资料。

范围:工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助.人力资源部负责对验证相关人员组织培训.生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁,确保清洁操作满足规范要求,为验证操作及取样提供帮助。

质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。

内容：1、验证实施小组成员2。

1生产过程中,待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响.因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除.2。

2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果3、验证内容:3。

2。

1需验证的关键部位反应釜：反应釜是车间关键的生产设备，该设备主要由搅拌器、反应锅体及减速机三部分组成。

目前本厂需用的精制过程的脱色、中和和降温结晶，难于清洗的部位见图示：图一反应釜清洗关键点示意图③②①板框压滤机：板框压滤机擦拭法取样点示意图图二 板框压滤机清洗关键点示意图三足离心机：三足离心机清洗关键点示意图③后部滤板取样处④出料口振动筛：周转桶：②出料口周转桶擦拭法清洗关键点示意图3。

2。

2 可接受标准3。

2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：1/1000 ×500kg ＝ 500g擦拭法取样残留限度：根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面,其残留限量为:擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计按工艺要求,的最小批产量为500㎏，其可接受残留限度1/1000为500g，生产中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：a。