对伊马替尼继发耐药的晚期胃肠道间质瘤治疗策略

胃肠道间质瘤伊马替尼继发耐药治疗的研究进展郑佳;俞清翔;王莉;王邦茂【摘要】The use of tyrosine kinase inhibitor imatinib in treatment of gastrointestinal stromal tumors(GISTs)has achieved a dramatic therapeutic efficacy. However,secondary imatinib resistance emerged as a clinical problem needs to be solved urgently. The underlying mechanisms of GISTs secondary resistance to imatinib may be related with secondary mutations of KIT/ PDGFRA genes,loss of PTEN gene and induction of cellular quiescence. This resulted in the adoption of new therapeutic strategies such as novel tyrosine kinase inhibitors,combined use of imatinib with downstream signaling inhibitors,KIT/ PDGFRA independent targeted inhibitors such as KIT chaperone inhibitors and aurora kinase inhibitors,as well as inducing apoptosis in quiescent GIST cells. In this article,the above-mentioned issues were summarized.%酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼在胃肠道间质瘤（GISTs）的治疗中已取得令人瞩目的疗效，然而伊马替尼继发耐药的出现成为亟待解决的临床难题。

胃肠道间质瘤靶向治疗的耐药机制及治疗策略胃肠道间质瘤（GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。

目前，甲磺酸伊马替尼等是作为治疗GISTs有效的小分子靶向药物，但临床中仍有部分患者存在原发性或继发性耐药。

GISTs的耐药现象主要是由于不同的基因突变类型所决定的。

所以在临床工作中，应根据患者耐药的基因类型及其肿瘤具体情况，施行个体化治疗，这样不仅可以提高治疗效果，而且能够提高患者的生存质量。

标签：胃肠间质瘤；靶向治疗；耐药；治疗策略胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。

其对于传统的放疗和化疗并不敏感。

临床上，伊马替尼（imatinib）作为治疗不可切除或进展的GISTs的一线用药，是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），有关研究发现，服用伊马替尼不仅能有效延长患者总体生存期，而且能够改善疾病的预后[1，2]。

近些年来，关于伊马替尼耐药问题已逐渐得到专家们的重视。

在GISTs治疗过程中，伊马替尼主要是通过特异性抑制PDGFR、ABL、KIT等酪氨酸激酶的活性，从而抑制间质瘤肿瘤细胞的增殖和分化。

1 GISTs耐药1.1 原发性耐药首次治疗后保持病情稳定或者无法达到有效的结果，约15%～20%的患者在3～6个月出现肿瘤进展[3]。

有学者研究发现，约11%的GIST 患者在TKI治疗过程中出现原发性耐药[4]。

野生型GIST、kit第9外显子及PDGFRA第18外显子D842V的突变易导致GISTs原发性耐药的发生[5，6]。

伊马替尼早期耐药常由kit第11外显子557-558缺失突变导致[7]。

1.2继发性耐药首次治疗有效或病情稳定并且2年内出现肿瘤进展，常与二次基因突变再次激活有关，常发生于40%～50%的患者[8]。

目前，普遍认为kit 基因的继发突变是导致胃肠道间质瘤患者继发耐药主要因素。

关于二次突变的机制主要是由于kit基因的第13、14、17、18外显子上某些位点的基因突变，致使kit基因受体空间构象发生变化，隐藏了伊马替尼的结合靶点，从而导致GISTs 患者对伊马替尼药物的敏感性下降[9]。

新型抗肿瘤药临床应用要点(2023版)伊马替尼Imatinib制剂与规格：(1)片剂：100mg.400mg;(2)胶囊：50mg>IOOmg适应证：1用于治疗不能切除和/或发生转移的胃肠间质瘤成人患者。

2.用于CYit(CDI17)阳性胃肠间质瘤手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。

合理用药要点：1推荐剂量为400mg∕次，每天一次，口服，宜在进餐时服药。

用药期间必须注意常见的不良反应，例如：体液潴留、恶心、腹泻、皮疹、中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、疼痛性肌痉挛以及肝功能损伤。

3.治疗前应检查肝功能，以后可每月复查1次。

治疗的第1个月宜每周检查血常规，第2个月每2周检查1次。

建议定期监测体重。

对于肝功能损伤、严重心力衰竭、孕妇、哺乳期妇女、骨髓抑制者、病毒、细菌感染及胃肠功能紊乱者慎用。

4.治疗后若未能获得满意疗效，如果没有严重药物不良反应，剂量可增加到每天600~800mg,分两次餐后服用；若患者从本药持续获益,可持续接受本药治疗。

5.对于潜在可切除的胃肠间质瘤患者，伊马替尼新辅助治疗也可令患者获益。

6.伊马替尼是CYP3A4的底物，同时给予CYP3A4诱导剂后伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效降低，应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂联合使用。

7.伊马替尼可抑制CYP3A4、CYP2D6.CYP2C9和CYP2C19,与其他药物合用时应注意药物相互作用。

8.伊马替尼应在进餐时或餐后服用。

（1）使用胶囊剂型时，对于不能吞咽胶囊的患者（包括儿童），可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。

使用片剂时，可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中（IOOmg约用50m1,40Omg 约用200m1）。

应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。

（2）如果接受伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重体液潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

（3）对于3岁以上儿童使用伊马替尼的研究，主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。

舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤效果观察摘要：目的：探讨舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤效果观察；方法：选取我院2020年5月～2021年5月期间收治的伊马替尼耐药胃肠间质瘤患者100例，随机分为研究组和对照组，每组患者各50例，对照组患者接受传统药物治疗，研究组患者在此基础上接受舒尼替尼治疗，观察并对比两组患者临床效果，观察并对比两组患者不良反应发生情况，内容包括：白细胞减少、血小板减少、脱发、肝肾功能异常及消化道反应；结果：研究组患者总有效显著优于对照组（P<0.05），研究组患者不良反应发生情况显著优于对照组患者（P<0.05);结论：给予伊马替尼耐药胃肠间质瘤患者舒尼替尼进行治疗，效果较为显著且能够很大程度的减少患者不良反应的发生情况，值得临床推广。

关键词：舒尼替尼；伊马替尼；耐药胃肠间质瘤胃肠道间质瘤（GIST）是一种间充质肿瘤，起源于胃肠道Cajal间质细胞，占消化道肿瘤的不到1%。

它主要发生在中老年人，最常见的原发部位是胃和小肠[1]。

手术是胃肠道间质瘤的标准治疗方法，但约半数患者术后可出现局部复发转移，导致5年生存率低于50%，特别是对于转移型患者，其中1年生存率低于1/30。

大多数胃肠道间质瘤患者对放化疗不敏感，并且存在放化疗耐药性，为靶向治疗提供基础[2-3]。

伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可延长患者的中位无进展生存期与总生存期。

然而，随着伊马替尼的广泛应用，一些患者出现耐药性，治疗效果下降。

苹果酸舒尼替尼是一种口服小分子，由辉瑞公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂是干细胞因子受体，酪氨酸激酶，血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体的多靶点抑制剂，具有抑制血管生成和抗肿瘤作用等多种作用[4]。

本研究主要探讨舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤效果，具体报道如下：1.资料与方法1.1临床资料选取我院2020年5月～2021年5月期间收治的伊马替尼耐药胃肠间质瘤患者100例，随机分为研究组和对照组，每组患者各50例，所有患者均确诊为伊马替尼耐药胃肠间质瘤，对照组患者男性24例，女性26例，年龄为43～68岁，平均为（53.22±3.56）岁，体质量为18～25kg/m2，平均为（21.34±1.67）kg/m2，研究组患者男性23例，女性27例，年龄为44～69岁，平均为（46.43±3.78）岁，体质量为18～25kg/m2，平均为（22.37±1.56）kg/m2，两组患者临床资料对比差异无统计学意义（P>0.05），所有患者及其家属对本研究均知情且签署知情同意书，本研究获得我院伦理委员会批准后进行。

胃间质瘤的治疗方法是什么？
一般来说胃间质瘤治疗的方法是比较的多的，当下随着饮食结构的改变所以好多人都很容易出现一些胃肠消化疾病，而这些肿瘤对人体健康和生活都有很大的影响。

那么怎么治疗呢？
1、化疗
传统的化疗GISTs当作平滑肌肉瘤治疗，常用方案为阿霉素+顺铂(AD方案)，临床缓解率&lt;10%，疗效不佳。

2、靶向治疗
伊马替尼：伊马替尼是c-kit激酶活性抑制剂，已于2000年第一次应用于临床，主要用于不能根治手术的病人，也有用于
高危GISTs的报道。

应用方法为400～800mg/天，连续12～24
个月。

据Ⅱ期临床研究PR达63%，SD达20%;Ⅲ期临床研究尚缺乏远期随访报道，但据报道6月的PFS超过70%。

伊马替尼用于GISTs新辅助化疗，也有小样本成功的报道。

以上就是对胃间质瘤治疗方法简单介绍，以上内容仅供参考。

希望可以给大家带来实质性的帮助，在此劝告大家生活中一经发现此病的症状，一定要马上就医，以免耽误最佳治疗时间.。

得了间质瘤怎么办胃肠道间质瘤被定义为发生在胃肠道的具有特殊组织学特点的KIT-阳性表达的间质细胞瘤，无论其组织学表现或位置及良恶性的差异，几乎所有的病例(98%～100%)都持续表达CD117(KIT蛋白)。

约占消化道肿瘤的1%，既往对其认识不足，很多被误以为是平滑肌肉瘤等。

下面我们就来为大家详细的介绍，得了间质瘤怎么办。

1、手术治疗及原则由于GISTs的潜在恶性，对临床怀疑GISTs均应按恶性肿瘤手术原则进行，由于GISTs往往质地脆，血供丰富，且通过血液及腹膜转移，手术时应特别注意避免肿瘤破溃及挤压，对肠道GISTs应先结扎供应和回流血管。

术中对可疑病例也不应切取活检，除非肿瘤不能根治。

GISTs一般不宜肿瘤摘除，胃的GISTs直径 < 3cm的可行局部切除或行楔形切除，切缘距肿瘤至少3 cm;3～5 cm 宜行楔形切除或胃大部切除术，切缘距肿瘤至少5 cm ;直径>5 cm的应按胃癌D2 清扫范围手术。

小肠GISTs 因报道的淋巴结转移率达7～14%，故主张常规行淋巴清扫，肠段切除至少距肿瘤10 cm。

对于直肠GISTs，特别是下段GISTs，有时手术处理十分困难，由于术前难以判断其恶性程度，对于直径<3 cm，可考虑尽量保肛;对于直径>5cm或术后复发者，应在术前充分征求患者意愿前提下，在保肛与扩大手术中作出抉择。

对于有局部浸润或远端转移的应在可根治前提下行联合脏器切除术。

2、化疗传统的化疗GISTs当作平滑肌肉瘤治疗，常用方案为阿霉素+顺铂(AD方案)，临床缓解率<10%，疗效不佳。

伊马替尼(Imatinib)化疗。

伊马替尼是c-kit激酶活性抑制剂，已于2000年第一次应用于临床，主要用于不能根治手术的病人，也有用于高危GISTs的报道。

应用方法为400～800mg/天，连续12～24个月。

据Ⅱ期临床研究PR达63%，SD达20%;Ⅲ期临床研究尚缺乏远期随访报道，但据报道6月的PFS超过70%。

伊马替尼辅助治疗胃肠间质瘤所面临的问题
胃肠间质瘤(GIST)是一种生长在消化道壁上的肿瘤，在过去几十年里一直被认为是一种罕见的疾病。

然而，在最近的几年中，由于临床诊断技术的进步，越来越多的GIST被发现并诊断出。

伊马替尼是一种靶向治疗药物，可以显著地改善GIST病人的
生存率，但是在伊马替尼辅助治疗GIST的过程中，仍然面临
一些问题。

首先，伊马替尼的治疗费用非常昂贵。

由于其药效显著，许多病人需要长期服用，这让这项治疗变得非常昂贵。

对于一些家庭经济状况不充足的病人，这可能会导致治疗的不充分，并且可能会影响病人的治疗结果。

其次，伊马替尼在治疗过程中可能会引起一些不良反应。

并非所有的病人都能耐受这种药物，有些病人可能会出现恶心、呕吐、头晕等轻微的不适反应，严重情况下还可能会造成免疫反应性休克等问题。

因此，病人需要在治疗前接受完整的身体检查，并密切关注用药过程中的反应情况。

最后，虽然伊马替尼能够改善GIST病人的生存率，但是治愈
率并不高。

即使在长期用药后，仍需要持续监测病情，以避免肿瘤复发和转移。

同时，病人需要遵守医嘱，按时服药，以确保药物的疗效。

总的来说，伊马替尼辅助治疗GIST虽然在临床应用中获得了
良好的效果，但仍然需要面对一些问题。

通过加强对用药方面
的指导，提高患者的意识和治疗效果，有望进一步改善治疗结果，并提高病人的生活质量。

伊马替尼一线治疗晚期胃肠道间质瘤的临床观察孙小峰;陈嘉【摘要】目的评价伊马替尼治疗晚期胃肠道间质瘤的临床效果和不良反应.方法入组84例患者,均为晚期胃肠道间质瘤患者,给予伊马替尼400 mg,1次/d,口服,餐后或与食物同服,30 d后评估疗效和不良反应.结果总有效率为47.6％ (40/84),其中完全缓解(CR)占1.2％(1/84),部分缓解(PR)占46.4％ (39/84),疾病稳定(SD)占40.5％ (34/84),进展(PD)占12.0％(10/84),疾病控制率(CR+PR+SD)为88.1％(74/84),中位无进展生存期19个月.无治疗相关死亡,严重不良反应为Ⅲ级贫血、白细胞减少.结论伊马替尼一线治疗晚期胃肠道间质瘤疗效显著,疾病控制率较高,不良反应患者可耐受,是一线治疗晚期胃肠道间质瘤有效安全的药物.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2013(010)034【总页数】3页(P86-88)【关键词】伊马替尼;胃肠道间质瘤;疗效【作者】孙小峰;陈嘉【作者单位】江苏省肿瘤医院内科,江苏南京210009;江苏省肿瘤医院内科,江苏南京210009【正文语种】中文【中图分类】R735.7胃肠道间质瘤（GIST）是指在消化道发生的间叶源性肿瘤，其发病机制80%～90%为c-kit 基因突变，血小板衍生生长因子（PDGFRa）基因突变为5%～10%。

这些突变导致受体酪氨激酶活化，细胞增殖失控，肿瘤形成和发展[1]。

GIST 是对传统化疗高度耐药的肿瘤，也不适合放射治疗，因此针对酪氨激酶的靶向治疗无疑成为治疗的关键。

一种小分子多靶点的酪氨酸激酶抑制剂——伊马替尼自2002年被美国FDA 批准用于治疗GIST 以来，已被很多大规模的临床试验证实了疗效。

本研究观察江苏省肿瘤医院（以下简称“我院”）2007 年1 月～2011 年8 月对84 例晚期GIST 患者一线采用伊马替尼治疗的疗效和不良反应，现报道如下：1 资料与方法1.1 一般资料全组84 例，均为经病理证实的晚期无法手术或术后复发转移无法再次手术的GIST 患者，CD117 表达阳性；治疗前无主要脏器功能障碍，血象正常，一般状况按Karnofsky 评分≥60 分；均为一线治疗；至少有一个可测量病灶可供疗效评价；预计生存＞3 个月。