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缩合剂1,3二环己基碳二亚胺在有机合成中的应用一、本文概述在有机化学的合成过程中，缩合剂起着至关重要的作用，它们能够有效地促进分子间的化学反应，从而合成出具有特定结构和功能的有机化合物。
其中，1,3-二环己基碳二亚胺（DCC）作为一种常用的缩合剂，因其高效、稳定和易得的特性，在有机合成领域得到了广泛的应用。
本文旨在全面综述1,3-二环己基碳二亚胺在有机合成中的应用，探讨其反应机理、合成方法以及在不同类型的有机反应中的实际应用，为有机化学研究者提供有益的参考和启示。
本文首先简要介绍了1,3-二环己基碳二亚胺的基本性质，包括其结构特点、物理和化学性质等。
随后，重点阐述了其在有机合成中的应用，包括羧酸与胺的偶联反应、肽键的形成、酯化反应等。
通过具体的实例和反应机理分析，展示了1,3-二环己基碳二亚胺在这些反应中的优势和适用性。
本文还对1,3-二环己基碳二亚胺的合成方法进行了简要介绍，为实验室合成提供了参考。
本文总结了1,3-二环己基碳二亚胺在有机合成中的研究成果和进展，展望了其未来的应用前景和发展方向。
通过本文的综述，读者可以对1,3-二环己基碳二亚胺在有机合成中的应用有更加全面和深入的了解，为相关研究提供有益的参考和启示。
二、1,3二环己基碳二亚胺（DCC）的基本性质1,3-二环己基碳二亚胺（DCC）是一种重要的有机合成缩合剂，其分子式为C13H20N2，分子量为31。
它属于氨基甲酸酯类化合物，是一种白色或略带浅黄色的结晶性粉末，具有良好的化学稳定性和热稳定性。
DCC的熔点较高，一般在154-158℃之间，这使得它在常温下能够保持固态，方便存储和使用。
DCC不溶于水，但易溶于有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷、乙醚等，这使得它在有机合成中能够方便地与反应物进行接触和反应。
在有机合成中，DCC的主要作用是通过其碳二亚胺结构中的羰基与胺类化合物发生缩合反应，生成相应的亚胺中间体。
这一反应通常在温和的条件下进行，无需高温或高压，因此具有良好的操作性和安全性。
![[指南]缩合剂](https://img.taocdn.com/s1/m/08b810d50d22590102020740be1e650e52eacf9e.png)
目前，已报导的多肽缩合剂很多，但影响较大，应用较为广泛的缩合剂从分子结构角度主要分为碳二亚胺类型、磷正离子类型和脲正离子类型。
1. 碳二亚胺型缩合剂N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)是于1955年开发出来的第一个碳二亚胺型缩合剂，至今DCC仍是多肽合成中最常用的缩合剂之一。
但反应生成的N,N'-二环己基脲(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小，有时会混在产物中而很难除尽。
为此人们在DCC的结构上进行了改进，发展了一些生成水溶性反应副产物的碳二亚胺，如DIC，EDC和BDDC等。
通过将碳二亚胺固载在高聚物上得到的缩合剂使反应的后处理更为简单，例如树脂固载的EDC(P-EDC). 这类缩合剂由于价格相对较便宜，因而特别适用于多肽的大规模制备。
但在进行片段缩合时，往往会导致产物有较大程度的消旋，为此通常与HOSu，HOBt，HOAt，或HOOBt等添加剂一起使用来抑制产物消旋，同时也可有效地抑制N-酰基脲等副产物的生成。
在这些添加剂中以HOBt应用最广。
DCC-HOBt复合缩合剂已成为目前应用最广的缩合方法之一。
HOOBt虽然与HOBt相比可更有效地抑制消旋，但会产生叠氮化副产物，从而限制了它的广泛应用。
HOAt是近几年才发展的新的添加剂，它不仅可以有效地抑制消旋，而且大大提高了反应速度，特别适用于由空间位阻的多肽的合成，但这一试剂价格较贵，不适于多肽的大规模制备。
碳二亚胺类缩合剂在多肽合成中的反应中间体主要是O-酰基异脲和羧基组份的对称酸酐(Fig.3)。
产物的消旋主要是因为O-酰基异脲和酸酐的分子内环化形成5(4H)-噁唑酮，它很容易脱去-质子形成共振稳定的噁唑酮负离子。
这种噁唑酮负离子可以从分子平面的两侧重新质子化，进一步与氨基组份反应得到消旋的产物。
当加入添加剂时，它们可以拦截高反应活性的O-酰基异脲和酸酐中间体生成相应的活化酯，进一步胺解得到目标产物。
Mechanism of DCC-mediated coupling in the presence of HOBt 2. 磷正离子型缩合剂采用酰基磷正离子作为活泼中间体用于形成酰胺键是Kenner于1969年首先提出并将这种方法用于多肽的合成，发展出一些能产生此中间体的试剂，如Bate试剂等。
![一种N,N’-二环己基碳二亚胺的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/429d9cf6a76e58fafbb00348.png)
专利名称：一种N,N’-二环己基碳二亚胺的合成方法专利类型：发明专利
发明人：侯丁煜,姜福元,张国辉,殷福东,侯绪会,田希星申请号：CN202011121463.5
申请日：20201020
公开号：CN112209853A
公开日：
20210112
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种N,N’‑二环己基碳二亚胺的合成方法，涉及有机化学合成技术领域，依次包括如下步骤：在反应器中加入N,N'‑二环已硫脲，以甲苯为溶剂，加入氮氧自由基氧化催化剂，控温45‑50℃通入臭氧进行氧化反应，通入过程持续3‑4h，通入完保温分离有机相与水相；对有机相进行析硫、水洗；水洗结束精馏得到DCC；本方法通过使用N,N'‑二环己基硫脲与臭氧直接进行氧化反应，且改用氮氧自由基氧化催化剂，反应结束废水不含盐，从产品质量方面来说，该方法解决了氧化反应杂质多的问题，提高了产品纯度；从设备保养方面来说，该方法因为使得废水不含盐，减少了废水对设备的腐蚀。
申请人：山东汇海医药化工有限公司
地址：257200 山东省东营市河口区海宁路678号
国籍：CN
代理机构：东营双桥专利代理有限责任公司
代理人：宋风娥
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收稿日期:1995.09.18;修改稿收到日期:1996.01.04二环己基碳二亚胺的合成新工艺张广友 毕彩丰 徐荣琪(山东建材学院应用化学系,济南,250022)摘要 利用环己胺和二硫化碳反应合成N ,N ′-二环己基硫脲(收率91%),并以此为原料经氯代二甲胺和氯代二乙胺氧化得到二环己基碳二亚胺(收率91.6%)。
关键词 环己胺;硫脲;碳二亚胺中图法分类号 O624.6二环己基碳二亚胺是工业和实验室常用的合成醛、酮、胺基酸、酸酐、酯等化合物的低温脱水剂,广泛应用于医药、农药等精细化工行业〔1〕。
传统的合成工艺比较复杂,收率也不理想〔2-10〕,故生产成本较高,本文拟对有关因素对反应收率的影响规律进行探讨,以期选择出最佳反应条件且得到理想的收率。
1 实验部分1.1 试剂与仪器1.1.1 主要试剂二硫化碳、环己胺、二乙胺、二甲胺、四氯化碳、氢氧化钠、盐酸、氯化钙皆为分析纯试剂;氯气购自烟台氯碱厂。
1.1.2 主要仪器2XZ -1型旋片式真空泵、FT S -165型红外光谱仪。
1.2 合成实验1.2.1 次氯酸钠水溶液的制备〔11〕于三口瓶中,加入30%的氢氧化钠,边搅拌边通氯气,冷却,使反应温度不超过20℃,尾气用氢氧化钠溶液吸收,反应结束时,体系的pH 值不得低于13,游离碱的含量至1.5%以下,增重法测次氯酸钠的含量。
Cl 2+2NaOHNaClO+NaCl+H 2O1.2.2 氯代二甲(乙)胺的制备于250m L 三口瓶中,加入二乙胺7.3g (0.1m ol)或40%二甲胺水溶液11.3g (0.1mol ),以浓盐酸中和至pH 值为5,然后加入四氯化碳40m L ,搅拌,于室温下20min第10卷第4期1996年12月山 东 建 材 学 院 学 报JOURNAL OF SHANDONG INSTITUTE OF BUILDING MATERIALSVol.10No.4Dec.199626山 东 建 材 学 院 学 报第10卷内滴加有效氯含量为10%的次氯酸钠水溶液42.6g(0.12mol),继续搅拌反应30m in,分出有机相,无机相以10mL四氯化碳萃取一次,合并有机相,加入5g无水氯化钙干燥,得氯代二甲(乙)胺的四氯化碳溶液,备用。
N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）英文名：Dicyclohexylcarbodiimide别名：DCC;N,N'-dicyclohexylcarbodiimide；Bis(cyclohexyl)carbodiimide；1,3-icyclohexylcarbodiimide；二环己基碳二亚胺、双环己基碳酰亚胺简介：N,N’二环己基碳二亚胺（N,N’Dicyclohexycarbodiimide, DCC)为双功能交联剂，是酯化、酰胺化等反应常用的一种脱水剂，也可用于酸酐、醛、酮、异氰酸酯的合成；DCC还可用于肽、核酸的合成，使用DCC可以在室温下很容易由具有游离羧基和具有游离氨基的化合物合成肽。
DCC作为脱水缩合剂时，可在常温下经短时间反应即成，反应后产物为二环己基脲。
采用DCC脱水缩合，反应条件温和，合成收率通常较高，故常作为缩水剂或羧基活化剂用于多肽合成，或用于小分子化合物及多肽与载体蛋白的偶联。
DCC广泛用于医药、保健品、化妆品、印染、生物制剂及其它有机合成领域。
分子结构：分子式C13H22N2分子量206.33CAS 登录号538-75-0EINECS 登录号208-704-1物化性质：白色结晶或微黄色透明液体。
熔点35-36℃，沸点154-156℃（1.47kPa），98-100℃（66.7kPa）。
溶于苯、乙醇、乙醚，不溶于水密度 1.325熔点33-35°C沸点122-124°C (6 torr)闪点87°C水溶性Reaction安全数据危险品标志Xn危险类别码R21;R36/38;R41;R43安全说明S24;S26;S36/37/39;S41贮存阴凉干燥保存制备方法：1.二环己基硫脲法工业上由环己胺与二硫化碳反应生成N,N'-二环己基硫脲，经脱硫化氢而得。
2.二环己胺尿素法也可由N,N'-二环己基脲与五氧化二磷在吡啶中反应而得。
本技术涉及一种二环己基碳二亚胺的合成方法，所述方法包括如下步骤：室温下向反应釜中依次加入溶剂和二环己基脲，然后搅拌均匀，加入固体光气，然后再加入催化剂和反应助剂，升高温度，保温搅拌反应；反应完毕后，通入氨气调节pH至7.5-9，然后趁热抽滤，将所得滤液先常压蒸除溶剂，然后在1.35-1.54kPa的压力下减压蒸馏，收集153-156℃馏分，并在烘箱中真空干燥，得到二环己基碳二亚胺。
该工艺具有收率高、反应快、安全性强的优点，克服了现有固体光气反应不稳定、收率不够高的缺点，具有十分广阔的工业化应用前景和市场开拓潜力。
技术要求1.一种二环己基碳二亚胺的合成方法，所述方法包括如下步骤：室温下向反应釜中依次加入溶剂和二环己基脲，然后搅拌均匀，加入固体光气，然后再加入催化剂和反应助剂，升高温度，保温搅拌反应；反应完毕后，通入氨气调节pH至7.5-9，然后趁热抽滤，将所得滤液先常压蒸除溶剂，然后在1.35-1.54kPa的压力下减压蒸馏，收集153-156℃馏分，并在烘箱中真空干燥，得到二环己基碳二亚胺。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为铜盐、镍盐和硝酸铈铵的混合物，其中铜盐、镍盐和硝酸铈铵的三者质量比为1:0.2-0.6:0.4-0.8，优选为1:0.4:0.6。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述铜盐为CuCl2、CuBr2、Cu(acac)2、CuCl、CuBr中的任意一种，优选为Cu(acac)2、CuBr中的任意一种。
4.如权利要求2-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述镍盐为NiCl2、NiBr2、NiSO4、NiNO3、对甲苯磺酸镍中的任意一种或其水合盐，优选为对甲苯磺酸镍。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述反应助剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基磺酸钠、十四烷基硫酸钠中的任意一种，优选为十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述二环己基脲与催化剂的质量比为1:0.001-0.01，优选为1:0.004-0.006。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述二环己基脲与固体光气的质量比为1:1.5-3，优选为1:2-2.5。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述二环己基脲与反应助剂的质量比为1:0.1-0.15，优选为1:0.12。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为叔丁基甲基醚、甲苯、三氯甲烷、乙醚、乙腈、甲醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种或多种。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为25-55℃，反应时间为1-4h。
说明书一种二环己基碳二亚胺的合成方法技术领域本技术涉及一种亚胺化合物的合成方法，更具体地涉及一种二环己基碳二亚胺的合成方法，属于有机化工中间体合成领域。
背景技术二环己基碳二亚胺又名DCC，为白色结晶且熔点较低，是一种非常重要的现代有机合成试剂，其分子中的累积二烯结构使DCC具有很强的化学活性，可与羧酸、氢氰酸、硫化氢、醇、胺等多种化合物反应。
早在1955年Sheeham就将其用于多肽的合成，因此其作为合成反应中的脱水剂已被广泛应用于有机、化工、染料、医药和生物等合成领域；此外，DCC还可作为聚合物的添加剂，如用于促进橡胶与颜料等组分的交联而缩短固化时间等。
目前，现有技术中已经存在诸多合成二环己基碳二亚胺的相关生产工艺或方法,主要涉及下述几种方法:硫脲法、脲法、异氰酸酯法和光气法。
例如：(1)硫脲法：CN101096349A的专利申请报道了一种二环己基碳二亚胺的生产工艺，其采用环己烷和二硫化碳反应生成二环己基硫脲和硫化钠，二环己基硫脲再经次氯酸钠二次氧化脱硫化氢而生成二环己基碳二亚胺，其采用次氯酸钠氧化的催化剂为三乙基苄基氯化铵或聚乙二醇。
该工艺能够有效脱除产品中的硫，提高了产品的质量。
(2)脲法：CN101928237A的专利申请介绍了一种再生法制备二环己基碳二亚胺的生产工艺，其具体操作为：以二环己基脲为原料先碱洗除杂，再用氧化剂进行再生处理，于有机溶剂、40-42℃条件下搅拌反应0.15-2小时，可实现DCC的再生，收率为60-78%。
(3)异氰酸酯法：CN101524650A的专利申请报道了一种催化合成二环己基碳二亚胺的新方法，其采用有机磷固体聚合物催化剂用于环己基异氰酸酯催化缩合得到二环己基碳二亚胺产品，且该催化剂可循环利用6次以上，制备得到的产品纯度高。
(4)光气法:US5648537A的专利申请报道了一种采用二环己基脲和气态光气为原料在甲基叔丁基醚中反应制备二环己基碳二亚胺的方法，该工艺具有较高的收率，但采用剧毒的光气为原料严重影响生产的安全，并且气态物料的使用对设备要求高，生产投入较大，不利于工业化。
CN102408355A的专利申请介绍了一种二环己基碳二亚胺的安全生产工艺，其以二环己基脲和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，于有机溶剂、20-100℃下反应，结束后降至室温加入三乙胺中和，反应液经后处理得到目标产物。
该工艺采用较为安全的固体光气能够有效保证生产的安全可靠，并从根本上消除了三废污染严重的问题，但该工艺收率不够高、反应不稳定且收率差别较大(近40%)，造成工业生产稳定性不够而易于受到各因素影响。
尽管现有技术中已存在各种DCC的合成方法，但这些方法往往存在不利于规模化生产的弊端，例如：1、产品收率不够高、难以满足工业应用的需要；2、采用毒性较大的异氰酸酯或光气为原料，带来了潜在的安全隐患；3、部分方法或工艺存在生产线较长、步骤繁琐的问题；4、工艺条件较为苛刻(如温度高等)，生产能耗较高，降低了企业利润。
由此可见，研发一种收率高、工艺简单的DCC的生产工艺已成为有机化工领域亟待解决的重要问题。
本技术人针对现有技术存在的诸多技术缺陷，旨在从现有大量文献调研的基础上，通过实验探究，从而改进现有固体光气生产工艺，研制一种新型、高效的工业催化剂，从而改善固体光气生产中的产品收率、降低生产成本，为当前有机、医药、化工等领域的研发、生产提供了一种可靠途径，满足对产品大量需求。
技术内容为了克服上述所指出的诸多缺陷，本技术人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种二环己基碳二亚胺的合成方法，进而完成了本技术。
具体而言，本技术的技术方案和内容涉及一种二环己基碳二亚胺的合成方法，所述方法包括如下步骤：室温下向反应釜中依次加入溶剂和二环己基脲，然后搅拌均匀，加入固体光气，然后再加入催化剂和反应助剂，升高温度，保温搅拌反应；反应完毕后，通入氨气调节pH至7.5-9，然后趁热抽滤，将所得滤液先常压蒸除溶剂，然后在1.35-1.54kPa的压力下减压蒸馏，收集153-156℃馏分，并在烘箱中真空干燥，得到二环己基碳二亚胺。
反应方程式如下：在本技术的所述合成方法中，所述催化剂为铜盐、镍盐和硝酸铈铵的混合物，其中铜盐、镍盐和硝酸铈铵的三者质量比为1:0.2-0.6:0. 4-0.8，优选为1:0.4:0.6。
在本技术的所述合成方法中，所述铜盐为CuCl2、CuBr2、Cu(acac)2、CuCl、CuBr中的任意一种，优选为Cu(acac)2、CuBr中的任意一种。
在本技术的所述合成方法中，所述镍盐为NiCl2、NiBr2、NiSO4、NiNO3、对甲苯磺酸镍中的任意一种或其水合盐，优选为对甲苯磺酸镍。
在本技术的所述合成方法中，所述反应助剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基磺酸钠、十四烷基硫酸钠中的任意一种，优选为十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠。
在本技术的所述合成方法中，所述二环己基脲与催化剂的质量比为1:0.001-0.01，例如可为1:0.001、1:0.002、1:0.003、1:0.004、1:0.005、1:0.006、1:0.007、1:0.008、1:0.009或1:0.01，优选为1:0.004-0.006。
在本技术的所述合成方法中，所述二环己基脲与固体光气的质量比为1:1.5-3，非限定性地可为1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3，优选为1:2-2.5。
在本技术的所述合成方法中，所述二环己基脲与反应助剂的质量比为1:0.1-0.15，优选为1:0.12。
在本技术的所述合成方法中，所述溶剂为叔丁基甲基醚、甲苯、三氯甲烷、乙醚、乙腈、甲醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等中的一种或多种，优选为甲苯、三氯甲烷、乙腈或甲醇。
在本技术的所述合成方法中，二环己基脲与溶剂的质量体积比并没有特别的限定，例如可为1:7-12g/ml，即每1g二环己基脲加入到7-10ml溶剂中，优选为1:8-10g/ml，例如可为1:8、1:8.5、1:9、1:9.5或1:10。
在本技术的所述合成方法中，反应温度为25-55℃，优选为25-40℃，非限定性地例如可为25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃，更优选为35-40℃。
在本技术的所述合成方法中，反应时间为1-4h，非限定性地可为1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h或4h，优选2-3h。
本技术人通过大量创造性实验的筛选构建了以铜盐、镍盐和硝酸铈铵为主要组分的新型三元催化剂体系，通过催化原料二环己基脲与固体光气的反应历程实现了高效、快速地制备二环己基碳二亚胺。
与现有技术相比，本技术的有益效果为：1、开发了适于催化二环己基脲与固体光气反应的新型复合催化剂，有效提高了反应收率、保证了生产的稳定性。
2、选择合适的助剂有效缩短了反应时间，降低了生产成本。
3、常温反应而节约能源消耗，避免工业生产中高温带来的生产困难、不安全等一系列问题。
具体实施方式下面通过具体的实施例对本技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本技术，并非对本技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本技术的保护范围局限于此。
制备例1按照质量比为1:0.4:0.6的比例来称取Cu(acac)2、对甲苯磺酸镍和硝酸铈铵，并研磨混合均匀，即可得本技术的复合催化剂，具体应用于下述各个实施例中。
实施例1室温下向反应釜中依次加入800ml乙腈和100g二环己基脲，然后搅拌均匀，加入220g固体光气，然后再加入0.4g催化剂和12g反应助剂十二烷基硫酸钠，升高温度至35℃，保温搅拌反应2.5h；反应完毕后，通入氨气调节pH至7.5，然后趁热抽滤，将所得滤液先常压蒸除溶剂，然后在1.35-1.54kPa的压力下减压蒸馏，收集153-156℃馏分，并在烘箱中真空干燥，得到二环己基碳二亚胺，为白色结晶固体，收率为99.5%，纯度为99.1%(HPLC)。
