阿托伐他汀酶法生产工艺

题目：阿托伐他汀中间体及其合成工艺研究姓名：髙晔学号：************指导老师：***时间：2014-06-14摘要：阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，从而起到抗高血脂症的作用。

大量临床研究表明，他汀类药物高效、安全，为调脂药物中的首选药物。

本文对近年来阿托伐他汀中间体，及阿托伐他汀合成工艺进行总结。

希望找到一种更好的合成阿托伐他汀的方法，应用于实践，帮助更多的患者。

关键词：阿托伐他汀中间体合成目录摘要 (I)第一章他汀类药物的研究背景及意义 (1)1.1他汀类药物简介 (1)1.2阿托伐他汀的简介 (2)第二章阿托伐他汀中间体的合成 (5)2.1 4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成52.2异丁酰乙酸酯的合成 (5)2.3 4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的合成 (6)2.3 4-甲基-3羰基-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺的合成 (6)2.4 4-氟-a-(2-甲基-卜氧丙基)-Y-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成6 第三章阿托伐他汀的合成路线 (7)3.1路线一：以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯为起始原料 (7)3.2路线二；以异丁酰乙酰苯胺为起始原料 (8)3.3路线三 (8)3.4路线四：以阿托伐他汀醛为起始原料 (9)3.5路线五；以苯乙酸为起始原料 (10)3.6路线六：以L一缬氨酸为起始原料 (11)3.7路线七： (11)第四章总结 (13)参考文献 (14)第一章他汀类药物的研究背景及意义1.1他汀类药物简介心血管疾病(包括冠心病和动脉粥样硬化)是一类严重威胁人类健康的疾病。

近年来，随着人们生活水平的提高和工作节奏的加快，心血管疾病的发病率和死亡率都呈明显的上升态势。

研究表明，血浆胆固醇(CH)水平增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平的增高，是早发性动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。

阿托伐他汀片处方工艺研究目的：确定阿托伐他汀钙片稳定的生产工艺。

方法：通过相容性试验确定辅料，并通过体外溶出度试验确定工艺处方及生产工艺。

结果：经过筛选所得的最终处方制得的阿托伐他汀钙片各项指标均符合规定。

标签：阿托伐他汀钙；工艺；溶出度阿托伐他汀钙是由华纳-兰伯特（现并入辉瑞）研制的HMG-CoA还原酶抑制剂，用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症；冠心病和脑中风的防治。

近年来高脂血症病人明显增加，故该品种市场前景广阔。

为了开发此品种，本试验以产品质量稳定性、性能优于市售产品为指导原则，根据阿托伐他汀钙的理化性质，以片剂的硬度、有关物质、溶出度作为考察指标，通过交叉试验确定本产品合理的工艺处方及生产工艺。

1 仪器与试验1.1 仪器：ZPY-129旋转试压片机（上海天祥健台机械公司）、智能溶出试验仪（天津大学精密仪器厂）、高效液相色谱仪（岛津仪器有限公司）、电子天平（梅特勒-托利多仪器公司）、硬度仪（上海黄海药检仪器有限公司）1.2 试药：阿托伐他汀钙原料（浙江新东港药业股份有限公司）、碳酸钙（上海诺成药业股份有限公司）、微晶纤维素（安徽山河药用辅料股份有限公司）、乳糖（镇江市康富生物工程有限公司）、交取羧甲基纤维素钠（安徽山河药用辅料股份有限公司）、吐温-80（湖南尔康制药有限公司）、羟丙纤维素（安徽山河药用辅料股份有限公司）、羟丙甲纤维素（辽宁奥达制药有限公司）、包衣剂欧巴代（上海卡乐康包衣技术有限公司）2 方法与结果2.1 原辅料的相容性试验本品处方筛选时所用的辅料为填充剂碳酸钙、乳糖、微晶纤维素；崩解剂交联羧甲基纤维素纳；润湿剂吐温80；粘合剂羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素；润滑剂硬脂酸镁；包衣剂欧巴代，我们对原料药与以上九种辅料的相容性进行了如下考察：阿托伐他汀钙分别与碳酸钙、微晶纤维素、乳糖按比例为1：20，与交联羧甲基纤维素钠、吐温80、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、欧巴代按比例为5：1混合均匀。

阿托伐他汀钙合成工艺
阿托伐他汀钙合成工艺反应原理：
N
F
O O
O
H
2
O O O
N
F
O
N
O O O +
AT-9M-4AT-10
N
F
O N
O O O
N
F
O
N
OH OH O
N
F
O N
OH OH O
N
F
O
N O
OH OH O
2
Ca++
AT-10AT-11
AT-11
AT
精
制
精品阿托伐他汀钙
AT-10的合成
在有回流冷凝器的园底烧瓶中，加入41.7克（0.1mol）M-4,28.7克（0.1mol）AT-9，0。

002mol 的对甲苯磺酸，200ml甲苯，加热回流反应，并用分水器将反应生成的水分掉，6小时后，降温，
减压整除甲苯，加入100ml叔丁基甲基醚(MTBE)分散，过滤出固体，水洗，直接用于下一步反应。

AT的合成。

园底烧瓶中，加入上一步物料，甲醇40ml，氢氧化钠（0。

105mol）的水溶液200毫升，加热到55度水解1.5小时至溶液彻底变澄清，降至室温，用80*2叔丁基甲基醚洗涤；水溶液（即AT-11）重新加热到55度，搅拌滴加一水合醋酸钙（0.53mol）的水溶液，并在此温搅拌两个小时，冷却至20度，过滤，水洗得产物,70度减压干燥，得白色固体。

总收率85%。

AT 的精制：
用甲醇水加热回流脱色，冷却析晶，过滤得白色晶体。

70度以下减压干燥。

收率94% .。

阿托伐他汀钙母核的合成及工艺研究
阿托伐他汀钙,是美国Warner-Lambert公司(现与Pfizer公司合并)在1985年8月合成的一种羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-Co A)还原酶抑制剂。

它能同时降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯的水平,对高血脂症治疗效果显著,可降低心脑血管疾病的患病率和死亡率,也对心脑血管疾病的一
级和二级预防起着重要作用。

4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N,β-二苯基苯丁酰胺(1)是合成阿托
伐他汀钙的母核结构,本文主要对其的合成及工艺进行了系统的研究,建立了以
甲基异丙基甲酮和苯乙酸为起始原料,经过酯缩合(收率88%)、N-酰基化(收率91.9%)、酰氯化(收率97%)、Friedel-Crafts酰基化(收率92%)、溴化(收率88%)、亲核取代反应(收率80%)6步反应制得化合物1的合成路线,并对路线中的每步反应进行了优化,在优化条件下,化合物1的总产率达62.8%,高于文献报道的51.4%的收率。

在研究过程中,发现在第一步缩合反应过程中,存在甲基异丙基甲酮的羟醛缩合副产物,所得结构经GC-MS验证,可通过适当控制甲基异丙基甲酮与氢化
钠的搅拌时间,减少副反应的发生,并在反应后处理中使用干燥的HCl气体代替
冰乙酸,操作简单,易于工业化生产。

在第二步反应中,使用三乙胺代替乙二胺,减少了副反应,并通过蒸除反应生成的甲醇,缩短了反应时间。

建立了氧化溴化法,提高溴化过程中溴原子的利用率。

在最后一步反应中,发现了一个溴化物脱溴的副产物,经确认为4-氟苯基苯
乙酮,对该副产物的产生进行了研究,并通过避光减少了副反应的发生,最终产品中可通过重结晶的方法除去该副产物。

专利名称：一种阿托伐他汀钙片及其制备工艺专利类型：发明专利
发明人：李一青,蔡亲
申请号：CN202111581221.9
申请日：20211222
公开号：CN114392242A
公开日：
20220426
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供一种阿托伐他汀钙片及其制备工艺，所述阿托伐他汀钙片由芯料和衣膜组成，所述芯料包括以下重量份原料制得：阿托伐他汀钙10份，填充剂15‑20份，粘合剂4‑6份，崩解剂
8‑12份，润滑剂3‑5份；所述衣膜由羟丙基甲基纤维素、纳米二氧化钛、聚乙烯吡咯烷酮按照质量比2‑3：16‑18：1制得。

本发明阿托伐他汀钙片由芯料和衣膜组成，其中由一定比例的羟丙基甲基纤维素、纳米二氧化钛、聚乙烯吡咯烷酮制备衣膜，包衣均匀性佳，且包衣效果稳定，制备阿托伐他汀钙片不但包衣率高，而且片重差异小。

本发明制备阿托伐他汀钙片的崩解时限良好，而且稳定性强，耐强光、耐高温、耐高湿性能佳。

申请人：海南海灵化学制药有限公司
地址：570100 海南省海口市秀英区南海大道281号
国籍：CN
代理机构：海南汉普知识产权代理有限公司
代理人：刘建芳
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阿托伐他汀钙及其侧链酶法工艺项目第一阶段工作总结2012年9月11日一总结1 阿托伐他汀钙侧链（A-9）酶法工艺的探索和优化工作已经基本结束。

经过5位研发人员（李昕，胡全银，何正友，姚文峰，侯凯）近3个月的共同努力，合成A-9的总收率已经达到21%，物料成本基本降低到 1000元/公斤以内（参见下面excel 文件）。

最近几天的实验结果表明，总收率还有提高的空间。

2 通过改变第1和2步反应的条件，不仅显著提高了两步反应的收率，从公司以前52.5% 收率提高到现在约 80-85%，而且简化了后S，减轻了对环境的污染。

处理和纯化操作；另外由于避免使用DMSO 氧化体系而产生难闻的Me23 通过优化第3和4 步反应的条件，略微提高了由MY031-2002合成MY031-2004 的收率，从以前 40% 提高到现在 45% 左右，而且还在进一步提高之中。

4 第5、6、7和8步反应的条件和后处理也做了一些细微的改进。

5 我们也对其他合成路线和合成方法做了一些尝试，取得了一定的结果。

6 基于小试阶段的研究探索和优化工作，并结合目前已经取得的成果，我们期望能够开始第二阶段的研究工作。

我们对中试阶段的研发充满信心。

12 二 合成路线三他汀侧链（A-9）工艺优化第1步：操作流程：(实验记录本：0000322012-085)N (1.1 eq) 的DCM (1 L) 溶液中；5-10 °C，滴加MY031-1002 （Cbz-Cl，1.0 eq）到MY031-1001（3-胺基丙醇，1.1 eq）和 Et35-10 °C反应1-2 h，TLC（EtOAc/PE 1:100）跟踪反应直至原料消失，停止反应；依次用10% HCl(300 ml*3)、饱和食盐水（200 ml*3）洗涤反应液；取少量有机相（～ 2 mL）用无水硫酸钠干燥，浓缩，干燥，得白色固体；做1H-NMR （MY031_2001_HNMR_YWF-034-085）和HPLC3(034-085-2001)分析；其余有机相直接用于第2步反应。

阿托伐他汀钙片生产批量成倍放大工艺研究王海１ꎬ李同良１ꎬ徐伟娜２(１.迪沙药业集团ꎬ山东威海２６４２０５ꎻ２.山东省药学科学院ꎬ山东济南２５０１０１)摘要:目的㊀研究阿托伐他汀钙片生产批量成倍放大的质量变化ꎬ并和市售制剂做释放行为比较ꎮ方法㊀对生产批量中连续３个锅次制备的软材㊁颗粒及片剂进行质量对比研究ꎬ观察各锅次质量变化情况ꎬ并采用紫外分光光度(ＵＶ)法测定不同锅次的自制产品与参比制剂溶出曲线ꎮ结果㊀生产批量成倍放大后ꎬ自制产品与参比制剂溶出曲线相似ꎮ结论㊀随着批量增加ꎬ各锅次质量略有变化ꎬ按此趋势ꎬ批量不能无限制放大ꎬ但批量由２０万增加至６０万ꎬ工艺稳定可行ꎮ关键词:阿托伐他汀钙ꎻ片剂ꎻ批量ꎻ溶出曲线ꎻ成倍ꎻ质量变化中图分类号:ＴＱ４６０.６㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０１８)０８－０４６６－００３ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０１８.０８.００９ＳｔｕｄｙｏｎｍｕｌｔｉｐｌｙｉｎｇａｎｄｅｎｌａｒｇｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆＡｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎＣａｌｃｉｕｍＴａｂｌｅｔｓｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｂａｔｃｈＷＡＮＧＨａｉ１ꎬＬＩＴｏｎｇｌｉａｎｇ１ꎬＸＵＷｅｉｎａ２(１.ＤｉｓｈａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐꎬＷｅｉｈａｉ２６４２０５ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｈａｎｄｏｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅꎬＪｉｎａｎ２５０１０１ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｍａｓｓｃｈａｎｇｅｓｏｆＡｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎＣａｌｃｉｕｍＴａｂｌｅｔｓｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｂａｔｃｈｅｓａｎｄｃｏｍｐａｒｅｔｈｅｍｗｉｔｈｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀Ｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｓｏｆｔｍａｔｅｒｉａｌｓꎬｇｒａｎｕｌｅｓａｎｄｔａｂｌｅｔｓｐｒｅ￣ｐａｒｅｄｉｎｔｈｒｅｅｂａｔｃｈｅｓｏｆｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｂａｔｃｈｗａｓｃｏｍｐａｒｅｄꎬａｎｄｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｃｈａｎｇｅｓｏｆｅａｃｈｐｏｔｗｅｒｅｏｂｓｅｒｖｅｄꎬＴｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｃｕｒｖｅｓｏｆｈｏｍｅｍａｄｅｐｒｏｄｕｃｔｓａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｏｏｋｉｎｇｔｉｍｅｓｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙＵＶ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｃｕｒｖｅｓｏｆｈｏｍｅｍａｄｅｐｒｏｄｕｃｔｓａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｐｒｏｄｕｃｔｓｗｅｒｅｓｉｍｉｌａｒ.Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀Ｗｉｔｈｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｏｆｂａｔｃｈｖｏｌｕｍｅꎬｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｅａｃｈｐｏｔｃｈａｎｇｅｄｓｌｉｇｈｔｌｙ.Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｉｓｔｒｅｎｄꎬｔｈｅｂａｔｃｈｃａｎｎｏｔｂｅｅｎｌａｒｇｅｄｗｉｔｈｏｕｔｌｉｍｉｔꎬｂｕｔｔｈｅｂａｔｃｈｖｏｌｕｍｅｗａｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｆｒｏｍ２０００００ｔｏ６０００００ꎬａｎｄｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｗａｓｓｔａｂｌｅａｎｄｆｅａｓｉｂｌｅꎬｗｈｉｃｈｗａｓｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｗｉｔｈｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＡｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｃａｌｃｉｕｍꎻＴａｂｌｅｔꎻＢａｔｃｈꎻＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｃｕｒｖｅꎻＭｕｌｔｉｐｌｅꎻＱｕａｌｉｔｙｃｈａｎｇｅ㊀㊀阿托伐他汀钙是羟甲基戊二酸单酰辅酶Ａ(ＨＭＧ－ＣｏＡ)还原酶的选择性㊁竞争性抑制剂[１]ꎮ可以显著降低胆固醇水平ꎬ并降低心肌梗死或脑卒中的发病危险ꎮ其主要作用为降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(ＬＤＬ－Ｃ)水平ꎮ因其降脂作用强ꎬ副作用小ꎬ在高脂血症ꎬ特别是高胆固醇血症的治疗中得到广泛应用ꎮ美国食品药品监督管理局(ＦＤＡ)通过大量临床数据证明ꎬ在服用最大安全剂量的他汀类药物时ꎬ阿托伐他汀降低低密度脂蛋白(ＬＤＬ)最有效ꎬ可使ＬＤＬ水平降低５０％~６０％[２]ꎮ阿托伐他汀钙及其一些代谢产物在人体内均具有药理学活性ꎮ口服吸收迅速ꎬ１~２ｈ内血药浓度达峰ꎬ母体药物的绝对生物利用度约为１４％[３]ꎮ阿托伐他汀钙片于１９９９年９月获准中国申请药品行政保护ꎬ由大连辉瑞生产销售ꎬ规格为１０㊁２０㊁４０ｍｇꎬ中文商品名为立普妥[４]ꎮ用于治疗杂合子型家族性高胆固醇血症㊁混合性高脂血症及冠心病[４－５]ꎮ张怡等[６]采用正交试验优选阿托伐他汀钙片处方工艺ꎬ但有关大生产规模的工艺研究未见报道ꎮ随着销售需求增加ꎬ药品生产企业需增加产品的生产批量ꎮ但生产批量放大ꎬ本身会存在风险ꎬ需要经生产验证来评估可能的质量变化ꎮ本文报道了阿托伐他汀钙片生产批量成倍放大对质量的影响ꎮ１㊀仪器与试药㊀作者简介:王海ꎬ男ꎬ主管药师ꎬ研究方向:制剂新药研发ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｗｈａｉ０９２３＠１６３.ｃｏｍＡＴＸｔｅｎｄ自动取样溶出度仪(瑞士Ｓｏｔａｘ公司)ꎻＦＴ－１０４ＢＡ粉末颗粒流动分析仪(瑞柯伟业)ꎻＥｖｏｌｕｔｉｏｎ２０１型紫外可见分光光度计(美国Ｔｈｅｒｍｏ公司)ꎻＰＨＳＪ－３Ｆ型ｐＨ计(上海仪电科学)ꎻＨＥ５３卤素水分测定仪(梅特勒)ꎻＬＨＳＺ３００Ｂ制粒湿法制粒机(迦南)ꎻＦＺ１２０Ｂ沸腾干燥机ꎻＧＺＰＴ－４０全自动高速压片机(朝阳天亿)ꎻ纯化水ꎮ阿托伐他汀钙原料药(ＣａｄｉｌａＨｅａｌｔｈｃａｒｅ公司ꎬ批号:Ｍ１４０６０６０１０２)ꎻ阿托伐他汀钙对照品(中国药品生物制品检定所ꎬ批号:１５５８６９)ꎻ阿托伐他汀钙片(自制ꎬ批号:１５０８０３)ꎻ立普妥(批号:Ｊ３５６６７ꎬ规格:１０ｍｇ)ꎮ２　方法与结果２.１㊀处方及制备工艺㊀处方:阿托伐他汀钙３.１ｋｇ㊁碳酸钙１０ｋｇ㊁乳糖１０ｋｇ㊁微晶纤维素２０ｋｇ㊁羟丙纤维素聚山梨酯８０溶液１５ｋｇ㊁交联羧甲基纤维素钠１.５ｋｇ㊁硬脂酸镁０.４ｋｇꎮ工艺:配制羟丙纤维素聚山梨酯８０溶液作为黏合剂ꎬ将微晶纤维素㊁阿托伐他汀钙㊁交联羧甲基纤维素钠㊁碳酸钙加入到高效混合制粒机中ꎬ开启低速搅拌ꎬ低速切刀ꎬ预混５ｍｉｎꎬ加入黏合剂ꎬ开启低速搅拌ꎬ低速切刀ꎬ运行３ｍｉｎꎬ制备适宜软材ꎬ制粒ꎬ干燥ꎬ整粒ꎬ加入硬脂酸镁总混ꎬ压片ꎮ２.２㊀成倍生产放大对产品质量影响㊀常规生产时ꎬ将每锅次湿法制粒机所得软材ꎬ经制粒㊁干燥及总混ꎬ得到一批样品[７]ꎮ原批量为２０万片ꎬ湿法制粒机１个锅次就能满足要求ꎮ随着产品批量的增大ꎬ批量由２０万片成倍放大至６０万片ꎬ在原工艺处方基础上ꎬ湿法制粒机就需要增加到３个锅次ꎬ将连续３个锅次制备的颗粒合并ꎬ加入硬脂酸镁ꎬ总混ꎬ压片ꎬ制得一个批次的样品ꎮ通过如下的试验研究ꎬ以评估生产批量放大风险ꎮ２.２.１㊀试验内容㊀生产一批６０万片产品ꎬ对３个锅次中各锅次湿法制粒机所得中间品ꎬ进行质量对比ꎮ主要对比指标:预混均匀度ꎬ软材松软度ꎬ湿法制粒机温度ꎬ干燥后颗粒水分均匀度㊁粒度分布㊁松密度㊁休止角㊁压片后片剂溶出曲线ꎬ并与原研产品立普妥溶出曲线做对比ꎮ２.２.２㊀试验操作及结果㊀预混均匀度:预混结束后ꎬ按要求在设备的不同位置ꎬ取样检测物料混合均匀度ꎬ计算不同锅次混合含量的ＲＳＤꎮ结果ꎬ锅次１㊁２㊁３的混合含量ＲＳＤ分别为２.２％㊁２.４％㊁２.０％ꎮ试验结果表明ꎬ预混均匀度随着锅次增加ꎬ无明显变化ꎬ预混效果一致ꎮ软材松软度:预混结束ꎬ加入黏合剂ꎬ开启低速搅拌ꎬ低速切刀ꎬ运行３ｍｉｎꎬ取软材观察现象ꎮ第１锅次软材最为适宜ꎬ轻捏成团ꎬ碰之即散ꎮ第２㊁第３锅次软材比第１锅次ꎬ略湿ꎬ黏度略增ꎮ锅次１㊁２㊁３的松软度分别为适宜㊁略湿㊁略湿ꎮ试验结果表明ꎬ随着锅次增加ꎬ软材有变得更潮湿的趋势ꎮ湿法制粒机温度:湿法制粒制备软材过程中ꎬ软材与锅壁㊁切刀ꎬ制粒刀快速摩擦ꎬ会产生大量热量ꎬ使软材温度升高ꎬ影响软材质量ꎮ故对各锅次软材制备完成后ꎬ软材温度进行检测ꎮ锅次１㊁２㊁３的软材温度分别为２６㊁２８㊁３１ħꎮ试验结果表明ꎬ湿法制粒机温度随着锅次增加ꎬ有增高趋势ꎮ说明连续生产对软材做功会增加ꎮ干燥后水分均匀度[８]:采用ＦＺ１２０Ｂ沸腾干燥机进行干燥ꎬ对颗粒进行干燥ꎬ干燥温度６０ħꎬ控制水分在１％~４％ꎮ随着产量的增加ꎬ干燥设备状态有可能变化ꎬ故对水分均匀度进行考察ꎮ干燥完成后ꎬ取不同位置的颗粒ꎬ采用卤素水分测定仪ꎬ进行水分测定ꎬ锅次１㊁２㊁３的平均水分分别为２.８％㊁３.１％㊁３.０％ꎮ水分均匀度ＲＳＤ分别为１.６㊁１.５㊁１.８ꎮ试验结果表明ꎬ干燥后水分均匀度无明显变化ꎮ说明随着批量增加ꎬ干燥效果良好ꎮ干燥后颗粒粒度分布[８]:由于随着锅次增加ꎬ软材质量略有变化ꎬ会对干燥后颗粒的状态产生影响ꎬ特别是颗粒的粒度ꎮ故采用筛分法ꎬ对颗粒粒度进行测定ꎬ结果见表１ꎮ试验结果表明ꎬ干燥后颗粒粒度有变大的趋势ꎮ应与软材变得更潮湿有关系ꎮ表１　干燥后颗粒粒度分布锅次８０目以下２０~８０目２０目以上１２９％６２％９％２２１％６６％１３％３２０％６６％１４％㊀㊀干燥后颗粒松密度[９]:干燥后颗粒的松密度ꎬ直接反应颗粒的硬度ꎬ颗粒硬度会对体外溶出产生影响ꎬ进而影响体内吸收过程ꎮ对各锅次颗粒松密度进行测定ꎮ锅次１㊁２㊁３的松密度分别为５.２㊁５.４㊁５.５ｇ ｍＬ－１ꎮ试验结果表明ꎬ干燥后颗粒松密度有变大的趋势ꎮ由于颗粒粒度有变大趋势ꎬ所以松密度增加说明颗粒硬度有所增加ꎮ干燥后颗粒休止角:颗粒的流动性与休止角有关系ꎬ一般通过测定休止角来评估流动性ꎮ休止角越低ꎬ颗粒流动性越好ꎮ采用ＦＴ－１０４ＢＡ粉末颗粒流动分析仪ꎬ对颗粒休止角进行测定ꎮ锅次１㊁２㊁３的休止角分别为３７.８ʎ㊁３７.０ʎ㊁３６.８ʎꎮ试验结果表明ꎬ干燥后颗粒流动性有变更好的趋势ꎮ由于颗粒硬度增加ꎬ使颗粒滚动性能增加ꎬ从而使流动性变得更流畅ꎮ压片后溶出曲线:各锅次干颗粒取出５ｋｇꎬ经整粒ꎬ加入外加辅料总混后ꎬ分别采用ＧＺＰＴ－４０全自动高速压片机ꎬ控制片剂硬度４~６ｋｇꎬ进行压片ꎮ压片过程中ꎬ片重平稳ꎬ硬度适中ꎬ物料平衡为９９％ꎮ各锅次所得片剂均片面光洁美观ꎬ片型园整ꎬ硬度㊁脆碎度符合质量要求ꎮ采用ＡＴＸｔｅｎｄ自动取样溶出度仪ꎬ分别对各锅次所得片剂和参比制剂立普妥进行溶出曲线测定ꎬ选用水为溶出介质ꎬ随机抽取１２片做溶出曲线ꎮ采用Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ２０１型紫外可见分光光度计测定样品吸收值ꎮ溶出仪转速为５０ｒｐｍꎬ于５㊁１０㊁１５㊁３０㊁４５ｍｉｎ取溶液１０ｍＬꎬ在２４１ｎｍ波长处测定吸光度ꎮ另精密称取阿托伐他汀钙对照品１０ｍｇ(以Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５计)ꎬ置１０ｍＬ量瓶中ꎬ加甲醇溶解并稀释至刻度ꎬ摇匀ꎮ精密量取１ｍＬꎬ置１００ｍＬ量瓶中ꎬ加水稀释至刻度ꎬ摇匀ꎬ同法测定ꎬ计算不同时间点的溶出量[１０]ꎬ结果见表２ꎮ表２㊀批量放大后不同锅次自制样品与原研品溶出曲线对比结果(水介质)时间/ｍｉｎ５１０１５３０４５相似度１７４８５９３９６９８１５ｍｉｎ大于８５％ꎬ相似２７０８２９０９５９９１５ｍｉｎ大于８５％ꎬ相似３６７７８８８９６１００１５ｍｉｎ大于８５％ꎬ相似立普妥７２８３９０９７９９１５ｍｉｎ大于８５％ꎬ相似㊀㊀试验结果表明ꎬ各锅次溶出曲线１５ｍｉｎ溶出量大于８５％ꎬ均与参比制剂立普妥相似[１１]ꎮ前期溶出量略有下降趋势ꎮ但仍符合质量标准及溶出曲线相似度要求ꎮ３　讨论３.１㊀阿托伐他汀钙可以显著降低胆固醇水平ꎬ并降低心肌梗死或脑卒中的发病危险ꎮ口服迅速吸收ꎮ本制剂体外溶出曲线也属于快速溶解ꎮ口服吸收迅速ꎬ１~２ｈ内血药浓度达峰ꎬ有利于快速达到治疗作用ꎮ３.２㊀通过比较不同的湿法制粒锅次各指标的变化ꎬ证明连续生产２~３锅次ꎬ部分物理指标会略有变化ꎮ水中溶出曲线虽略有变化ꎬ但与参比立普妥均相似ꎮ３.３㊀造成软材潮湿度增加ꎬ湿法制粒机温度增高ꎬ颗粒粒度变大ꎬ松密度增加ꎬ休止角变小ꎬ水中溶出曲线降低趋势的原因:第一锅工艺结束后ꎬ清场不彻底ꎬ造成锅内残存部分软材ꎻ残存的软材使第二锅的物料水分增加ꎬ物料与锅体的摩擦力也增加ꎻ后锅次与前锅次同样的搅拌时间ꎬ由于摩擦力增加ꎬ相当于增加了后锅次软材的工艺搅拌时间ꎬ从而使软材温度升高ꎬ使所得颗粒变硬ꎻ颗粒变硬后ꎬ引发颗粒松密度增加ꎬ颗粒休止角减小ꎻ颗粒变硬也会造成颗粒崩解变慢ꎬ体外溶出曲线变慢ꎮ故需注意加强锅次间的清场ꎬ减少前锅次残存物对设备摩擦力的影响ꎬ需增加软材的散热时间ꎮ可以看出ꎬ产品批量放大均会产生风险ꎬ需充分考察中间过程各质量指标的变化ꎬ有效避免或控制其中的质量影响因素ꎬ才能确保产品质量可控ꎬ生产过程可行和可控ꎮ参考文献:[１]㊀胡晓玲ꎬ李焕德.阿托伐他汀钙的药物动力学研究进展[Ｊ].中南药学ꎬ２００８ꎬ６(３):３２７－３３０.[２]赵冰.阿托伐他汀的临床研究进展[Ｊ].中国药房ꎬ２０１０ꎬ２１(２４):２３０３－２３０４.[３]刘英ꎬ刘惠亮.阿托伐他汀多效性研究进展[Ｊ].中国全科医学ꎬ２０１３ꎬ１６(６):６０１－６０４.[４]王震宇ꎬ禹同生ꎬ王健ꎬ等.阿托伐他汀钙的药理作用及临床应用进展[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２０１０ꎬ１９(１８):１６８４－１６８７.[５]卢海儒.立普妥[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２００１ꎬ１０(１２):９４３－９４５.[６]张怡ꎬ肖七琪ꎬ杨琴.正交试验优选阿托伐他汀钙片处方工艺的研究[Ｊ].科技视界ꎬ２０１３(１７):１８０－１８１. [７]莱文.制剂工艺放大[Ｍ].唐星等译.北京:化学工业出版社:２００９.[８]国家药典委员会.中华人民共和国药典２０１５年版(四部)[Ｓ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２０１５.[９]国家质量监督检验检疫总局ꎬ中国国家标准化管理委员会.颗粒材料物理性能测试[Ｓ].ＧＢ/Ｔ３１０５７.１－２０１４ꎬ２０１４[１０]张文ꎬ孙瑜ꎬ毛学建ꎬ等.阿托伐他汀钙分散片溶出度的测定[Ｊ].食品与药品ꎬ２００６ꎬ８(１１):４９－５１.[１１]谢沐风.溶出曲线相似性的评价方法[Ｊ].中国医药工业杂志ꎬ２００９ꎬ４０(４):３０８－３１１.。