霍奇金淋巴瘤介绍

霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)，曾被称为霍奇金氏病，何杰金氏病，或何杰金氏淋巴瘤。它是源于淋巴细胞的一种癌变。“霍奇金”的命名是源于Thomas Hodgkin在1832年第一个描述了这种淋巴系统独特的恶性疾病。它常开始发生于一组淋巴结，然后扩散到其他淋巴结或结外器官、组织。其组织病理学特 征为恶性Reed-Sternberg（里-斯）细胞的出现。目前，化疗、放疗和骨髓移植在霍奇金淋巴瘤治疗上的应用，使它已经成为可以治愈的肿瘤。

1．早期霍奇金淋巴瘤的治疗

根据预后因素不同，早期HL的治疗采用不同的模式。根据有无预后不良因素分为预后良好组和预后不良组分别进行治疗和研究。临床上，将I～II期HL划分为预后好早期HL和预后不良早期HL，欧洲癌症研究治疗组织有关预后好和预后不良HL的定义为：预后好--年龄<50岁、非大纵隔、红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate，ESR，血沉)<50且无B症状或有B症状但ESR<30、病变局限于1～3个部位。预后不良早期HL指具有下列预后不良因素之一：年龄≥50岁、大肿块或大纵隔、无B症状但ESR>50或有B症状且ESR>30、≥4个部位受侵。

2.早期预后不良组HL的治疗：化放疗联合是预后不良的Ⅰ/Ⅱ期HL（有以上一个或多个不良预后因素）患者公认的治疗原则，多数学者认为化疗4～6周期后联合受累野放疗(20-36Gy)是理想的治疗选择。肺癌的早期症状短疗程化放疗联合对于多数伴有巨大纵隔肿块（尤其是ⅡB期）的患者显然是不够的，同时目前的文献表明6周期ABVD方案或StandfordV方案联合受累野放疗(20-36Gy)对伴有巨大纵隔肿块的Ⅱ期患者是较为理想的治疗选择。

4.预后极好型：临床ⅠA期、女性，年龄<40岁、淋巴细胞为主型或结节硬化型、非大纵隔和大肿块,无其它预后不良因素可考虑单纯放疗。

2．晚期霍奇金淋巴瘤的治疗

（1）晚期HL的化学治疗：晚期HL应以化疗为主，不伴有巨大肿块的晚期HL患者在ABVD方案等有效的化疗达到CR后不需考虑辅助性放疗。化疗前肿块＞5cm、伴有巨大纵隔肿块或化疗后仍有残存肿瘤者，应行IFRT。NCCN建议晚期HL可采用以下三组方案治疗：

1)ABVD方案6～8周期，4～6周期后复查，若达CR/CRu则再化疗2周期，伴有巨大肿块的患者需行巩固性放疗。

2)StanfordV方案3周期(12周)，化疗结束后全面复查，巩固性放疗最好在化疗结束后3周内进行，照射部位是原发肿块＞5cm处或存在结节病变的脾脏，剂量为36Gy。

3)增加剂量的BEACOPP方案，在4周期化疗后和完成全部8周期化疗后评价疗效，CR/CRu者行原发肿块＞5cm处的巩固放疗。胃癌的早期症状化疗或化放疗联合失败者，可采取高剂量化疗联合自体造血干细胞移植

（2）晚期HL的放射治疗：晚期HL以化疗为主，化疗后进展或复发的部位多位于原发受累的淋巴结部位或区域，故III-IV期HL化疗后仍有肿瘤残存或疗前为大纵隔和大肿块者则给予受侵区域20～36Gy照射。

3．放疗技术

扩大野照射：霍奇金病扩大野照射包括全淋巴结照射（TotalNodeIrradiation，TNI）和次全淋巴结照射（SubtotalNodeIrradiation，STNI）。全淋巴结照射包括斗蓬野和倒Y野，后者由锄形野（腹主动脉旁和脾脏）和盆腔野组成，次全淋巴结照射指斗蓬野加锄形野照射。

小斗蓬野（Mini-Mantle）：指在斗蓬野的基础上不做腋窝照射。

受累野照射：指照射野仅包括临床上肿瘤受侵的淋巴区域，受累野照射并非局部照射，射野应该包括整个受侵淋巴结区域。

4．复发和难治霍奇金淋巴瘤的治疗

HL患者经治疗达CR后,约1/3将会复发,复发患者的处理比初治者困难，对复发和难治性患者的解救治疗应依下列情况区别对待。

（1）早期HL单纯放疗后复发的解救治疗

早期HL放疗后复发采取联合化疗能取得令人满意的效果，因此不需要采取HDC/AHSCT。病期是影响复发后解救治疗疗效的主要因素：复发后仍为ⅠA和ⅡA期的HL采取联合化疗就可以取得满意的疗效,10年DFS为90%，而ⅢA/Ⅳ期或同时具有B症状者，联合化疗的10年DFS分别仅为58%和34%，且ABVD方案的疗效优于MOPP方案；淋巴细胞为主型和结节硬化型的患者解救化疗的疗效明显优于混合细胞型及淋巴细胞消减型。

（2）化疗后复发和难治的HL的解救治疗

联合化疗后复发和难治的HL可分为三种情况，①原发耐药,初始化疗未获CR；②联合化疗后虽获CR，但缓解期＜1年；③联合化疗后获CR，缓解期＞1年。原发耐药者，中位生存期＜1.5年，8年OS为0%；缓解期不足1年者复发后改用非交叉耐药的新方案，CR率<30%，中位生存2.5年，20年OS为11%；缓解期超过1年者复发后采用原来使用过的MOPP方案或交替方案治疗仍可获得>80%的CR率，中位生存期＞4年，20年OS为22%。其它影响常规化疗后复发难治患者的不良预后因素为:①B症状；②结外侵犯；③老年患者。化疗获得CR，无病生存期＞1年的复发者,可用原来使用过的联合化疗方案进行解救治疗；无病生存期＜1年的复发者,则需要更换新的化疗方案进行解救治疗,以期改善疗效。对于原发耐药和复发后对二线解救治疗敏感者，选择HDC/AHSCT。

霍奇金淋巴瘤的治疗是化疗为主，放疗为辅的联合治疗方案。

现代化疗和放疗的应用使霍奇金淋巴瘤已成为可治愈的肿瘤，但大量长期生存患者的随诊结果显示 15年死亡率较普通人群高31%，死亡原因中第二肿瘤占11%～38%(实体瘤和急性非淋巴细胞白血病)，急性心肌梗死13%，肺纤维化1%～6%。此外 还可引起甲状腺功能障碍、不育以及畸形等。MOPP及COPP化疗方案中烷化剂(氮芥、环磷酰胺)及丙卡巴肼可导致急性非淋巴细胞白血病及不育，ABVD 方案中阿霉素等蒽环类药物可造成迟发心脏损害如心力衰竭。博莱霉素可产生肺纤维化。放疗可引起实体瘤(如肺癌、乳腺癌、胃癌、骨癌、甲状腺癌等)，心脏损 害使急性心肌梗死的危险增加3倍(斗篷野照射)，放射性肺炎(斗篷野照射)及不育(照射卵巢、睾丸)。在对HL治疗远期并发症新认识的基础上，提出了防止 和减少远期严重并发症、提高生存质量的新治疗策略。目前早期霍奇金淋巴瘤的治疗主要根据患者临床分期结合预后因素制定新的治疗策略。主要不良预后因素包 括：年龄>50岁、B症状(主要指发热、消瘦)、纵隔或脾巨大肿块病变(巨大肿块指肿块最大直径≥10cm，纵隔巨大肿块指后前位胸部X线片肿块最 大直径≥胸椎5～6水平胸腔内径的1/3)、病变≥3个淋巴结区受累、血沉快(≥30mm/h伴有B症状，≥50mm/h不伴有B症状)。90年代以来分 析百万电子伏特X线的治疗资料得出达到照射野内肿瘤控制率98%，亚临床灶肿瘤照射量为32.4Gy，<6cm肿瘤照射量为

36.9Gy，>6cm肿瘤照射剂量37.4Gy。新资料表明照射剂量可适当减少。根据放疗和化疗作用的不同特点和远期并发症的不同，取长补短有机 结合，可适当减少放射剂量及缩小放射野，同时适当减少化疗周期数及减少烷化剂的应用。适量应用蒽环类药物及博莱霉素可减少心脏损害和肺毒性的并发症。采用 ABVD化疗方案可避免第二肿瘤和不育，从而在保持或提高早期(Ⅰ、Ⅱ期)霍奇金淋巴瘤治愈率的前提下，减少远期并发症，改善生活质量。由于ABVD化疗 方案的治疗反应率、无进展生存和毒性耐受情况优于传统的MOPP方案或MOPP/ABVD交替方案，所以该方案目前成为霍奇金淋巴瘤治疗的首选。

晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的治疗：联合化疗是晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的主要治疗手段。常用的联合化疗方案是ABVD方案，治疗完全缓解率75%～82%。通常共需6～8个周期。Ⅲ、Ⅳ期患者治愈率50%～70%。巨块病灶或残存病灶应加病灶野放疗。

1)目前有三种流行的化疗方案：

（1）ABVD方案：1970年代诞生于意大利，是目前首选的化疗方案。命名的四个字母来自于疗法的四个用药阿霉素、博莱霉素、长春花碱、达卡巴嗪。

（2）Stanford Ⅴ方案：1988年诞生。它的化疗疗程通常是ABVD的一半，但是用药剂量更大。经ABVD方案治疗的5年生存率要高于该方案。此方案重点在对直径大于5cm的肿块和大脾进行放疗。

（3）BEACOPP 方案：由德国霍普金斯研究组发明，流行于欧洲。这种疗法主要针对II期以后的患者。

用药包括：阿霉素、博莱霉素、长春花碱、丙卡巴肼、依托泊甙、强的松。 研究表明，此疗法对非早期患者的治愈率比ABVD针对同类患者的治愈率高10%~15%，但总生存和二次无进展生存期无统计学差异。

2）化疗原则

（1）Ⅰ期A-Ⅱ期A非巨块型患者采用ABVD方案×4疗程，缓解后受累野局部放疗（20~30Gy）。也可以单纯放疗。

（2）Ⅰ期A-Ⅱ期A巨块型患者采用ABVD方案×4~6疗程，缓解后局部放疗（受累野初始病变>5cm的照射36Gy），放疗应包括纵隔和双侧锁骨上区。

（3）Ⅰ期B-Ⅱ期B和Ⅲ-Ⅳ期和各期淋巴细胞消减型患者应采用ABVD方案×6~8疗程，缓解后局部放疗（受累野初始病变>5cm的和脾区病灶的照射36Gy）。

（4）NLPHL患者ⅠA-ⅡA期可以单纯受累野照射。Ⅲ-Ⅳ期的可单纯联合化疗，配合缓解后受累野照射，化疗选择包含烷化剂为主的方案，治疗中可加入美罗华以提高疗效。

（5）挽救治疗：初治应用联合化疗不能达到完全缓解的难治病例或完全缓解后复发病例需给予挽救 治疗。可以选择的化疗方案如ICE、DHAP、ESHAP、 Mini-BEAM、MINE等。单纯放疗后复发的采用化疗联合局部放疗。短期(12个月内)复发病例及初治联合化疗方案不能达到完全缓解的难治病例，应 进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗，其中化疗尚敏感的病例疗效较好，长期生存率为30%～50%。异基因造血干细胞移植是进展期年轻患者的选择， 减低预处理剂量的移植方法降低了移植相关死亡率，是今后有可能广泛开展的移植方式。

（6）复发性经典型霍奇金淋巴瘤治疗的新药物：靶向药物 CD30单克隆抗体，SGN35和作用于组蛋白去乙酰激酶的抑制剂Panobinostat的临床试验结果展现了良好的应用前景。美罗华、来那度胺和自体 LMP2蛋白特异性CTL治疗复发性EBV+霍奇金淋巴瘤为控制该肿瘤开辟了新的道路。