胆管癌诊治的最新进展

胆道系统恶性肿瘤免疫治疗的研究进展及展望①甄自力沈哲民孙培龙（复旦大学附属金山医院普外科，上海201508）中图分类号R735.8R392文献标志码A文章编号1000-484X（2021）22-2766-05［摘要］胆道系统恶性肿瘤（BTC）是与化疗耐药和不良预后相关的侵袭性肿瘤，现有的干预方法无法有效改善预后，因此需要探寻新的治疗方法。

免疫治疗近年来有了突破性的成就，其利用患者自身免疫系统攻击肿瘤，为BTC的治疗提供了新的方向。

初步临床研究表明，BTC的免疫疗法可有效增强肿瘤免疫反应，延长患者中位生存期，改善预后。

主要方法有免疫检查点阻断、基于肽和树突状细胞的靶向肿瘤抗原疫苗和过继T细胞转移。

随着BTC免疫治疗的深入研究，该方法的抗瘤功效将得到进一步明确，最终将成为BTC的常规治疗手段。

［关键词］胆道；恶性肿瘤；免疫检查点阻断；疫苗；过继T细胞转移Research progress and prospects of immunotherapy for biliary tract cancers ZHEN Zi-Li，SHEN Zhe-Min，SUN Pei-Long.Department of General Surgery，Jinshan Hospital，Fudan Univer⁃sity，Shanghai201508，China［Abstract］Biliary tract cancers（BTC）are aggressive tumors related to chemotherapy resistance and poor prognosis.Existing intervention methods cannot effectively improve the prognosis，so new treatment methods need to be explored.Immunotherapy has made breakthrough achievements in recent years.It uses the patient's own immune system to attack tumors，providing a new direction for treatment of BTC.Preliminary clinical studies have shown that BTC immunotherapy can effectively enhance the anti-tumor immune response，prolong the median survival of patients，and improve prognosis.The main methods are immune checkpoint blockade，targeted tumor antigen therapy via peptide and dendritic cell-based vaccines and adoptive T cell transfer.With the in-depth study of BTC immunotherapy，the anti-tumor efficacy of immunotherapy will be further clarified，and will eventually become the conventional treat‐ment of BTC.［Key words］Biliary tract；Cancers；Immune checkpoint blockage；Vaccines；Adoptive T cell therapy胆道系统恶性肿瘤（biliary tract cancers，BTC）是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，可发生于肝内胆管、肝外胆管等不同部位，主要包括肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）。

肝门部胆管癌的诊治进展肝门部胆管癌约占肝外胆管癌的60%-70%，发病较隐匿，因其特殊的解剖部位及早期侵犯周围血管、神经、淋巴组织邻近肝组织的特性，出现明显黄疸症状且临床确诊时，病变多发展为中晚期。

手术切除是其根治的唯一方法，但手术难度大、根治切除率低、手术并发症和死亡率高且临床预后差。

近年来，随着人们对本病更深的认识和影像诊断技术及外科切除技术的进步，肝门部胆管癌的治疗效果有了较明显的改善，然而，远期疗效仍使人失望。

如何通过术前肝门部胆管癌分期评估肿瘤的可切除性和合理的治疗方式选择是目前国内外许多学者研究的内容，本文就相关问题结合近年来文献报道作如下综述。

术前肿瘤可切除性的评估肝门部胆管癌手术切除是目前最有效的治疗方法，因此，在评估患者总体状况能否耐受手术的基础上，术前评估肿瘤的可切除性，不仅对制定有效的治疗方案极为重要，而且可避免因盲目实施根治性手术所导致的并发症和死亡率增加。

Bismuth 和Corlette在1975提出肝门部胆管癌临床分期，1988年进行了补充修改，改良Bismuth分型是目前临床最为常用的分型方法，该分型对术前了解肿瘤生长的部位和侵犯胆管的范围有很好的定位价值，但不能反应肿瘤与周围血管和肝脏组织的关系，无法了解肿瘤是否侵犯门静脉和肝组织及范围，目前临床上术前手术方案的制定，大多依据改良Bismuth分型决定，有一定的局限性，该分型系统中肿瘤分级程度与肿瘤可切除性和术后生存期长短之间无相关性。

研究亦发现，改良Bismuth分型与术中探查和术后检查结果差异较大，常需对改良Bismuth分型进行术后调整，调整率有报道达35%。

1997年美国癌症联合会（AJCC在肝门部胆管癌病理学特性的基础上提出AJCC分期系统，尽管分期中从病理角度考虑到了肿瘤肝脏侵犯和远处转移病变，但此病理分期标准不适宜于术前临床分期和肿瘤可切除性评估。

肝门部胆管癌与门静脉系统和周围肝脏组织关系密切，肿瘤是否累及血管和肝组织及其程度与肝门部胆管癌手术的可切除性相关。

2022胆囊癌治疗的进展（全文）摘要外科手术仍为治愈早期胆囊癌的首选治疗方式，而手术策略则依据原发肿瘤的解剖位置、准确的术前分期、严格把握手术适应证、选择合适手术方式以达到最佳外科疗效。

然而，大多数患者在初次就诊时已处于局部进展期或发生转移，即使接受胆囊癌根治术，其术后复发率和5年总生存率仍不理想，因此，迫切需要更多治疗策略参与胆囊癌患者的全程治疗管理，如新辅助治疗、术后辅助治疗以及局部进展期和转移胆囊癌的一线、二线治疗。

近年来，分子靶向药物和免疫疗法的应用，为胆囊癌治疗带来更大的希望和更广阔的前景，但其对改善患者预后仍缺乏足够的循证医学证据,尚需进一步研究结果解决诸多问题。

笔者结合国内外胆囊癌研究最新进展,系统梳理胆囊癌治疗动态，期望能为广大读者提供一幅宏观系统但又不失必要细节的治疗简图，怀抛砖引玉之心，求按图索骥之功。

胆囊癌是最常见的胆道恶性S中瘤，约占全部胆道恶性肿瘤的2∕3o我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%~3.8%,位列消化道肿瘤发病率第6位,且发病率和院年均收治量呈逐年升高趋势[1-3]0由于胆囊癌的特殊解剖位置和胆囊癌症状的隐匿性及非特异性，多数患者通常在初次就诊时已处于进展期，导致胆囊癌预后不良，5年总生存率仅约为5%β目前，胆囊癌仍采取以外科根治性切除手术为主的综合性治疗模式[4]0笔者在胆囊癌治疗领域开展大量工作并积累丰富经验，以胆囊癌病情分期为导向，结合国内外胆囊癌研究的最新进展，从胆囊癌外科治疗、新辅助治疗、术后辅助治疗、不可切除晚期胆囊癌治疗、靶向及免疫治疗5个方面进行系统性梳理。

一、胆囊癌的外科治疗手术治疗是早期胆囊癌的首选治疗方式，根治性切除术是胆囊癌患者获得长期生存的唯一治疗手段，而术前明确胆囊癌临床分期是施行规范性胆囊癌根治术的重要前提。

目前胆囊癌临床分期主要使用美国癌症联合委员会（AJCC）癌症TNM分期系统[5]o AJCC第8版TNM分期系统根据原发肿瘤浸润胆囊壁和肝组织的深度、区域淋巴结转移数目以及是否存在远处转移进行评估，其中T分期决定胆囊癌的肝切除范围，即采取标准根治术或扩大根治术[6]oTis和Tla期胆囊癌仅侵及胆囊黏膜固有肌层，行单纯胆囊切除术即可，其5年总生存率达100%[7]0而Tlb期胆囊癌治疗方式一直存在争议,有研究结果显示：15%~20%的Tlb期胆囊癌患者存在淋巴结转移,淋巴结转移率明显高于Tla期[8-9]o此外，Tlb期胆囊癌术后复发率显著高于Tla期（9%比1%,P<0.01）,其中Tlb期胆囊癌患者仅行单纯胆囊切除术后复发率为12.5%,而行扩大胆囊切除术后复发率为2.7%,且Tlb期胆囊癌患者行根治术后中位生存时间比仅行单纯胆囊切除术患者延长约3年5个月（分别为9.85年和6.42年）[10-11]o因此，对于Tlb期胆囊癌患者，笔者更推荐行与T2期相同的根治术。

中国报道广东新闻地方频道合作方案近年来，中国广东地方频道一直致力于为广东省内各地提供及时、全面、客观的新闻报道。

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在上述合作方案的基础上，广东地方频道与合作方可以进一步探索具体的合作方式和项目。

以下是一些相关内容：1. 专题报道合作：合作方可以与广东地方频道共同策划、制作一系列专题报道。

肝外胆管癌和胆襄癌临床诊疗指南(2024〉胆道恶性肿瘤(BTC)是一种起源于胆逍的高度俀袭性的恶性肿瘤。

它包括肝内胆管癌(ICC�肝外胆管痉(ECC)以及胆衮癌(GC)，在消化道恶性肿瘤中约占3%。

尽笸在肿瘤学领域取句了显茗进展，但由于这些肿瘤发现时多为晚期且具有忘度侵袭性，因此预后通常较差。

BTC常在早期就出现肿瘤转移，其发病率和死亡率均呈上升趋势．对于那些局部病灶可切除的患者，手术往往能提供品佳的治疗效果．然而，即使接受根治性手术，其术后复发的风险依然很高因此，BTC患者越来越多地采用多模式的治疗策略，包括手术切除系统治疗（如分子靶向药物、静脉化学治疗、免疫治疗）以及与局部治疗组合的方案等．鉴于治疗的复杂性和外科诊疗技术的不断进步，本文特别解读了品新实践指南中关千BTC（尤其是ECC 和GC)外科治疗的要点以及图手术期治疗的注怠幸项．1、BTC的评估要点1.1 ECC的诊断与分期ECC按解剖位岂分为肝门部胆管癌(pCCA)或远端胆官癌(dCCA)，其中起源千肝总管的pCCA亦称Klatskin肿瘤，dCCA则始千胆哀管汇合部以下的胆总管。

鉴于ICC和ECC在生物学特性上存在差异，它们应作为独立痉种进行治疗．ECC患者通常因胆道梗阻而表现出腹痛和黄疽．dCCA可通过胰十二指肠切除术治疗，而pCCA则通常需要更大范图的肝切除和肝外胆管切除．对pCCA患者而言，术前胆道引流有助千恢复肝功能并降低术后并发症的发生率．如果在大范图肝切除术前未进行胆道引流的相关治疗，其术前胆红素水平的升忘可能会增加术后并发症的发生率和死亡率．在考虑pCCA 行大范图肝切除术时，术前引流对将来保证足够的FLR尤为重要。

欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南过议：在引流前蒂完成影像学诊断，因为支架或引流笸可能干扰对病变范国的判断．美国国立综合癌症网络(NCCN)指南建议：当临床医生担心FLR不足或患者蒂要门静脉栓室时应进行术前引流。

晚期不可切除肝内胆管癌的治疗进展完整版肝内胆管癌的发病率在全世界范围内呈明显上升趋势[ 1 ]。

肝内胆管癌是一种高度异质性、侵袭性强且预后差的恶性肿瘤，是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝癌[ 2 , 3 ]。

肝内胆管结石、肝硬化、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等造成胆汁淤积和胆管内皮细胞损伤后引起异常增殖，进而导致肝内胆管癌[ 4 ]。

外科手术切除是肝内胆管癌的重要根治方法，但只有早期诊断的患者有机会接受手术。

肝内胆管癌的临床表现无特异性，只有少数患者在病程早期出现不适、疲劳等症状，使得临床早期诊断困难，多数患者是健康体检或其他疾病检查时偶然发现。

肝内胆管癌早期诊断率不到30%，超70%的肝内胆管癌患者在出现局部晚期症状或肿瘤发生转移时才得以确诊，丧失了手术机会[ 5 ]。

针对肝内多发胆管癌、已经出现淋巴结或腹膜转移等难以进行手术治疗的肝内胆管癌患者，化疗是目前主要的治疗方法。

肝内胆管癌患者化疗多采用吉西他滨联合顺铂的标准方案，但其客观缓解率仅为20%，中位总生存期为6～8个月，5年生存率低于10% [ 6 , 7 , 8 , 9 ]。

因此，临床需要开发更加精准的早期诊断方法和针对晚期肝内胆管癌患者的综合治疗策略。

近年来，国内外学者围绕上述问题展开了各种研究和临床尝试，其中针对肝内胆管癌的靶向和免疫治疗的研究进展迅速。

因此，本文对初诊不可手术切除的肝内胆管癌患者的全身系统治疗进展、临床试验结果进行综述，为临床诊治提供参考。

一、靶向治疗随着越来越多学者认识到基因突变是肿瘤的重要特征，靶向治疗也越来越重要。

靶向治疗作为一种新兴的治疗策略逐渐被重视。

靶向治疗可以筛选出潜在获益的患者，为其提供更有针对性的治疗方案，提高治疗效果。

乳腺癌、肺癌等靶向治疗取得了巨大进展，靶向药物治疗明显改善预后[ 10 , 11 ]。

随着对肝内胆管癌的潜在机制的深入研究以及分子测序技术的快速发展，肝内胆管癌的基因突变位点和潜在的治疗靶点逐渐清晰，使得靶向治疗成为晚期不可手术治疗肝内胆管癌患者有前景的治疗方法。

2024胆道癌的分子特征、诊疗和新药进展胆道癌（BTC）虽然较为罕见，但东南亚人群中的发病率较高，且50%患者在确诊时已为进展期，生存期＜1年，其危害不容忽视。

2023年，我国迎来了首个获批上市的BTe免疫治疗一线用药，在赋予临床治疗信心的同时也开启了科研探索的新格局。

为此本刊特邀中国医学科学院北京协和医院肝脏外科赵海涛教授回顾BTC分子特征、临床诊疗和新药研究三大领域的最新进展，并从宏观视角梳理精准治疗、个体化治疗等值得深入探索的方向，同时精选其中较具前景的三条治疗线索，以期为未来临床实践和科研探索提供重要指引。

01、分子特征及发病机制研究进展胆管癌（CCA）是一种异质性疾病,其发病机制涉及多种病理生物学反复失调，包括癌基因依赖、表观基因组失调、发育再激活、代谢重编程、微环境重塑和免疫逃逸等。

高通量基因组测序分析显示肝内胆管癌（iCCAX肝门胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）的突变特征不同，提示不同解剖学亚型之间存在一定的生物学差异。

40%~50%iCCA和15%~20%PCCA和dCCA 患者携带可靶向治疗的基因突变。

在胆道癌（BTC）患者中，TP53、CDKN2A∕B x KRAS和SMAD4体细胞突变频率最高，可靶向治疗的IDHl/2、FGFR2、BRAF x PIK3CA和NTRK突变频率较低＜5%\如前所述,不同亚型的突变谱存在差异。

例如力AP1、CDKN2A、ARDlA、FGFR1-3和MET突变更常见于iCCA,pCCA和dCCA中HER2扩增（17.4%）和KRAS突变更为多见,TP53、PIK3CA s HER2、BRAF和EGFR突变更常见于胆囊癌（GBC\此外,存在IDH1/2突变很可能是IHCC独有的，不存在FGFR1-3、MET和EGFR突变也很可能是EHeC独有的。

CCA突变频率随地域和病因而异,亚洲人IDH1突变频率低于非亚洲人；肝吸虫相关CCA的IDH1突变发生率较低，TP53、SMAD4、MLL3和GNAS突变率较高，而非肝吸虫相关CCA患者中IDH1/2和BAP1突变率更高。

肝内胆管癌的成功案例肝内胆管癌是一种恶性肿瘤，发病率逐年上升。

然而，随着医疗技术的进步和治疗手段的不断完善，肝内胆管癌的成功治疗案例也逐渐增加。

下面是一些成功案例的介绍。

1. 案例一：患者，男性，55岁，被诊断为肝内胆管癌晚期。

经过综合治疗，包括手术切除、化疗和放疗，患者成功度过了手术并康复良好。

2. 案例二：患者，女性，60岁，被诊断为肝内胆管癌中期。

经过专家团队的综合治疗，包括射频消融、介入治疗和靶向药物治疗，患者肿瘤缩小并得到控制，生活质量明显改善。

3. 案例三：患者，男性，50岁，被诊断为肝内胆管癌早期。

经过肝脏部分切除术，患者成功摘除了肿瘤，并在术后康复期间接受了辅助化疗，目前生活正常。

4. 案例四：患者，女性，45岁，被诊断为肝内胆管癌晚期。

经过个体化靶向治疗和免疫治疗，患者的肿瘤负荷明显下降，并得到了长期稳定的生存。

5. 案例五：患者，男性，58岁，被诊断为肝内胆管癌中期。

经过肝脏部分切除术和术后辅助化疗，患者的肿瘤得到了有效控制，生存期延长。

6. 案例六：患者，女性，52岁，被诊断为肝内胆管癌早期。

经过微创手术切除和术后辅助治疗，患者成功摘除了肿瘤，目前生活正常。

7. 案例七：患者，男性，65岁，被诊断为肝内胆管癌晚期。

经过放射治疗和化疗联合治疗，患者的肿瘤得到了控制，生存期明显延长。

8. 案例八：患者，女性，55岁，被诊断为肝内胆管癌中期。

经过肝脏切除术和术后药物治疗，患者的肿瘤得到了缩小，生活质量明显改善。

9. 案例九：患者，男性，60岁，被诊断为肝内胆管癌早期。

经过微创手术切除和术后辅助治疗，患者成功摘除了肿瘤，并在术后康复期间接受了辅助化疗，目前生活正常。

10. 案例十：患者，女性，48岁，被诊断为肝内胆管癌晚期。

经过个体化靶向治疗和免疫治疗，患者的肿瘤负荷明显下降，并得到了长期稳定的生存。

以上是关于肝内胆管癌成功治疗案例的介绍。

这些案例表明，肝内胆管癌并非绝症，早期发现、早期治疗以及综合治疗的重要性。

2024肝内胆管癌治疗的研究进展（全文）摘要肝内胆管癌(ICC)是肝脏胆管上皮细胞来源的恶性肿瘤。

根治性手术被认为是当前唯一可能治愈的方案，但是预后仍不理想。

随着肿瘤免疫治疗的研究进展，化疗联合免疫治疗可提高ICC患者的生存率，已成为一线方案。

基于基因组学的靶向治疗能使部分基因突变的ICC患者获益。

另外，全身联合局部治疗也能改善部分ICC患者的预后。

尽管如此，对ICC的治疗依然困难重重。

本文对ICC治疗的策略作一综述，旨在为临床诊疗和基础研究提供有价值的参考。

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是第二大原发性肝脏恶性肿瘤，起源于胆管上皮细胞，约占所有肝癌的20%，特点是隐匿性、高侵袭性、难治性和预后差[1,2]。

过去40多年，ICC的发病率不断增加，我国的ICC发病率已超过6/10万[3]。

手术切除是治愈ICC的最有效手段，但仅有20%～30%的患者能获得此机会，术后5年生存率始终徘徊在20%～35%[4]。

不可切除ICC患者接受现有的诊疗策略，其中位总生存期(overall survival，OS)仅为11.7个月[2]。

随着基因组学技术的发展，靶向和免疫治疗的临床应用在一定程度上改善了ICC治疗的困境，给患者带来了福音[5]。

另外，系统性治疗，包括全身化疗联合局部放射、介入治疗等，也成为当前治疗ICC的重要方法。

本文重点关注当前和未来的ICC治疗策略，对ICC手术以及全身治疗的研究进展作一综述，旨在为ICC患者的治疗提供参考。

一、流行病学和诊断ICC的发生与多种风险因素相关，包括纤维囊性疾病、原发性硬化性胆管炎、肝内胆管结石、肝硬化、病毒性肝炎、寄生虫感染等[2,6]。

研究表明，长期慢性炎症刺激易导致胆道胆汁淤积、胆管上皮损伤，从而促使ICC的发生[7,8]。

另外，ICC易在男性、老年患者中发生，但近年来女性、年轻患者的发病率也有所上升[9]。