胆管癌的治疗现状与进展

胆管癌的诊断治疗及预后概述胆管癌（Cholangiocarcinoma）是一种罕见的恶性肿瘤，起源于胆管的上皮细胞，通常由胆管内上皮细胞内的遗传和环境因素的累积引起。

胆管癌被分为三个部位：肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊管癌。

胆管癌的早期症状不明显，常被认为是慢性胆囊炎或肝炎，致使诊断时已达到中晚期。

本文将探讨胆管癌的诊断、治疗和预后。

诊断胆管癌的诊断主要依赖于临床表现、影像学检查和组织学检查。

常见的临床表现包括进行性的黄疸、腹痛、恶心、呕吐、体重减轻等。

影像学检查可以通过超声、CT、MRI等技术来观察肿瘤的位置、大小和周围组织的受累情况。

组织学检查则通过活检或手术切除标本来确定肿瘤的组织学类型和分级。

治疗胆管癌的治疗主要包括手术切除、化疗和放疗。

手术切除是胆管癌治疗的首选方法，但只有早期病例适合进行手术切除。

术前评估包括肝功能、肿瘤的位置和扩散情况等，以确定手术可行性和适宜的手术方法。

化疗和放疗常常与手术联合使用，以减小肿瘤的体积、控制病情和提高手术切除的成功率。

预后胆管癌的预后通常较差，主要由于肿瘤的侵袭性生长和早期诊断困难。

术后的生存率和复发率取决于手术切除的彻底性、肿瘤的病理分期和患者的一般健康状况。

早期诊断、早期手术切除和综合治疗可以显著提高患者的预后。

但对于晚期胆管癌，预后仍然不理想，化疗和放疗可以缓解症状并延长生存时间，但很少能实现根治。

结论胆管癌是一种严重且难以治愈的恶性肿瘤。

早期诊断和综合治疗对于改善患者的预后至关重要。

由于胆管癌的复杂性和罕见性，多学科的合作和个性化的治疗方案是至关重要的。

近年来，随着分子生物学和靶向治疗的进展，对于胆管癌的治疗前景也有所改善。

未来的研究和临床实践将进一步促进对于胆管癌的治疗和预后的理解，为患者提供更好的治疗和护理。

肝移植时代胆管恶性肿瘤的外科治疗研究进展肝移植已成为晚期肝疾病最有效的治疗方法之一。

有时在肝移植过程中，存在肝移植后胆管恶性肿瘤的复发或新发生的风险。

这种情况给肝移植后患者的预后和生存率带来了严重威胁。

针对肝移植后的胆管恶性肿瘤，外科治疗研究成为研究的热点之一。

一、传统外科手术治疗1. 肝移植后胆管癌切除术：传统的外科治疗方式是通过对胆管癌的切除来消除癌细胞。

这种方法对于早期癌变的胆管癌有效，可以提高患者的生存率。

但对于晚期的胆管癌，切除手术难度大，复发率较高。

2. 肝移植后腹腔化疗：对于早期或不能耐受手术切除的患者，可以考虑术后行腹腔化疗。

腹腔化疗可以通过直接注射药物到腹腔中，杀死癌细胞，并减少癌细胞的复发概率。

该方法仍然存在治疗效果不稳定、副作用明显等问题。

二、新型外科手术治疗1. 肝移植后微创手术：随着微创手术技术的发展，肝移植后胆管恶性肿瘤的微创手术治疗得到了广泛关注。

与传统手术相比，微创手术操作精细，创伤小，患者恢复快，可以提高患者的生存率。

2. 介入治疗技术：介入治疗技术包括经皮经肝胆管镜治疗、TACE（经动脉插管栓塞化疗）、RFA（射频消融术）等。

这些技术可以直接杀死癌细胞，减少恶性肿瘤的复发风险。

但介入治疗技术目前仍存在局限性，无法完全清除恶性肿瘤。

三、靶向治疗药物研究随着分子生物学和肿瘤免疫学的发展，靶向治疗药物在肝移植后胆管恶性肿瘤的治疗中显露出潜力。

靶向治疗药物通过作用于肿瘤细胞的生长信号途径，抑制癌细胞的生长和扩散。

目前已经出现了一些针对胆管癌的靶向治疗药物，如索拉非尼、吉西他滨等。

靶向治疗药物仍然在临床试验阶段，尚待进一步研究。

肝移植后胆管恶性肿瘤的外科治疗研究主要集中在传统外科手术、微创手术、介入治疗技术和靶向治疗药物等方面。

这些研究对于提高肝移植后胆管恶性肿瘤的治疗效果和生存率具有重要意义。

目前这些治疗方法仍然存在局限性，需要进一步完善和深入研究。

晚期不可切除肝内胆管癌的治疗进展完整版肝内胆管癌的发病率在全世界范围内呈明显上升趋势[ 1 ]。

肝内胆管癌是一种高度异质性、侵袭性强且预后差的恶性肿瘤，是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝癌[ 2 , 3 ]。

肝内胆管结石、肝硬化、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等造成胆汁淤积和胆管内皮细胞损伤后引起异常增殖，进而导致肝内胆管癌[ 4 ]。

外科手术切除是肝内胆管癌的重要根治方法，但只有早期诊断的患者有机会接受手术。

肝内胆管癌的临床表现无特异性，只有少数患者在病程早期出现不适、疲劳等症状，使得临床早期诊断困难，多数患者是健康体检或其他疾病检查时偶然发现。

肝内胆管癌早期诊断率不到30%，超70%的肝内胆管癌患者在出现局部晚期症状或肿瘤发生转移时才得以确诊，丧失了手术机会[ 5 ]。

针对肝内多发胆管癌、已经出现淋巴结或腹膜转移等难以进行手术治疗的肝内胆管癌患者，化疗是目前主要的治疗方法。

肝内胆管癌患者化疗多采用吉西他滨联合顺铂的标准方案，但其客观缓解率仅为20%，中位总生存期为6～8个月，5年生存率低于10% [ 6 , 7 , 8 , 9 ]。

因此，临床需要开发更加精准的早期诊断方法和针对晚期肝内胆管癌患者的综合治疗策略。

近年来，国内外学者围绕上述问题展开了各种研究和临床尝试，其中针对肝内胆管癌的靶向和免疫治疗的研究进展迅速。

因此，本文对初诊不可手术切除的肝内胆管癌患者的全身系统治疗进展、临床试验结果进行综述，为临床诊治提供参考。

一、靶向治疗随着越来越多学者认识到基因突变是肿瘤的重要特征，靶向治疗也越来越重要。

靶向治疗作为一种新兴的治疗策略逐渐被重视。

靶向治疗可以筛选出潜在获益的患者，为其提供更有针对性的治疗方案，提高治疗效果。

乳腺癌、肺癌等靶向治疗取得了巨大进展，靶向药物治疗明显改善预后[ 10 , 11 ]。

随着对肝内胆管癌的潜在机制的深入研究以及分子测序技术的快速发展，肝内胆管癌的基因突变位点和潜在的治疗靶点逐渐清晰，使得靶向治疗成为晚期不可手术治疗肝内胆管癌患者有前景的治疗方法。

晚期胆管细胞癌的治疗现状与进展胆管细胞癌近年来在我国发病率有升高趋势，对于晚期胆管细胞癌来说，目前治疗方式不再局限于姑息性手术和GC方案化疗（吉西他滨+顺铂），肝动脉灌注法等局部疗法以及针对胆管细胞癌特异性靶点或多突变位点的靶向治疗和免疫治疗的出现，使得一线药物失效后，还可以采用不良反应相对较小的个体化治疗，使患者获得更长的生存时间和更高的生活质量。

胆管细胞癌包括起源于胆管上皮的所有肿瘤，多数胆管细胞癌为腺癌，可分为肝内胆管细胞癌和肝外胆管细胞癌两大类。

随着影像技术和分子诊断学的发展，从1973年至2012年的大数据中可见肝内胆管细胞癌发病率大幅上升（350%），肝外细胞癌发生率则稳步升高（20%）。

肝内胆管细胞癌位于肝实质内，肝外胆管细胞癌可发生于肝外胆道的任何位置，从左右肝管的汇合部到胰腺内的胆总管部分，可进一步分为肝门部胆管细胞癌和远端胆管细胞癌，前者为肝门处或左右肝管汇合处附近的肿瘤，后者为起源于Vater壶腹部以上肝外胆道的病灶，这一分类方式与患者治疗方式及预后密切相关。

胆管细胞癌因预后不佳，一线化疗方案失败后，在靶向药物和免疫药物未出现时，患者的无进展生存时间（progression-free survival，PFS）一般不足4个月，近年治疗方法的进步使患者的生存时间有了明显延长，生活质量明显改善。

局部治疗对于可手术切除的患者，完全性切除为唯一的治愈手段。

然而多数就诊患者已为晚期，但并非失去局部治疗机会。

对于肝内胆管细胞，可行高剂量3D适形放疗联合肝动脉灌注化疗或高剂量立体定向放疗或高剂量低分割质子束治疗。

另外还有以肝动脉为基础的治疗方式，包括肝动脉灌注、经导管动脉化疗栓塞术、药物洗脱珠-经导管动脉化疗栓塞术和钇90放射栓塞，四者中肝动脉灌注的中位生存（overall survival，OS）最长（22.8个月），反应率最高（56.9%），但同时Ⅲ/Ⅳ级不良反应发生率也为最高，一定程度上限制了疗效。

2024胆道癌的分子特征、诊疗和新药进展胆道癌（BTC）虽然较为罕见，但东南亚人群中的发病率较高，且50%患者在确诊时已为进展期，生存期＜1年，其危害不容忽视。

2023年，我国迎来了首个获批上市的BTe免疫治疗一线用药，在赋予临床治疗信心的同时也开启了科研探索的新格局。

为此本刊特邀中国医学科学院北京协和医院肝脏外科赵海涛教授回顾BTC分子特征、临床诊疗和新药研究三大领域的最新进展，并从宏观视角梳理精准治疗、个体化治疗等值得深入探索的方向，同时精选其中较具前景的三条治疗线索，以期为未来临床实践和科研探索提供重要指引。

01、分子特征及发病机制研究进展胆管癌（CCA）是一种异质性疾病,其发病机制涉及多种病理生物学反复失调，包括癌基因依赖、表观基因组失调、发育再激活、代谢重编程、微环境重塑和免疫逃逸等。

高通量基因组测序分析显示肝内胆管癌（iCCAX肝门胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）的突变特征不同，提示不同解剖学亚型之间存在一定的生物学差异。

40%~50%iCCA和15%~20%PCCA和dCCA 患者携带可靶向治疗的基因突变。

在胆道癌（BTC）患者中，TP53、CDKN2A∕B x KRAS和SMAD4体细胞突变频率最高，可靶向治疗的IDHl/2、FGFR2、BRAF x PIK3CA和NTRK突变频率较低＜5%\如前所述,不同亚型的突变谱存在差异。

例如力AP1、CDKN2A、ARDlA、FGFR1-3和MET突变更常见于iCCA,pCCA和dCCA中HER2扩增（17.4%）和KRAS突变更为多见,TP53、PIK3CA s HER2、BRAF和EGFR突变更常见于胆囊癌（GBC\此外,存在IDH1/2突变很可能是IHCC独有的，不存在FGFR1-3、MET和EGFR突变也很可能是EHeC独有的。

CCA突变频率随地域和病因而异,亚洲人IDH1突变频率低于非亚洲人；肝吸虫相关CCA的IDH1突变发生率较低，TP53、SMAD4、MLL3和GNAS突变率较高，而非肝吸虫相关CCA患者中IDH1/2和BAP1突变率更高。

2022胆管癌免疫治疗的现状与展望（全文）摘要胆管癌是一种主要起源于胆管上皮细胞，具有高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤，未经治疗的胆管癌患者中位生存时间为12~24个月，手术切除和新辅助化疗有效性和持久性均有限。

下一代测序发现免疫系统失调在胆管癌的发病机制中起重要作用，为针对侵袭性胆管癌自然进程的治疗研究提供了新可能，如免疫检查点抑制剂、过继细胞治疗和肿瘤疫苗等。

笔者立足胆管癌免疫治疗的现状，综合阐述目前胆管癌免疫治疗策略的疗效和困境，展望胆管癌未来治疗前景。

关键词胆道肿瘤；免疫治疗；免疫检查点抑制剂；肿瘤微环境；过继细胞治疗；肿瘤疫苗胆管癌是一种起源于胆管上皮的恶性肿瘤［1］。

根据解剖学分为源自肝内胆管树的肝内胆管癌（10%~20%）和位于肝实质外的肝外胆管癌，后者又可分为肝门周围胆管癌（50%~60%）和远端胆管癌（20%~30%）［2］。

近年来胆管癌的发病率和病死率日益上升，约占消化道恶性肿瘤的3%，原发性肝癌的15%［3］。

手术治疗是目前最有效的治疗选择，但即使根治性手术后5年生存率也仅能达到25%~50%［4］。

合并淋巴结转移、肿瘤切缘阳性和低分化胆管癌的患者选择辅助化疗获益也很低，总生存时间<1年［5］。

肝移植作为胆管癌患者的治疗方案，其疗效良好，但是供器官紧缺是难以逾越的障碍［6］。

随着对肿瘤基因组学下一代测序技术的发展和肿瘤免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的问世，免疫治疗使宿主免疫反应成为肿瘤治疗的干预靶点，改变了肿瘤治疗学理念，是过去10年肿瘤研究中重大突破之一。

目前，胆管癌的免疫疗法中最有前景的探索集中在基于肿瘤免疫微环境的ICIs、过继细胞疗法及肿瘤疫苗等方面。

笔者以此为切入点，总结胆管癌免疫治疗的现状并探讨其应用前景。

一、胆管癌的肿瘤免疫微环境胆管癌的典型组织学特征是结缔组织增生，即肿瘤周围微环境内丰富的纤维基质的存在。

胆管癌治疗方案导言：胆管癌是一种恶性肿瘤，起源于肝内外胆管的上皮细胞，通常具有侵袭性和转移性。

胆管癌的发病率逐年增加，且通常在晚期被发现，使得治疗和预后具有一定的挑战性。

本文将探讨胆管癌的治疗方案，包括手术治疗、放射治疗和化学治疗等。

手术治疗：手术治疗是胆管癌的主要治疗方式，旨在通过切除肿瘤来达到治愈的效果。

具体手术方法包括肝叶切除术、胆总管切除术和胆管重建术。

肝叶切除术适用于位于肝段的胆管癌，通过切除受累的肝脏组织来彻底清除肿瘤。

胆总管切除术适用于位于胆总管的胆管癌，主要是切除胆总管及其周围组织，以彻底去除肿瘤。

胆管重建术在胆总管切除术后进行，旨在恢复胆管通道并促进胆汁排泄。

手术治疗可以明显提高胆管癌患者的生存率，但手术适应症需要根据患者的具体情况来确定。

放射治疗：放射治疗是通过应用高能放射线来杀死癌细胞和控制肿瘤的生长。

对于胆管癌，放射治疗通常作为辅助治疗的手段，在手术后或化学治疗前进行。

放射治疗可以帮助清除术后残留的癌细胞，预防局部复发，并提高患者的生存率。

此外，放射治疗还可以缓解胆管癌患者的疼痛症状，提高生活质量。

然而，放射治疗也会带来一些副作用，如放射性皮炎、恶心和呕吐等，因此，临床医生需要综合考虑患者的整体情况来决定是否进行放射治疗。

化学治疗：化学治疗是通过使用化学药物来杀死或抑制癌细胞的生长。

常用的化学药物包括铂类药物、5-氟尿嘧啶和伊立替康等。

化学治疗可以作为胆管癌的辅助治疗或姑息治疗的手段，帮助控制肿瘤的生长和减轻患者的症状。

化学治疗通常与手术治疗或放射治疗联合应用，以提高治疗效果。

然而，化学药物也会产生一些不良反应，如恶心、呕吐、脱发和免疫抑制等。

针对不同的患者，临床医生需要根据患者的肿瘤类型、分期和身体状况来确定最合适的化学治疗方案。

综合治疗：胆管癌的治疗通常采用综合治疗的方式，即通过联合应用手术、放射治疗和化学治疗来提高治疗效果。

根据患者的具体情况，临床医生需要综合考虑不同治疗方式之间的优劣势来确定最佳的治疗方案。

2024肝内胆管癌治疗的研究进展（全文）摘要肝内胆管癌(ICC)是肝脏胆管上皮细胞来源的恶性肿瘤。

根治性手术被认为是当前唯一可能治愈的方案，但是预后仍不理想。

随着肿瘤免疫治疗的研究进展，化疗联合免疫治疗可提高ICC患者的生存率，已成为一线方案。

基于基因组学的靶向治疗能使部分基因突变的ICC患者获益。

另外，全身联合局部治疗也能改善部分ICC患者的预后。

尽管如此，对ICC的治疗依然困难重重。

本文对ICC治疗的策略作一综述，旨在为临床诊疗和基础研究提供有价值的参考。

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是第二大原发性肝脏恶性肿瘤，起源于胆管上皮细胞，约占所有肝癌的20%，特点是隐匿性、高侵袭性、难治性和预后差[1,2]。

过去40多年，ICC的发病率不断增加，我国的ICC发病率已超过6/10万[3]。

手术切除是治愈ICC的最有效手段，但仅有20%～30%的患者能获得此机会，术后5年生存率始终徘徊在20%～35%[4]。

不可切除ICC患者接受现有的诊疗策略，其中位总生存期(overall survival，OS)仅为11.7个月[2]。

随着基因组学技术的发展，靶向和免疫治疗的临床应用在一定程度上改善了ICC治疗的困境，给患者带来了福音[5]。

另外，系统性治疗，包括全身化疗联合局部放射、介入治疗等，也成为当前治疗ICC的重要方法。

本文重点关注当前和未来的ICC治疗策略，对ICC手术以及全身治疗的研究进展作一综述，旨在为ICC患者的治疗提供参考。

一、流行病学和诊断ICC的发生与多种风险因素相关，包括纤维囊性疾病、原发性硬化性胆管炎、肝内胆管结石、肝硬化、病毒性肝炎、寄生虫感染等[2,6]。

研究表明，长期慢性炎症刺激易导致胆道胆汁淤积、胆管上皮损伤，从而促使ICC的发生[7,8]。

另外，ICC易在男性、老年患者中发生，但近年来女性、年轻患者的发病率也有所上升[9]。

一、引言胆管癌是一种恶性肿瘤，起源于胆管上皮细胞，具有高度恶性、转移速度快、预后差等特点。

随着我国人口老龄化加剧，胆管癌的发病率逐年上升。

目前，胆管癌的治疗方法主要包括手术、放疗、化疗、靶向治疗等。

保守治疗作为胆管癌综合治疗的一部分，在提高患者生活质量、延长生存期等方面具有重要意义。

本文将重点介绍胆管癌的保守治疗方案。

二、保守治疗的意义1.缓解症状：胆管癌患者常伴有疼痛、黄疸、发热等症状，保守治疗可以缓解这些症状，提高患者的生活质量。

2.减轻肿瘤负荷：保守治疗可以减轻肿瘤负荷，为后续治疗创造条件。

3.延长生存期：保守治疗可以延长患者的生存期，为患者争取更多治疗机会。

4.降低治疗成本：保守治疗相较于手术、放疗等治疗方法，成本较低，有助于减轻患者家庭经济负担。

三、胆管癌保守治疗方案1.药物治疗（1）化疗：化疗是胆管癌保守治疗的主要手段之一。

常用的化疗药物有5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等。

化疗方案可选用单药化疗或联合化疗，具体方案需根据患者的病情、年龄、肝肾功能等因素综合考虑。

（2）靶向治疗：靶向治疗是指针对肿瘤细胞特有的分子靶点进行治疗。

目前，针对胆管癌的靶向药物主要包括索拉非尼、吉非替尼等。

靶向治疗适用于化疗无效或无法耐受化疗的患者。

（3）免疫治疗：免疫治疗是指通过激活患者自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞。

目前，针对胆管癌的免疫治疗药物有纳武单抗、帕博利珠单抗等。

免疫治疗适用于化疗无效或无法耐受化疗的患者。

2.中医中药治疗中医中药治疗在胆管癌保守治疗中具有重要地位。

中医认为，胆管癌的发生与肝、胆、脾、肾等脏腑功能失调有关。

中医治疗主要通过调节脏腑功能、扶正祛邪、清热解毒、活血化瘀等途径来达到治疗目的。

常用的中药有：半枝莲、白花蛇舌草、黄芪、党参、枸杞子等。

3.营养支持治疗胆管癌患者由于肿瘤消耗、治疗副作用等原因，常常出现营养不良。

营养支持治疗主要包括：（1）口服营养补充剂：适用于胃肠道功能正常、食欲较好的患者。