下载文档原格式
他克莫司局部缓释用药对大鼠胫神经损伤的疗效冯思航1，冯登殿2，赵炜疆1作者单位1.汕头大学医学院神经科学中心广东汕头5150412.广州医科大学深圳沙井人民医院中心实验室广东深圳518104基金项目国家自然科学基金（No.81171138,81471279）收稿日期2015-08-19通讯作者赵炜疆neuromancn@摘要目的：观察大鼠胫神经损伤后局部短暂应用他克莫司（FK506）纳米微球缓释颗粒对神经再生的影响。
方法：Wistar 大鼠36只，随机分为实验组（n=24）和对照组（n=12），实验组根据释放用药时间不同分为10d 亚组和15d 亚组各12只，建立左侧胫神经切断的端端缝合模型。
于术后2周、3周分别取缝合口远侧端神经干进行变性轴索、变性髓鞘染色，观察其变性轴索、变性髓鞘、再生髓鞘纤维数。
结果：术后2、3周，实验组缝合口远侧端神经干内变性轴索数少于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）；变性髓鞘数少于对照组，有显著性差异（P <0.01）。
术后3周，10d 亚组髓鞘数多于15d 亚组，差异有统计学意义（P <0.05）。
结论：局部短暂少量应用FK506纳米微球缓释颗粒，能缩短损伤远侧端神经溃变时间，利于药物充分吸收，减少用药部位结缔组织对局部药物缓释时的影响。
关键词他克莫司；纳米微球；变性神经纤维；神经再生；大鼠中图分类号R741;R741.05文献标识码ADOI10.16780/ki.sjssgncj.2016.01.010Effects of FK506Microspheres on the Tibial Nerve Injury in Rats FENG Si-hang 1,FENG Deng-dian 2,ZHAO Wei-jiang 1.1.Neuroscicence Center,Shantou University Medical College,Guangdong 515041,China;2.Central Lab,Shajin Renmin Hospital,Guangzhou Medical University,Guangdong 518104,ChinaAbstract Objective :To observe the effects of the brief local application of FK506by P(DLLA-co-TMC)micro-spheres on nerve regeneration in rats with tibial nerve injury.Methods :An end-to-end neurorrhaphy model for the left tibial nerve repair was established in 36Wistar rats that were randomly divided into the experimental group (n=24)and control group (n=12).The experimental group was further divided into subgroups 10and 15d based on the duration of drug delivery.At postoperative weeks 2and 3,axonal staining,myelin staining,and HE staining were performed on the degenerated nerve stems in the distal stumps to observe the degeneration of the axons and sheaths,and the number of the regenerated axonal nerve fibers.Factors that affect the local drug delivery were also evaluated.Results :At weeks 2and 3,the numbers of the degenerated axons in the distal stumps were fewer in the experimental group than those in the control groups (P <0.05),and the numbers of degenerated sheaths were also significantly fewer in the experimental group than those in the control group (P <0.01).At week 3,the 10d subgroup showed significantly more sheaths than those in 15d subgroup (P <0.05).Conclusion :Brief local application of FK506by P (DLLA-co-TMC)microspheres can slow down the degeneration of nerve axons,by promoting the complete absorption of the drug,and reducing the interference of the connective tissues during drug delivery.Key words FK506;microspheres;degenerated nerve fiber;nerve regeneration;rat周围神经损伤后其远端的轴索、髓鞘会发生Wallerian 变性[1,2]，如何较客观地反映神经损伤和评价损伤后神经再生，寻找促进神经再生的药物，优化损伤神经修复时间是相关药物研发的重点。
他克莫司促进颅脑损伤大鼠诱导周围神经再生的研究摘要】目的：动物实验研究发现大鼠颅脑损伤、他克莫司可促进坐骨神经损伤的修复，通过建立大鼠颅脑损伤动物模型，比较他克莫司诱导脑损伤后周围神经的愈合情况，推测大鼠脑损伤诱导周围神经损伤的可能途径。
方法：采用颅脑损伤Feeney模型和坐骨神经损伤SunderlV型模型，实验组：颅脑损伤合并坐骨神经损伤，对照组：单纯坐骨神经损伤，分为四组，造模后第4、8、12周，进行测定坐骨神经甲苯胺蓝染色、坐骨神经动作电位恢复率，造模后8周、12周观察脊髓神经元荧光金的逆行示踪标记。
结果：通过动物模型实验比较，颅脑损伤合并周围神经损伤联合应用他克莫司干预促进周围神经损伤的修复效果优于其它单独因素的作用。
结论：脑损伤合并周围神经损伤联合应用他克莫司诱导可促进神经损伤修复，颅脑损伤与他克莫司作用的机制不完全相同，脑损伤促进坐骨神经损伤修复的机制仍需进一步深入研究。
【关键词】颅脑损伤；周围神经；神经修复与再生；他克莫司【中图分类号】R971 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）05-0072-02临床上常见到颅脑损伤合并周围神经损伤的患者，神经损伤独特的病理生理过程，导致神经功能恢复不全，生活质量下降[1]。
王维、何新泽等通过建立脑损伤模型发现大鼠在颅脑损伤合并的周围神经损伤，修复速度加快[2]；大量研究证实他克莫司促进神经损伤修复再生[3]。
他克莫司主要通过免疫抑制、神经营养来促进周围神经损伤后的再生[4-7]。
本实验通过比较神经恢复情况，探索颅脑损伤促进神经损伤恢复的机制。
1.资料和方法1.1 造模动物及材料实验在2018年10月—2019年02月在滨州市中心医院完成。
实验动物：选用SPF级雄性SD大鼠180只，200～220g（北京维通利华SCXK(京)2012-0001）。
饲养条件：昼夜各12 h、温度23±1℃。
将大鼠完全随机分为4组，每组45只。
影响他克莫司体内药动学参数、临床疗效的因素器官移植是临床治疗严重实质器官功能衰竭所采用的医疗手段，FK506作为免疫抑制剂在避免移植术后的机体排斥反应方面发挥着重要作用，基因多态性、联用钙拮抗药、联用中成药、机体成分参数、Hct等对FK506的临床疗效均有影响，但各影响因素对FK506在不同移植患者、不同时期的血药浓度和给药剂量调整方面的临床指导作用仍需研究和探索，当与其他药物存在相互作用时如何应用FK506来提高疗效、避免潜在的毒副作用仍需进一步讨论。
临床使用FK506时，应关注个体的病理生理状态、遗传差异和药物相互作用，确保FK506的合理应用。
本文对影响FK506体内药动学参数、临床疗效的因素进行了归纳和总结。
一、作用机制他克莫司(FK506)是从链霉菌属中分离出的发酵产物，属大环内酯类抗生素，为一种钙调磷酸酶抑制剂，作用机制与环孢素A(CsA)相似，主要通过特异性抑制神经钙调磷酸酶活性，阻滞T淋巴细胞激活，生成T淋巴细胞依赖性抗体，阻滞细胞因子转录，呈现双重免疫抑制。
FK506通过肝脏和小肠黏膜的细胞色素P450(CYP)3A同工酶CYP3A4和CYP3A5代谢，也是P糖蛋白(P-gp)的底物。
口服0.155mg/kg后，0.5～0.8h 达血药峰浓度(Cmax)0.4～5.6ng/ml。
肝移植患者持续静脉滴注0.1mg/kg/d，稳态浓度为4.5～14.5ng/ml，生物利用度为5%～67%;口服给药0.15mg/kg，bid，3d后可达稳态浓度。
药-时曲线下面积(AUC)与稳态血药谷浓度有良好的相关性，故监测血药谷浓度即可评估患者全身的吸收状况。
FK506与红细胞结合力强，全血与血浆药物浓度的分布比为20:1，与血浆蛋白高度结合(>98.8%)。
FK506在体内广泛分布，分布容积为0.85～1.91L/kg，健康受试者的全身清除率约为2.43L/h，成年肝移植患者为4.IL/h，肝移植患儿约为成年患者的2倍，肾移植患者约为6.7L/h。
他克莫司治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病患者的临床效果郝小军【期刊名称】《中国医药科学》【年(卷),期】2024(14)10【摘要】目的探讨他克莫司对慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)患者病情程度、日常生活能力及临床结局的影响。
方法采用随机数表法将2018年1月至2021年8月鄂尔多斯市中心医院收治的40例CIDP患者分为对照组和研究组,每组各20例。
对照组采用一线诱导治疗联合泼尼松治疗,研究组采用一线诱导治疗联合他克莫司治疗,比较两组临床症状缓解时间、肢体运动功能、神经功能、日常生活能力、病情程度、不良反应情况、肝肾功能指标及临床结局。
结果两组感觉障碍、四肢乏力、四肢疼痛、腱反射异常缓解时间比较,差异无统计学意义(P> 0.05);治疗后两组英国医学研究委员会(MRC)肌力测评表分级、Barthel指数(BI)评定量表评分均高于治疗前,美国脊柱损伤协会(ASIA)神经功能评分低于治疗前,差异有统计学意义(P <0.05),两组治疗后MRC肌力测评表分级、BI评定量表评分、ASIA神经功能评分比较,差异无统计学意义(P> 0.05);两组病情改善程度比较,差异无统计学意义(P> 0.05);两组不良反应总发生率、肝肾功能指标、复发率、病死率比较,差异无统计学意义(P> 0.05)。
结论他克莫司临床疗效与泼尼松相当,能够在较短的时间内缓解患者临床症状,改善其肢体运动功能、神经功能及日常生活能力,且安全性较高。
【总页数】5页(P90-94)【作者】郝小军【作者单位】内蒙古自治区鄂尔多斯市中心医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R744.5【相关文献】1.慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的临床治疗进展2.慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的临床特征、诊断及治疗3.慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病患者的外周神经超声成像研究4.他克莫司治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的疗效因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
多发性硬化患者髓鞘碱性蛋白及其抗体与寡克隆区
带的相关性研究的开题报告
研究背景：
多发性硬化是一种慢性、进行性、自身免疫性的中枢神经系统疾病。
髓鞘碱性蛋白(MBP)和MBP抗体在多发性硬化中的作用一直备受关注，
可以作为该疾病的诊断和预后指标。
另外，多发性硬化病人常常出现寡
克隆区带(MOG)，这往往会导致神经损伤和病情加重。
因此，研究MBP
及其抗体与MOG的相关性，对于多发性硬化的病理生理机制和临床治疗都具有重要作用。
研究目的：
本研究旨在探究多发性硬化患者MBP及其抗体与MOG的相关性，
并分析其在多发性硬化病理生理机制中的角色，为多发性硬化的诊断和
治疗提供一定的理论依据。
研究方法：
采集多发性硬化患者的血液和脑脊液样本，提取MBP和MOG，并进行酶联免疫吸附实验和Western blot等方法进行检测。
根据结果，分析MBP及其抗体与MOG之间的相关性，并与临床资料进行比较，探究其在多发性硬化病理生理机制中的作用。
研究意义：
多发性硬化是一种难以治愈的神经系统疾病，它的研究对于探索中
枢神经系统的病理生理机制，治疗和预防具有重要意义。
本研究能够深
入探究MBP及其抗体与MOG的相关性，了解其在多发性硬化中的作用，为临床治疗提供理论依据和指导，同时也为多发性硬化的研究提供一定
的参考和借鉴。
影响他克莫司体内药动学参数他克莫司（TAC）是一种免疫抑制剂，常用于器官移植患者预防移植物排斥反应。
它通过抑制T细胞活性，减少免疫系统对异体组织和器官的反应。
在临床应用中，了解药物在体内的药动学参数对于达到有效治疗水平和预防不良反应至关重要。
以下将讨论影响他克莫司体内药动学参数的因素。
1.年龄：他克莫司的体内清除速率（CL）和分布容积（Vd）受年龄的影响。
在老年患者中，CL和Vd可能会降低，导致药物暴露增加，从而增加了药物毒性的风险。
因此，在老年患者中，可能需要调整他克莫司的剂量。
2.肝功能：他克莫司主要通过肝脏代谢和胆汁排泄。
患有肝疾病的患者可能会导致代谢减慢和药物蓄积。
因此，需要根据肝功能调整他克莫司的剂量。
3.肾功能：他克莫司的排泄主要依赖于肾脏。
肾功能受损可能导致药物排泄减少，从而增加药物暴露。
因此，肾功能不全的患者可能需要减少他克莫司的剂量或延长给药间隔。
4.遗传多态性：他克莫司在肝脏中主要通过CYP3A酶代谢。
CYP3A基因存在多态性，导致个体之间在药物代谢和清除能力方面存在差异。
一些基因型可能导致代谢减慢，从而增加药物暴露。
因此，了解患者的CYP3A 基因型可以帮助调整他克莫司的剂量。
5. 药物相互作用：他克莫司是一个强力的CYP3A酶抑制剂，同时也可能被CYP3A酶抑制剂影响代谢。
与其他药物同时使用时，可能会影响他克莫司的药代动力学。
例如，与CYP3A4抑制剂如氟康唑（Fluconazole）或巴比妥类药物同时使用，会导致他克莫司的浓度升高，增加药物毒性的风险。
6.饮食：高脂饮食可能会降低他克莫司的吸收。
患者在服用他克莫司时应避免高脂饮食，以确保药物的有效浓度。
7.体重：他克莫司的剂量通常根据患者体重进行调整。
体重增加会导致药物的分布容积增加，从而降低药物暴露。
8.剂型：他克莫司有不同的剂型可供选择，包括口服制剂和注射剂。
这些不同的剂型可能会影响他克莫司的吸收和分布，对药物的药动学参数产生影响。
·论著·2012年12月第9卷第34期多发性硬化（mulitple sclerosis，MS）是一种以中枢神经系统白质脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫性疾病，MS产生的免疫反应多认为是自身免疫细胞被激活后对髓鞘碱性蛋白（MBP）的免疫反应[1]。
MBP是构成中枢神经系统髓鞘的一种特殊蛋白质，在髓鞘形成和脑分化发育过程中起着重要作用[2]。
MS患者体内中枢神经系统的自身抗原-MBP暴露与免疫活性细胞相互作用诱导了特异的免疫应答，导致炎性髓鞘病理性脱失，游离的MBP就会进入血液中导致血液中含量升高[3]。
目前临床对MS进行脑脊液免疫学检查项目较多，但尚无一满意的特异性检查，因此，临床一般将周围血和脑脊液同时进行检查[4]。
他克莫司（FK506）是一种免疫抑制剂，除了在抑制器官移植排斥反应方面具有显著疗效外，还广泛应用于斑秃、银屑病、鱼鳞病、糖尿病、白塞病、变应性皮炎、类他克莫司对多发性硬化大鼠髓鞘碱性蛋白的动态变化及影响赵丽波张健莉付宏娟黄月萍黑龙江省医院老年神经内科，黑龙江哈尔滨150036[摘要]目的探讨他克莫司（FK506）对多发性硬化（MS）大鼠髓鞘碱性蛋白检测的动态变化及影响。
方法将试验动物随机分为两组，对照组（10只）予以实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）+生理盐水组；研究组（12只）在EAE诱导的第1～7天，每日腹腔内注射剂量为1mg/kg的FK506，其中急性发作期8只，缓解期4只。
检测研究组和对照组周围血和脑脊液髓鞘碱性蛋白（MBP）的水平，并动态观察应用他克莫司治疗前及治疗后不同时间MBP的变化情况。
结果研究组血清和脑脊液中的MBP水平均显著高于对照组（P＜0.05）。
且两组脑脊液中的MBP水平均显著高于血清中MBP水平（P＜0.05）。
研究组大鼠急性发作期及缓解期血清及脑脊液中MBP水平分别明显高于对照组（P＜0.01），且大鼠急性发作期MBP水平血清及脑脊液中均分别显著高于MS缓解期（P＜0.01）。
且大鼠脑脊液MBP和血清MBP水平呈正相关（r=0.562，P＜0.01）。
12只大鼠予以他克莫司腹腔注射后，治疗后的第3天及治疗后第7天血清和脑脊液MBP水平均较治疗前明显降低，且脑脊液MBP水平较血清MBP水平降低更明显（P＜0.01）。
结论通过检测周围血和MBP的水平，并动态观察应用他克莫司治疗前及治疗后MBP的变化情况，一方面对判断MS 预后、病情严重程度和临床诊断具有重要的临床意义，另一方面可能为预防多发性硬化的临床复发提供一种有效的新药提供指导依据。
[关键词]多发性硬化；髓鞘碱性蛋白；血液；脑脊液；大鼠[中图分类号]R744.5[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2012）12（a）-0016-03Influence of FK506on dynamic change of myelin basic protein in rats with multiple sclerosisZHAO Libo ZHANG Jianli FU Hongjuan HUANG YuepingDepartment of Old Age Neurology,Heilongjiang Province Hospital,Heilongjiang Province,Harbin150036,China[Abstract]Objective To explore the impact of the dynamic changes of tacrolimus for multiple sclerosis rat myelin basic protein detection.Methods Experimental animals were randomly divided into two groups,the control group were given the EAE+saline group,a total10,study group in EAE induced daily intraperitoneal injection dose for1mg/kg FK506from1 to7days,a total of12acute exacerbation of8rats,4rats in remission.We examined the level of the blood and cere-brospinal fluid myelin basic protein(MBP)and dynamic observation for12cases MS rats(study group)and10normal healthy subjects(control group).Results MBP(research group)in serum and cerebrospinal fluid were significantly higher than that of the normal control group(P<0.05).And MBP in the cerebrospinal fluid of two groups were significantly higher than the serum MBP level(P<0.05).The serum and CSF MBP level of acute exacerbation and remission period of MS rats in the research group were significantly higher than that in the control group(P<0.01),and MBP in serum and cerebrospinal fluid of acute exacerbation MS were respectively significantly higher than MS rats in remission(P<0.01).In addition to the conventional basis for symptomatic12MS rates after admission tacrolimus treatment,after treatment3days and7days, MBP level in the serum and CSF was significantly lower than before treatment,compared with serum，MBP levels in the cerebrospinal significantly decreased(P<0.01).Conclusion Dynamic observation MBP the change by detecting the level of peripheral blood and MBP and the application of tacrolimus the secretary before treatment and after treatment on the one hand,to judge MS prognosis,the severity of the disease and the clinical diagnosis has importantthe clinical significance,on the other hand,it may be an effective new drug for the prevention of multiple sclerosis clinical recurrence provide the basis for guiding.[Key words]Multiple sclerosis;Myelin basic protein;Blood;Cerebrospinal fluid;Rats[基金项目]黑龙江省科技计划项目（课题编号：GC12C305-1）。
风湿性关节炎以及多发性硬化病等自身免疫疾病的治疗，在对脊髓损伤的模型中具有保护神经，营养神经和促进神经再生和抑制T细胞增生、活化的作用。
本研究旨在通过观察利用髓鞘碱性蛋白作为抗原，复制MS的动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）豚鼠周围血和脑脊液MBP的水平，并动态观察应用他克莫司治疗前及治疗后不同时间MBP的变化情况，从而可能为预防MS的临床复发提供一种有效的新药提供指导。
1材料与方法1.1实验动物及方法豚鼠22只，雌雄各半，7~8周龄，体重200g左右，利用髓鞘碱性蛋白作为抗原，复制MS的动物模型EAE，在每只大鼠的双侧后足跖一次性皮下注射含有豚鼠MBP25μg的弗氏完全佐剂（FCA）200μL，模型制备成功的表现为急性、严重的单向病程，可自发缓解。
将试验动物随机分为两组，对照组予以EAE+生理盐水，共10只，研究组在EAE诱导的第1～7天，每日腹腔内注射剂量为1mg/kg的FK506，共12只，其中急性发作期8只，缓解期4只。
1.2统计学方法数据采用SPSS13.0进行统计学处理，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验或进行方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果2.1大鼠及对照组血清和脑脊液中MBP水平比较研究组大鼠血清和脑脊液中的MBP水平均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
且两组脑脊液中的MBP 水平均显著高于血清中MBP水平，差异有统计学意义（P＜0.05）。
见表1。
表1两组大鼠血清和脑脊液中MBP水平比较（x±s，ng/mL）注：与同组血清MBP比较，#P＜0.052.2大鼠急性发作期及缓解期MBP在血清及脑脊液中的变化情况比较研究组MS大鼠急性发作期及缓解期血清及脑脊液中MBP水平分别明显高于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01），且MS急性发作期MBP水平血清及脑脊液中均分别显著高于MS缓解期，差异有高度统计学意义（P＜0.01），且MS大鼠其脑脊液MBP和血清MBP水平呈正相关（r= 0.562，P＜0.01）。
见表2。
2.3研究组大鼠血清和脑脊液治疗前后不同时间MBP水平的变化情况比较12只大鼠予以他克莫司注射后，结果显示，治疗后的第3天及治疗后第7天血清和脑脊液MBP水平均较治疗前明显降低（P＜0.01），且脑脊液MBP水平较血清MBP水平降低更明显，差异有统计学意义（P＜0.01），见表3。
