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遗传性痉挛性截瘫家系致病基因定位和基因突变的临床特点及遗传方式分析发表时间：2014-07-23T17:53:43.750Z 来源：《中外健康文摘》2014年第20期供稿作者：柯新1 梁永玲1 刘奇迹[导读] 根据GeneBank数据库中提供的候选基因SPAST的基因组序列，利用Primer Premier 5.0软件设计。
柯新1 梁永玲1 刘奇迹2(1山东省威海市经济技术开发区医院骨科 264205;2山东大学医学院遗传研究所 250012）【摘要】目的通过对山东省威海地区一个遗传性截瘫家系进行了定位和基因突变的临床特点及遗传方式分析，确定该病的遗传类型及其发生机制。
方法经家系调查及临床检查确定疾病类型；通过致病基因微卫星多态位点进行连锁分析。
结果该家系的遗传性痉挛性截瘫常染色体显性遗传发现该家系中患者在SPAST基因第15外显子存在一个14bp的缺失突变。
结论遗传性痉挛性截瘫家系致病的突变为位于SPG4基因第15外显子的一个14bp的缺失突变所致。
【关键词】SPG4基因连锁分析突变分析临床特点遗传方式【中图分类号】R74 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）20-0141-02家族遗传性截瘫是一种神经系统退行性变性疾病，是遗传性共济失调中较多见的类型。
我们在山东省威海市发现了一个大家系，所有患者呈典型的单纯性遗传性痉挛性截瘫症状。
我们采用候选基因分析方法对该家系进行了基因定位和基因突变分析。
一、研究对象山东省威海地区发现了一个遗传性截瘫大家系，健在的家系成员现有四代，核心成员23人，其中患者4人。
二、研究方法1.家系的临床调查：(1) 家系调查：我们对家系中所有能追溯到的成员进行直接的临床检查，并绘制家系的系谱图。
(2) 临床及体格检查：由当地医院相关科室临床医生对家系中的成员进行病史采集和体格检查，并记录检查结果。
(3) 辅助检查。
2.家系成员的标本采集。
根据知情同意原则，抽取家系中各成员的外周静脉血3～5ml，加入0.2mlACD抗凝，充分混匀；提取各成员的基因组DNA。
遗传性痉挛性截瘫与相关基因研究进展摘要】近几年遗传性痉挛性截瘫在分子遗传学方面取得了很大的进展，已定位了16个基因相关位点，其中10个疾病基因已被克隆。
新基因位点的发现及疾病基因的克隆，进一步完善了基因诊断并为揭示其分子发病机制提供了线索。
【关键词】遗传性痉挛性截瘫基因研究进展【中图分类号】R394 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）36-0106-02遗传性痉挛性截瘫(HSP或SPG)，又称Strtimpell-Lorrain病，是一组具有明显临床和遗传异质性的神经系统变性疾病，按SPG临床表现不同分为两型，即单纯型和复杂型。
按遗传方式不同，SPG可分为常染色体显性遗传(AD)、常染色体隐性遗传(AR)和x-连锁隐性遗传(XR)，其中以AD遗传最为常见。
近几年AD—SPG在分子遗传学方面取得了很大的进展，到目前为止，已定位了16个AD-SPG疾病基因相关位点，其中10个疾病基因已被克隆。
新基因位点的发现及疾病基因的克隆，进一步完善了基因诊断并为揭示SPG的分子发病机制提供了线索。
atlastin 基因与SPG3A：SPG3A在AD?SPG中发病率仅次于SPG4，约占AD-SPG的10％，而在青少年起病的AD.SPG中SPG3A是最常见的。
SPG3A定位于14号染色体，含14个外显子，全长69 kb，编码的atlastin蛋白主要在中枢神经系统表达，与鸟苷酸连接蛋白1(GBPl)有很高的同源性。
atlastin蛋白含558个氨基酸，作为GTP酶家族的成员，在囊泡转运中对神经递质和神经营养因子的转运至关重要。
目前已发现SPG3A的14个外显子上超过20种不同的突变，包括大多数的错义突变、单核苷酸插入突变以及缺失突变[1]，而这些突变导致SPG3A的机制尚未明确部分研究显示SPG3A患者的atlastin蛋白改变破坏了其GTP酶的活性或者改变aflastin蛋白与其他蛋白的相互作用，使其不能行使囊泡转运功能而导致SPG3A。
遗传性痉挛性截瘫1例师和娣1 张克军2 (1山西省乡宁县人民医院儿科 乡宁 042100 山西医科大学第一临床医学院儿科)关键词 截瘫 痉挛性截瘫 遗传性疾病 儿童中图号 R596.1 R745.49 遗传性痉挛性截瘫即家族性痉挛性截瘫,又称Strumpell-Lorrain病[1],是一种少见的神经系统变性疾病,现将我院收治1例报道如下。
1 病例患儿,男,5岁,主因双下肢运动障碍伴语言障碍3+年入院。
自1.5岁起半年内逐渐走路不稳,不能独立行走,以至不能独立站,出现语言障碍。
系第一胎,足月顺产,7月会坐,1岁会走,1.5岁会说简单话语,病后智力无倒退。
父母非近亲婚配,家族中无类似病例。
体检:体重18 kg,身长96cm,头围46cm,皮肤色素无异常,脊柱无畸形。
心肺腹未查见异常。
扶走时双足尖着地,下肢僵直。
颅神经无异常。
双上肢肌力,肌张力正常。
双下肢肌力Ⅱ级,肌张力增高,肌萎缩不明显。
无共济失调,痛触觉,温度觉存在,位置觉存在。
腹壁反射对称引出,双膝腱反射亢进,踝阵挛(+),双巴氏征(+),双霍夫曼氏征(+)。
血、尿、便常规,肝功、头颅CT、颈腰段MRI,肌电图检查均正常。
双手纹atd角55°,双眼检查:K-F环(-),视神经轻度萎缩。
诊断:遗传性痉挛性截瘫,头小畸型。
2 讨论此病系我院第一次诊断。
北京儿童医院仅报道收治过11例[2]。
多见于儿童期,5岁前起病占40%[3]。
2.1 分型 据发病分为早发型(3～5岁起病),晚发型(30岁以后起病)。
据病理检查及临床表现又分为单纯型(只限于双下肢痉挛性瘫痪)、复杂型(表现双下肢痉挛性瘫痪、视力损害及共济失调)可有小脑症状[2]。
本例符合早发、单纯型,无感觉障碍及小脑症状,尚伴有视神经萎缩,但无明显视力损害。
2.2 遗传方式 此病主要是常染色体显性遗传,有时是常染色体隐性遗传,极少数是性染色体隐性遗传[1]。
国内刘伯荣曾报告过X染色体伴性隐性遗传的家族性发病[4]。
案例分享基因检测辅助诊断罕见病——遗传性痉挛性截瘫临床信息：患者，男性，67岁；身腓骨肌萎缩症？患者母亲两个弟弟都有走路不稳、剪刀脚病史。
检测内容：医学外显子测序。
采用高通量测序技术对4503个常见遗传疾病相关基因进行全外显子区域测序，检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）。
检出1个匹配受检者临床表型的疑似致病的基因变异：SPAST基因c.A1216G:p.I406V杂合变异。
变异基因解读：注：“.”：无注释；蛋白预测：Revel评分>0.5提示可能有害；人群频率：gnomAD_exome_EAS。
OMIM表型简介：主要临床表现：眼球震颤（罕见）；尿急，尿失禁，括约肌障碍；下背痛；下肢痉挛，下肢无力，痉挛性步态，反射亢进，锥体征，外侧皮质脊髓束退化，认知减退，记忆障碍，语言表达缺陷，精神发育迟滞（罕见），痴呆（罕见），桥小脑角蛛网膜囊肿（1例报道）；下肢振动感减少；激动，攻击，冷漠，抑郁；其他：发病年龄可变（婴儿期至63岁），发病隐匿，进展性疾病，表型高度可变，遗传早现，遗传异质性。
GeneReviews: /books/NBK1160/。
变异位点一代验证先证者：结果显示该位点为杂合变异（SPAST:NM_014946:exon9:c.A1216G:p.I406V）遗传咨询建议1. 疾病外显率与年龄、性别有关，建议结合实际情况随诊受检者及母亲、两个舅舅的临床表型，以进一步明确检出变异临床意义。
2. 受检者检出变异有50％概率遗传给子代，结合随诊行遗传咨询。
3. 建议结合实际情况，考虑对受检者相关亲属进行该变异位点一代验证，以评估患病风险■■■■■■■一、遗传性痉挛性截瘫遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一组以渐进性双下肢痉挛性截瘫、步态异常为主要表现的神经系统遗传变性病。
本组疾病具有明显的临床和遗传异质性。
·562·· 短篇论著 ·遗传性痉挛性截瘫IBA57基因新发突变1例A novel mutation of the ROR2 IBA57 gene in a family with hereditary spastic paraplegia孙艳美，张宁，罗艳，李亚丽 （河北省人民医院生殖遗传科，石家庄 050051） 摘要 采用全外显子测序对1例疑似遗传性痉挛性截瘫病例进行相关基因检测，同时行羊膜腔穿刺术提取胎儿DNA，对可疑致病性变异位点进行Sanger测序验证。
结果提示，患儿存在IBA57基因c.22C﹥T （p.R8X） （父源） 和c.341G﹥C （p.G114A） （母源） 复合性杂合突变，该突变尚未见文献报道，结合临床表型、遗传方式及基因测序结果，先证者所患疾病为痉挛性截瘫74型。
关键词 遗传性痉挛性截瘫； 二代测序； 基因突变中图分类号 R394 文献标志码 A 文章编号 0258-4646 （2021） 06-0562-05网络出版地址 https:///kcms/detail/21.1227.R.20210525.1121.038.htmlDOI：10.12007/j.issn.0258‐4646.2021.06.019遗传性痉挛性截瘫 （hereditary spastic paraplegia，HSP） 是一种罕见的、具有高度临床和遗传异质性的遗传性神经系统退行性病变。
HSP遗传基础复杂，涉及孟德尔遗传模式 （包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传） 和线粒体母系遗传，其中以常染色体显性遗传最为常见。
最常见的病理特征是皮质脊髓束和后柱长下行运动神经纤维远端轴索病变。
HSP发病机制迄今尚不清楚，目前多认为与膜囊泡运输、轴突运输、脂质代谢、细胞器形态发生和分布、线粒体功能和髓鞘化过程等受到影响有关［1-2］。
HSP常合并多系统病变，临床表型也多种多样，误诊和漏诊率高。
关于遗传性痉挛性截瘫新发基因突变1例患者病例报告及临床特点回顾
发表时间：2016-08-28T16:15:40.517Z 来源：《航空军医》2016年第13期作者：耿娜仲伟斌王晶[导读] 探讨1例遗传性痉挛性截瘫（HSP）患者的临床及基因突变的特点。
山东省威海市立医院神经内科 264200 【摘要】目的探讨1例遗传性痉挛性截瘫（HSP）患者的临床及基因突变的特点。
方法回顾性分析1例SPG患者的临床资料。
结果该患者为家族首发病例，父母均体健，有一女2岁，尚未出现临床症状，可能为基因突变个体，此患者临床表现为缓慢进展的双下肢无力，下肢肌张力明显增高，血液检查可见高同型半胱氨酸血症。
基因检测显示这1例患者spstin基因c.1173+1G＞T /p.杂合，家族中其他成员无临床表现。
结论该例患者的遗传方式为常染色体显性遗传，临床表现为单纯性HSP，为spstin基因c.1173+1G＞T /p.杂合，为致病点突变所致，既往未见文献报道。
【关键词】遗传性痉挛性截瘫；临床特点；基因突变遗传性痉挛性截瘫（HSP）是以双下肢进行性肌张力增高和无力为特征的神经系统遗传病，病理主要表现为脊髓双侧皮质脊髓束变性和脱髓鞘，患病率为2~9.6/10万[1]。
根据临床表现分为单纯型和复杂型，遗传方式有常染色体显性（AD）遗传、常染色体隐性（AR）遗传和X-连锁隐性（XR）遗传等多种方式；以AD遗传及SPG4基因型最常见，致病基因为spstin基因[2]。
我们对2015年3月入院1例青年男性患者进行基因突变分析发现为新发基因突变，进行临床资料分析。
1 临床资料
1.1 一般资料该患者来自山东省，汉族，家族首发病例。
1.2 临床表现该患者为青年男性，年龄为31岁，发病年龄为15岁，病程16年，以双下肢无力起病，最初为体育课长跑耐力差，病情进展缓慢。
发病16年仍独立行走，但跑步能力下降，逐渐出现痉挛步态。
查体示双下肢肌张力增高，腱反射亢进，双侧病理反射阳性，踝阵挛（++++），剪刀步态，弓形足。
双上肢均正常，无深浅感觉障碍、共济失调、肌肉萎缩及高级智能下降，符合单纯型SPG诊断标准。
血液检查可见高同型半胱氨酸血症，血常规、生化等未见明显异常。
1.3 spstin基因检测结果此例患者基因检测发现spstin基因c.1173+1G＞T /p.杂合，该突变为点突变，可影响mRNA转录和翻译，既往未见文献报道。
2.讨论
HSP具有明显的临床和遗传异质性，目前已发现超过44个致病基因位点，其中21个致病基因位点已被克隆。
spstin基因含17个外显子，跨越约110kb。
spstin蛋白由616个氨基酸组成，是AAA蛋白家族成员之一，有3个结构域。
目前超过300种spstin基因突变已被发现，包括错义、无义、剪切位点、插入、缺失突变。
spstin基因突变主要引起单纯型。
该报道患者表现为缓慢进展的双下肢痉挛性截瘫，无脊髓外受损表现，符合单纯型HSP诊断标准。
spstin基因突变引起AD遗传性HSP中，剪接位点突变占所有spstin基因突变的17.4%[3]。
此外，有研究对中国22个AD遗传HSP家系和9例散发HSP患者进行spstin基因突变分析，发现了2个错义突变和1个缺失突变，未发现剪接位点突变[4]。
目前发现的大多数spstin蛋白突变均位于AAA区，事实上所有的病理性突变均最终影响到AAA区，引起spstin蛋白功能丧失。
本例患者存在2号染色体spstin基因c.1173+1G＞T 杂合，为点突变，在与HGMD、ESP6500、千人基因组和dbSNP数据库等比较中，未见该突变的报道，此为新发现的突变。
生理状态下，spstin蛋白的N末端与微管结合，通过AAA区ATP酶活性调控ATP分解，从而使微管分解。
spstin蛋白突变后不能激活ATP酶，引起微管聚集，使长轴微管细胞骨架受损，产生轴突转运障碍而导致HSP。
2009年相关人士通过对spstin基因突变小鼠模拟人类spstin基因突变的致病机制发现，spstin蛋白突变后可特异性的破坏轴突内线粒体和膜性细胞器的顺向轴桨运输，引起线粒体、微管、神经丝等在轴突内聚集，轴突肿胀而发生转运障碍。
这样的改变也发生在人类spstin基因突变患者中，为spstin基因突变导致轴突转运障碍提供直接证据。
HSP还需与Arnold-Chiari畸形、颈椎病、多发性硬化、脑性瘫痪和遗传性运动神经元病等鉴别。
目前这例患者住院期间通过临床症状体征结合影像查体均可排除上述鉴别诊断。
从实验室检测方面，并非所有能检测到的基因突变都是致病性的，一个突变如确认为新发突变，是致病性的极强证据，此患者支持诊断。
基因诊断有助于患者确诊，但目前发病机制尚不清楚，临床表现复杂，目前尚无有效治疗方法，国内于炎冰等[5]对21例HSP患者采用改良选择性腰骶段脊神经后根部分切断术，术后随访26.3个月，术后即刻痉挛状态缓解率为100%，随访期间痉挛状态缓解率为91%，步态功能改善率为71%，可以看出短期疗效甚优，长期趋势有待进一步临床观察。
另外，建议积极开展遗传咨询。
参考文献：
[1] 庄俊鸿，徐坚，李小丽. 贵州部分少数民族遗传性痉挛性截瘫Spastin基因突变研究[J]. 中风与神经疾病杂志，2015，05：434-437.
[2] 李东晓，王静敏，李礼，吴晔，姜玉武，吴希如. 遗传性痉挛性截瘫2型一家系PLP1基因突变分析[J]. 山西医科大学学报，2014，05：353-356.
[3] 张文颖，欧阳志远，卢兴娇，岑志栋，罗巍. 遗传性痉挛性截瘫2家系的临床特点与spastin基因突变分析[J]. 中国临床神经科学，2012，05：521-526.
[4] 李小丽，楚兰，徐坚. 贵州少数民族遗传性痉挛性截瘫患者spastin基因突变的研究[J]. 临床神经病学杂志，2013，02：87-89.
[5]于炎冰，张黎，徐晓利，等.改良选择性腰骶段脊神经后根部分切断术治疗痉挛性截瘫的初步疗效报告[J]. 中华神经外科杂志，2009，7，25：601-603.。
