第19章 氨基糖苷类抗生素
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氨基糖苷类抗生素是具有氨基糖与氨基环醇结构的一类抗生素,在临床主要用于对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌等感染的治疗,1960年代到1970年代曾经非常广泛地使用,但是由于此类药物常有比较严重的耳毒性和肾毒性,使其应用受到一定限制,正在逐渐淡出一线用药的行列。
作用机理氨基糖苷类药物是通过干扰细菌蛋白质合成而发挥抗菌作用的。
氨基糖苷类药物进入人体后,会通过革兰氏阴性菌表面的亲水性通道进入细菌细胞内部,并与负责合成蛋白质的核糖体结合。
不良反应氨基糖苷类药物因其严重的不良反应而闻名,而诸多不良反应中最为著名的,是严重的耳毒性。
1960年代和1970年代氨基糖苷类药物流行的时候,很多人因为使用此类药物而失聪。
耳毒性氨基糖苷类药物会在耳内蓄积,使感觉毛细胞发生永久性改变,从而造成失聪。
此外它还会损害前庭和耳蜗神经。
内耳结构不仅与听力有关,还与平衡感有着密切的关系,因而使用氨基糖苷类药物常见的不良反应还有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡失调。
氨基糖苷类药物造成的听力损害是永久和不可逆的,不会因为停药而消失。
肾毒性氨基糖苷类药物经肾代谢,会在肾脏蓄积并损害肾小管上皮细胞,有明显的肾毒性。
使用氨基糖苷类药物发生肾毒性反应会出现蛋白尿、管形尿甚至无尿症。
氨基糖苷类的肾毒性是可逆的,停药后肾功能会恢复。
但是药物对肾脏的影响会减缓其经肾的代谢和排泄,提高体内药物的含量,从而加剧药物的耳毒性。
神经肌肉阻滞作用氨基糖苷类药物会与突触前膜表面的钙离子结合部位结合,阻止乙酰胆碱的释放。
乙酰胆碱是在突触间传导神经冲动的递质,抑制这种物质的释放会阻碍神经冲动在神经和肌肉之间的传导。
此类不良反应严重者会产生肌肉麻痹甚至呼吸暂停。
变态反应变态反应即通常所谓过敏反应,是各类药物都会出现的不良反应,氨基糖苷类药物多为微生物代谢产物提取物,发生变态反应的几率比合成药物更高。
使用氨基糖苷类抗生素发生变态反应会有皮疹、血管神经性水肿、发热、剥脱性皮炎等症状,个别严重者会引起过敏性休克。
氨基糖苷类抗生素综述氨基糖苷类(Aminglycosides)曾称氨基甙类,是由微生物产生或经半合成制取的一类由氨基糖(或中性糖)与氨基环乙醇以苷键相结合的易溶于水的碱性抗生素。
这类抗生素的特点有:水溶性佳,性质稳定。
抗菌谱广,对许多革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及结核菌均具抗菌作用。
作用机制主要是抑制细菌蛋白的合成。
分类自1944年Waksman等报道了链霉菌产生的链霉素以来,已报道的天然和半合成氨基糖苷类抗生素的总数已超过3000种,其中微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近200种。
这些抗生素按照其来源可分为两类:一是由链霉菌(streptomyces)产生的抗生素。
二是由小单孢菌(Micromonosporae)产生的抗生素。
按照抗菌特点、结构特点及发现与合成先后次序,可将氨基糖苷类抗生素划分为以下三代:第一代以卡那霉素为代表,包括链霉素、阿泊拉霉素、新霉素(NM)、巴龙霉素(PM)、核糖霉素(RM)、利维霉素等,以结构中含有完全羟基化的氨基糖与氨基环乙醇相结合、不抗绿脓杆菌为共同特点。
第二代以庆大霉素为代表,它们包括:小诺霉素(NCR)、强壮霉素(阿司米星)、司他霉素等。
第三代以奈替米星(NTL)为代表,全系1-N-(2-DOS)取代的半合成衍生物。
作用机理与特点氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成,作用点在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位。
研究表明:此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程,妨碍初始复合物的合成,诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放,从而导致细菌死亡。
氨基糖苷类抗生素在敏感菌体内的积蓄是通过一系列复杂的步骤来完成的,包括需氧条件下的主动转动系统,故此类药物对厌氧菌无作用。
本类抗生素水溶性好,性质稳定,呈碱性,在碱性环境中作用更强。
脂溶性小,口服难吸收,可用于胃肠道消毒。
氨基糖苷类易产生耐药性,同类药间有交叉耐药性,其耐药性的生化机制最主要是因为细菌借助质体产生钝化酶,钝化或分解抗生素,其次还包括:(1)细菌细胞膜的通透性改变,致使抗生素不能进入细菌体内;(2)细菌细胞内染色体发生变异,使抗生素的原始作用点发生改变,抗生素难以与之结合起作用。
氨基糖甙类抗生素氨基糖苷类抗生素(Aminoglycosides)是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。
有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类,还有阿米卡星等半合成氨基糖苷类。
虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素为抑菌药,但氨基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用,属静止期杀菌药。
氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用,属静止期杀菌药。
其杀菌作用具有如下特点:1.杀菌作用呈浓度依赖性。
2.仅对需氧菌有效,尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。
3.具有明显的抗生素后效应。
4.具有首次接触效应。
5.在碱性环境中抗菌活性增强。
氨基糖苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。
虽然近年来有多种cephalosporins和quinolones药物在临床广泛应用,但由于氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长,所以,仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染,如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。
对于败血症、肺炎、脑膜炎等革兰阴性杆菌引起的严重感染,单独应用氨基糖苷类抗生素治疗时可能疗效不佳,此时需联合应用其他对革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药,如广谱半合成penicillins、第三代cephalosporins(头孢菌素类)及quinolones等。
耳毒性耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。
前庭功能障碍表现为头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调,其发生率依次为新霉素(neomycin)>卡那霉素kanamycin>l链霉素streptomycin>奈替米星netilmicin、阿米卡星amikacin、庆大霉素gentamicin>妥布霉素tobramycin。
耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋,其发生率依次为新霉素neomycin>卡那霉素kanamycin>阿米卡星amikacin>西索米星gentamicin>庆大霉素gentamicin>链霉素streptomycin。
氨基糖苷类抗⽣素是由氨基糖(单糖或双糖)与氨基环⼰醇形成的苷。
由于分⼦中含有氨基等碱性基团,显碱性。
可形成结晶性硫酸盐或盐酸盐,⽔溶性较⼤。
⽤于临床的氨基糖苷抗⽣素主要有:由链霉菌产⽣的抗⽣素,例如链霉素(Streptomycin),卡那霉素(Kanamycin)及半合成的阿⽶卡星(Amikacin)等;由⼩单孢菌产⽣的抗⽣素例如庆⼤霉素(Gentamicin),⼩诺⽶星(Micronomicin,沙加霉素)等。
⼀、链霉素(Streptomycin) 性质: 1.分⼦中含有碱性基团胍基和甲氨基,可与酸成盐,硫酸链霉素(Streptomycinsulfate)⽤于临床。
2.在酸性条件下可⽔解成链霉胍和链霉双糖胺,进⼀步⽔解可得到N-甲基-L-葡萄糖胺。
在弱碱性时可⽔解也可得到链霉胍和链霉双糖胺,但进⼀步⽔解,链霉糖部分可重排为麦芽酚。
3.链霉素加氢氧化钠试液,加热⽔解⽣成的麦芽酚,与Fe3+(硫酸铁铵试液)反应⽣成紫红⾊络合物,这是链霉素的特有反应,可⽤于鉴别。
4.链霉素加氢氧化钠试液⽔解⽣成的链霉胍,可于8-羟基喹啉及次溴酸钠反应显橙红⾊。
⽤途:主要⽤作抗结核药。
常与异烟肼等联⽤。
对第⼋对颅神经有损害作⽤,可引起前庭功能障碍和听觉丧失,应予注意。
⼆、卡那霉素(Kanamycin) 卡那霉素是链霉菌产⽣的抗⽣素,是卡那霉素A、卡那霉素B、卡那霉素C组成的混合物,市售的以卡那霉素A为主,含有少量的B和C.卡那霉素化学结构中含有两个氨基糖和⼀个氨基醇,具有碱性。
供药⽤的硫酸卡那霉素是由单硫酸卡那霉素或卡那霉素加⼀定的硫酸制得。
为⼴谱抗⽣素,对⾰兰阴性杆菌阳性菌及结核杆菌有效。
细菌易对其产⽣耐药性。
对卡那霉素进⾏结构改造,发展了半合成氨基糖苷类抗⽣素,阿⽶卡星(Amikacin)等⽤于临床。
三、阿⽶卡星(Amikacin) 阿⽶卡星为半合成氨基糖苷类抗⽣素。
主要⽤于对卡那霉素或庆⼤霉素耐药的⾰兰阴性杆菌所致的感染。