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朗格汉斯细胞组织细胞增生症及其治疗朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis,简称LCH)是一组少见的瘤样病变,其年发病率约为4/1000 000。
过去因其病因不明而称为组织细胞增生症X,近年通过电镜及免疫组化研究认为,肿瘤组织细胞中可发现朗格汉斯细胞的表面标记和典型的Birbeck颗粒,其组织细胞实际上是变异的郎格汉斯细胞(LC),故现称为郎格汉斯细胞组织细胞增生症,是发生在骨组织的反应性、非肿瘤性、增生性疾病。
多见于20岁以下青少年,5~10岁之间为发病高峰,男性略多于女性。
LCH以朗格汉斯细胞增生引起的骨病变为主,按照发病年龄和临床特点,一般分为3型,即:①勒-雪病(Abt-Letterer-Siwe disease,LS),②韩-薛-柯病(Hand-Schüller-Christian disease,HSC),③骨嗜酸性粒细胞肉芽肿(Eosinophilic granuloma of bone,EGB)或称单发性嗜酸性粒细胞肉芽肿。
韩-薛-柯病多见于2~4岁儿童,又称为多发性嗜酸性粒细胞肉芽肿。
勒-雪病以婴儿多发,青少年发病较少,可很快致死。
该2型的临床特点、治疗和预后详见儿童口腔颌面部肿瘤章节。
本节重点阐述颌骨嗜酸性粒细胞肉芽肿。
骨嗜酸性粒细胞肉芽肿由Finzi于1929年首次报告,后由Jaffe(1940)命名为骨嗜酸性粒细胞肉芽肿。
本病临床少见,在国内5所口腔医学院校病理科统计的20122例颌面部肿瘤中仅61例,约占各类肿瘤的3%。
1.病因和发病机制2.临床表现EBG是LCH中最常见的一型,主要表现为慢性炎症,进展较慢,病程长。
多见于儿童或青少年,偶见于老年人,有报道4岁以下的儿童占34%。
男女之比为2∶1。
全身骨骼均可发病,主要侵犯长骨、颅骨(额骨>顶骨>颞骨>枕骨)、肋骨、盆骨等。
可单发,也可多发。
发生于颌骨的嗜酸性粒细胞肉芽肿以单发者常见,多发者约占25%。
感想谈28——第五版WHO造血淋巴肿瘤分类卢兴国叶向军2021年11月我们在血液病整合诊断公众号上分6次介绍了WHO 官方公布的第5版WHO造血淋巴肿瘤分类框架与2017年修订第四版之间的不同，方便了大家早学习、早了解、早收获。
一周前（6月22日），在“Leukemia”杂志线上正式刊载了“第五版WHO造血淋巴肿瘤分类：髓系肿瘤和组织/树突细胞肿瘤”，“第五版WHO造血淋巴肿瘤分类：淋巴肿瘤”2篇综述，让我们阅读到了细化的分类规则与修订的标准以及其他的最新信息。
WHO第五版造血淋巴组织肿瘤分类结构见附表，与21017年修订第四版有很大的变化。
诸如在类型定义中，强调了遗传学异常定义分类的优先性，如在MDS、AML等肿瘤中，都更加强调、更加突出遗传学异常作为生物学病理特征定义疾病类型的重要性和优先性，除了AML伴BCR::ABL1 融合和AML伴CEBPA突变外，伴遗传学异常定义AML类型已经不再要求原始细胞20% 的要求。
在MDS中，除了遗传学定义外，另一个定义的类型是骨髓增生性和原始细胞的形态学，如骨髓低增生（低增生MDS）、原始细胞高比例（MDS伴原始细胞增多）与低比例（MDS伴低原始细胞）。
某些“肿瘤类型”归属调整或取消，如幼年型粒单细胞白血病（JMML）根据其生物学特性而归类于骨髓增殖性肿瘤（MPN）；取消了嗜酸性粒细胞白血病中的非特定类型（NOS）；取消了慢性髓细胞白血病CML）的加速期；治疗相关髓系肿瘤则与胚系易感性髓系肿瘤一起被归类于继发性髓系肿瘤类别；浆细胞肿瘤不再列于成熟B细胞肿瘤类别，而霍奇金淋巴瘤却归入成熟B细胞肿瘤；B-PLL病名被取消，而被归类于伴突显明显核仁细胞脾B细胞淋巴瘤/白血病中。
一些“病名”或“术语”进行更名，如强调MDS肿瘤性质并与 MPN术语相协调，以骨髓增生异常肿瘤（缩写仍为MDS）取代骨髓增生异常综合征；儿童MDS（cMDS）取代了以前的术语“儿童难治性血细胞减少症(RCC)；AML伴骨髓增生异常相关改变（AML-MRC）改称为AML伴骨髓增生异常相关（AML-MR）；不典型慢性粒细胞白血病（aCML）更名为MDS/MPN 伴中性粒细胞增多；基于SF3B1突变新定义，重新命名为MDS/MPN伴SF3B1 突变和血小板增多并取代以前的MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和SF3B1 突变和血小板增多；遵循人类基因组组织基因命名委员会的建议，如融合的两个基因之间使用双冒号“::”的新书写方式。
第五版WHO造血淋巴肿瘤分类——...骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)分类见表1。
主要类型与上一版（修订第四版，2017）相同，但把幼年型粒单细胞白血病（JMML）归类于MPN。
MPN的初步诊断评估继续依赖于临床特征、分子诊断和通常的骨髓活检形态学评估之间的密切相关性。
大多数MPN 患者被诊断时为慢性期 (CP)，可进展为急变期 (BP)，这与继发的细胞遗传学和/或分子异常的积累相关。
一、细化慢性髓细胞白血病危险因素，不再需要加速期慢性髓细胞白血病 (CML) 由 t(9;22)(q34;q11) 产生的BCR::ABL1融合定义。
在引入靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 之前，未经治疗的CML自然史分二期或三期：开始为惰性的CP期，随后是急变期(BP)，中间加速期(AP)则不一定。
通过 TKI 治疗和仔细的疾病监测，进展为晚期疾病的发生率已经降低，CML 的10 年总生存率为80%~90% [10, 11]。
因此，AP 的命名变得不那么相关，其中源自ABL1 激酶突变和/或其他细胞遗传学异常的抗性以及BP 的发展代表了关键的疾病属性[12, 13]。
因此，AP 在当前的分类中被省略，有利于强调与 CP 进展和对 TKI 耐药相关的高风险特征。
BP的标准包括：①血液或骨髓中原始细胞≥20%；② 出现原始细胞髓外增殖；③外周血或骨髓中原始淋巴细胞增加。
原始淋巴细胞的最佳切点和低水平原始B淋巴细胞的意义仍不清楚，需要进一步研究。
表1 骨髓增殖性肿瘤慢性髓细胞白血病真性红细胞增多症原发性血小板增多症原发性骨髓纤维化慢性中性粒细胞白血病慢性嗜酸性粒细胞白血病幼年型粒单核细胞白血病骨髓增殖性肿瘤，非特定型（NOS）二、BCR::ABL1 阴性MPN诊断标准的微小变化分类仍然强调使用之前版本中建立的诊断标准区分真性红细胞增多症 (PV)、原发性血小板增多症 (ET) 和原发性骨髓纤维化 (PMF)，但稍有修订。
最新发布丨淋巴造血肿瘤WHO分类第5版：淋巴肿瘤（2）B续1滤泡性淋巴瘤家族包括滤泡性淋巴瘤、原位滤泡性B细胞肿瘤（ISFN）、儿科型FL型和十二指肠型FL。
WHO-HAEM5对后三种实体没有重大更新。
相比之下，滤泡性淋巴瘤实体经历了重大修改。
绝大多数FL（85%）至少部分具有滤泡生长模式，由中心细胞和中心母细胞组成，携带与IGH::BCL2融合相关的t（14；18）（q32；q21）易位；这些称为经典型FL（cFL），以区分两个相关亚型/群：滤泡性大B细胞淋巴瘤（FLBL）和FL伴罕见特征（uFL）。
WHO-HAEM5认为，FL分级仅与cFL有关，因此不再强制要求FL分级。
这个决定基于文献的广泛讨论和评估，文献围绕着分级的可重复性及其在现代治疗时代对个别患者的可疑临床意义进行讨论和评估。
可重复性差可能由多种原因造成，包括取样（完全淋巴结切除与粗针活检）、中心母细胞的定义和识别以及计数方法。
由于FL的分级是基于每个高倍视野（HPF）的中心母细胞计数，因此挑战之一是使用40倍显微镜物镜（放大400倍）对HPF缺乏一致的定义，即使在相同的放大率下，显微视野的大小多年来也发生了变化[94]。
对于中心母细胞的形态谱缺乏共识，使用传统的计数方法会对重复性产生进一步的负面影响[95]。
1级、2级和3A级FL患者的临床结果似乎没有显著差异。
目前，在世界许多地区，患者在临床试验内外都采用类似的方案进行治疗[96–99]。
虽然已经尝试通过数字切片用或使用免疫组织化学支持数据来提高重复性，但这些方法尚未与患者结果进行比较。
因此，将其纳入WHO-HAEM5[100–102]被认为为时过早。
综上所述，由于组织病理学和临床原因，及时将FL分级改为cFL亚型的可选项。
罕见的cFL 3A级病例可能表现为局灶的或广泛的弥漫生长模式。
在WHO-HAEM4R中，对此类病例的建议诊断是“DLBCL伴滤泡性淋巴瘤”，尽管通常不存在大片大细胞。
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhanscellhistiocytosis，LCH）【概述】朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一组原因未明的以属于单核巨噬细胞系统的特定树突细胞和网状细胞增生为共同特点的疾病，以往曾称为组织细胞增生症X（histiocytosis X）。
这类疾病较少见，但在儿童组织细胞增生症中是最常见的一种。
根据累及部位的不同，将其分为3种类型：①孤立性嗜酸性肉芽肿；② Hand-Schuller-Christian病；③ Letterer-Siwe病。
正常情况下人体内有一定数量的但分布局限的朗格汉斯细胞，其主要出现在表皮和黏膜的复层鳞状上皮基底层内，也可见于胃肠黏膜上皮、真皮、淋巴结、脾脏等。
但当朗格汉斯细胞出现克隆性增生时，就表现出本病。
【流行病学】本病发病率估计为（0.5--5）/100万，儿童发病率每年约为1/250万。
LCH可发生于任何年龄，但大多发生在婴儿和儿童，诊断的高峰年龄在1--3岁，也可见于成人，甚至老人。
以男性多见，男女比例为3.7：1。
孤立性嗜酸性肉芽肿多见于大龄儿童和青年（常近30岁），发病高峰出现在5--10岁；Hand-Schuller-Christian 病多见于2--6岁的儿童；Letterer-Siwe病一般见于3个月--3岁的男童。
【病因】病因不明。
有人认为与接触石棉、儿童期未接种牛痘有关；偶见婴儿出生时已有本病，又很早死亡，故有人认为本病可能与宫内感染有关；也有人认为发病可能与感染有关，其理由是抗生素治疗有时能使病情好转或延长缓解时间，甚至“治愈”。
但在病变组织中一般均未能证实有细菌、真菌或病毒存在。
成人肺LCH几乎均与吸烟有关，因为部分患者戒烟后症状即可缓解。
关于LCH属于良性增生性疾病还是恶性肿瘤，鉴于多数病例病程急剧，常致死亡，大量增生的组织细胞形态又像是恶性细胞，少数病例最后可演变成单核细胞白血病，因此世界卫生组织（WHO）造血和淋巴组织肿瘤（2001）及骨和软组织分类（2002）把LCH明确定位为肿瘤性疾病。
淋巴造血系统 who第5版分类解读
WHO第5版分类是指世界卫生组织（World Health Organization，简称WHO）发布的第5版淋巴造血系统和相关组织肿瘤分类。
该分类于2016年发表，对淋巴瘤和骨髓疾病进行了全面的分类和命名。
该分类主要对淋巴瘤和骨髓疾病进行了以下方面的更新和改进：
1. 将分子遗传学和免疫表型等新的生物学特征应用于分类和诊断。
2. 引入了一些新的实体，如淋巴瘤的新亚型和某些特定类型的骨髓增生性疾病。
3. 对一些已有实体进行了修改和重新定义。
这个分类系统在临床实践中起着重要的指导作用。
它提供了标准化的命名和分类方案，有助于医生和病理学家对淋巴瘤和骨髓疾病进行准确的诊断和分析。
同时，它也为研究人员提供了一个统一的基准，可以促进疾病的研究和治疗的发展。
由于该分类涵盖了广泛的淋巴瘤和骨髓疾病类型，具体的解读需要参考相关的专业文献和指南。
这些指南通常详细描述了不同类型疾病的特征、标准化诊断标准和治疗建议。
医生和病理学家应该参考最新的指南，在实际工作中根据患者的病情和相关的临床资料进行综合判断和处理。
朗格汉斯细胞组织细胞增生症-2023年第5版WHO淋巴造血肿瘤分类学习笔记2022年悄然逝去，这也是今年收官学习笔记，感谢各位临床及病理好友一路支持，希望明年大家更加美好，提前祝福大年新年快乐，平安喜乐，心想事成！2023年第5版WHO淋巴造血肿瘤组织细胞/树突状细胞肿瘤新分类：一、浆细胞样树突状细胞肿瘤1.浆细胞样树突状细胞肿瘤与髓系肿瘤相关的成熟浆细胞样树突状细胞增殖母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤二、朗格汉斯细胞和其他树突状细胞肿瘤1.朗格汉斯细胞肿瘤朗格汉斯细胞组织细胞增生症朗格汉斯组织细胞肉瘤2.其他树突状细胞肿瘤未确定型的树突状细胞瘤指突状树突状细胞肉瘤三、组织细胞/巨噬细胞肿瘤1.组织细胞性肿瘤幼年黄色肉芽肿Erdheim-Chester病Rosai-Dorfman病（淋巴结窦组织细胞增生症伴巨淋巴结病）ALK阳性组织细胞增生症组织细胞肉瘤今天与大家着重学习一下朗格汉斯细胞组织细胞增生症定义：朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一种髓系树突状细胞的克隆性肿瘤，表达朗格汉斯细胞表型（CD1a和CD207表达）ICD-O编码9751/1 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 NOS9751/3 朗格汉斯细胞组织细胞增生症，播散性相关术语：不推荐：朗格汉斯细胞肉芽肿病、组织细胞增多症X、嗜酸性肉芽肿（单独病变）、Hand–Schüller–Christian病（多灶性）、Letterer–Siwe病（播散性或内脏受累）。
定位：单系统LCH（Single-system LCH，SS-LCH）：一个器官或一个系统，可以是单灶或多灶的。
通常是皮肤、脑垂体或骨骼受累。
多系统LCH（Multisystem LCH，MS-LCH）：两个或多个器官系统。
通常为骨、皮肤、肝脏和脾脏，并伴有骨外受累，包括淋巴结、内脏肿块病变和囊性肺结节。
骨髓、脾脏或肝脏受累被认为是MS-LCH高危。
在SS-LCH和MS-LCH中，最常见的相关骨骼包括颅面骨、股骨、脊柱、骨盆和/或肋骨。
临床特征年龄较大儿童和成人的SS-LCH表现为脊柱骨皮质和/或扁平椎骨的无痛至疼痛性溶骨性病变。
在20%的病例中，出现皮肤SS-LCH的成人可能会发展为全身性LCH。
可能发生单个系统（即皮肤或骨）的多病灶受累。
MS-LCH通常见于新生儿至婴儿，伴有多发性骨病变、软组织肿块、皮疹（婴儿早期的水疱/大疱、婴儿晚期的皮炎和结节）。
MS-LCH包括发热、血细胞减少、肝脾肿大伴黄疸、直接高胆红素血症增加和低白蛋白血症。
疾病的活动性部位通常是PET热点区。
内分泌功能障碍和尿崩症可能发生在孤立性CNS LCH受累和MS-LCH疾病中。
LCH相关神经退行性变的长期后果可能在数年后发生，并导致进行性共济失调、构音障碍、辨距障碍、学习和心理/行为问题，伴有典型的双侧对称MRI信号强度改变，通常发生在小脑、脑干和基底神经节流行病学儿科人口的年发病率为5-9例/100万，成人为1-2例/100万。
SS-LCH骨病通常发生在1岁以上的患者，而MS-LCH病伴有高危器官受累，通常发生在最年轻（小于1岁）的患者，几乎都发生在5岁之前。
男性略占多见。
这种疾病在欧洲血统和西班牙裔的个体中更为常见。
LCH也可与Erdheim–Cheste病相关，伴发或先发，具有相同的分子改变。
病因学：未知。
发病机制MAPK通路基因突变存在于大多数病例中（>85%），具有接近普遍的磷酸化的ERK（p-ERK）表达。
BRAF V600E突变是最普遍的，并具有预后意义，特别是在MS-LCH。
MAP2K1是第二常见且罕见的ARAF，而ERBB3、NRAS和KRAS突变已在成人中被报道。
LCH的起源细胞更接近骨髓来源的骨髓树突状细胞，而不是表皮LC，MAPK通路激活在LCH发病机制中起着核心作用。
一种“错误的”髓系分化模型，在多能造血、组织限制或局部前体水平激活MAPK突变，分别产生高风险多系统、多灶低风险或单灶LCH。
这些突变，特别是BRAF V006E似乎通过破坏细胞迁移、细胞凋亡抑制和癌基因诱导的衰老来促进组织部位的积累，而不是增殖。
晚期永久性组织后果似乎与克隆髓系来源的组织细胞在该部位刺激炎症和纤维化（即胆汁性肝硬化、大儿童大脑神经退行性变/胶质细胞增生）和/或通过巨噬细胞激活通路激活高炎症通路（即最年轻的MS-LCH患者）有关。
在成人中，肺的SS-LCH几乎普遍与吸烟有关，而MAPK突变普遍存在；一种新的小鼠模型表明，这两个因素可能与发病机制有关。
罕见的家族性病例也有报告组织病理学LCH大体检查没有临床特异型，LCH组织学特征为聚集较大（10-25 µm）圆形至椭圆形组织细胞，具有复杂的核轮廓，通常呈现核沟和中度丰富的嗜酸性细胞质。
核异型性很小，核分裂数量是可变的，但无病理性核分裂。
炎性背景包含嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、多核组织细胞（LCH型和破骨细胞型，尤其是在骨中），中性粒细胞和浆细胞较少。
中心性坏死偶见，无预后意义。
在活动性病变中，LCH细胞占优势，常伴有嗜酸性粒细胞。
在晚期病变中，诊断细胞减少，伴纤维化增加。
LCH中神经变性表现的病理学描述数据有限。
报告中描述了炎性浸润（含有CD1a+细胞的泡沫状细胞聚集或携带BRAF V600E 突变的单核细胞的血管周围浸润），并且可能存在相关的神经变性或脱髓鞘。
在既往诊断为LCH的患者中，如果在组织细胞或血液中检测到BRAF V600E突变，即使骨髓和CNS中没有LCH表型，则组织采样仅显示具有单核-巨噬细胞免疫表型的组织细胞，也不应视为耗竭。
电子显微镜诊断性超微结构标志是Birbeck颗粒，它是一种长200-400 nm、宽33 nm的细胞质结构，具有网球拍形状和拉链样外观。
免疫组织化学LCH细胞表达CD1a（膜）、S100（核和胞浆）、CD207/langerin（颗粒状胞浆）和CD 68（高尔基体斑点样染色）。
CD207/langerin免疫组织化学染色现在是Birbeck颗粒的替代物。
CD45表达率较低。
Ki-67增殖指数是可变的（通过双重染色通常〈10%）。
MAPK活化的下游标志物包括LCH细胞中的Cyclin D1和p-ERK阳性。
鉴别诊断重要的是要区分克隆性组织细胞病变与其他情况下反应性组织细胞的积聚。
LCH细胞应与具有分支形态的炎性CD1a+树突状细胞区分。
形态学、免疫表型和每个部位或器官系统受累性的正确模式/分布都是重要的考虑因素。
鉴别诊断取决于部位，包括其他组织细胞肿瘤、反应性病变（如淋巴结的皮肤病性淋巴结炎）、骨髓炎和成软骨细胞瘤（骨），以及其他含有大量树突状细胞/朗格汉斯细胞的反应性和肿瘤性疾病。
细胞学组织细胞性肿瘤的细胞学诊断应谨慎对待，尤其是在淋巴结，因为受累的结构或模式对于区分克隆性组织细胞性疾病与反应性副皮质区组织细胞积聚至关重要。
在特定情况下，当与其他适当的研究（包括免疫染色和分子）结合并在正确的临床和影像学环境中进行解释时，通过细针抽吸评估细胞学样本可能是一种有用的额外工具。
LCH细胞的纵向核沟最好用巴氏染色法观察诊断性分子病理学经适当验证的基于分子的免疫组织化学（突变体特异性VE 1克隆抗体）可与基于灵敏核酸的测定法联合用于检测BRAF V600E突变。
基本和理想的诊断标准基本诊断标准：在正确的组织/解剖背景下，大圆形到椭圆形组织细胞，有核沟、卷曲折叠的细胞核，具有朗格汉斯细胞表型（CD1a+，CD207+）。
理想诊断标准：MAPK通路突变分析，对低频等位基因检测进行敏感性试验。
预后和预测诊断和分期评估应记录组织活检后全身疾病受累的程度。
影像学骨骼检查、99mT c骨扫描和MRI脑成像用于诊断分期，但FDG-PET-CT引导成像越来越多地用于检测活动性病变，特别是随访。
可以区分SS-LCH和MS-LCH，以协助选择治疗方法。
预后在很大程度上取决于发病阶段。
SS-LCH的存活率为99%，但也有一部分患者可能随后发展为MS-LCH，包括肝衰竭和下丘脑垂体累及。
有危险器官受累的MS-LCH患者病程不稳定，仅约60%的患者在接受标准LCH-III治疗1年后无疾病证据。
在无高危器官受累的MS-LCH中，长春碱和泼尼松标准治疗1年后，复发/再激活率仍约为37%。
虽然没有正式的建议提出前期分子检测，但新出现的证据表明BRAF V600E与复发风险增加高度相关，MS-LCH和更差的临床结局，包括尿崩症和神经退行性并发症的永久性后果。
以BRAF V600E为靶点的治疗显示了单药治疗的疗效及其在治疗中的作用正在探索中。
颅底或颅面骨受累被大多数人认为是尿崩症和神经退行性并发症风险增加的“CNS风险”部位。
以下图片均来自2023年第5版WHO淋巴造血肿瘤分类朗格汉斯细胞组织细胞增生症章节，供大家学习，提高认识。
图1：朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
LCH细胞核不规则，可见核沟，背景混合炎症细胞，包括嗜酸性粒细胞。
图2：朗格汉斯细胞组织细胞增生症，LCH细胞片状分布，可见混合嗜酸性粒细胞和坏死灶。
图3：朗格汉斯细胞组织细胞增生症，淋巴结累及伴窦扩张和副皮质浸润融合，伴有地图样坏死。
图4：朗格汉斯细胞组织细胞增生症，额骨的破坏。
图5：肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
朗格汉斯细胞CD1a阳性。
图6：肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，累及肺内支气管周围的LCH。
图7：朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
典型的朗格汉斯细胞显示有核沟和折叠的细胞核，并存在大量嗜酸性粒细胞。
图8：朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
可见多核巨细胞成分。
感谢关注。
