药物多晶型与仿制药开发

多晶型的概念在1965年由Mccrone首先提出，是指相同的化学物质由于内部原子或分子构象或者排列方式的不同使得晶体结构存在差异。

多晶型又可分为构型多晶型、构象多晶型等。

对于溶剂化物和水合物，因不严格遵循多晶型的定义，也被称为假多晶型。

具有不同晶体结构的化学物质在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、晶体形状以及生物利用度等性质上存在差异。

目前，多晶型的相关研究工作大都集中在发掘各种药物的多晶型。

一种更优的晶型可以显著提高药物质量、药物疗效或者生物利用度。

然而，对农药的多晶型的研究则并未受到足够的重视。

目前，农药对环境的影响越来越受到人们的关注。

随着环境保护压力持续升高、各地监管不断增强，研发更加高效、绿色、环保的农药成为当前研究的热点。

寻找到更加优良的农药晶型对于提高药效、提高利用率、减少使用量以及减小对环境的不良影响有着重要的作用。

此外，对于农药新晶型的研发也能为企业带来丰厚利润。

发掘农药新晶型一方面可以延长原研企业的专利保护时间以期获取更大利益，另一方面也为仿制药开发新晶型以避开专利限制提供了途径。

01、不同晶型对农药的影响1.1 不同晶型对药效的影响由于晶体结构的不同，不同晶型之间的稳定性存在差异。

由此可将晶型分为稳定型、亚稳定型、不稳定型3类。

一般来说，稳定型有着更高的熔点、更低的溶解度和更慢的溶解速度；不稳定型则与之相反，但容易转变为其他晶型，造成药物药效的改变；亚稳定型则介于两者之间，且室温下比较稳定。

选择热力学最稳定的晶型可以保证后期的制备和储运中不发生转晶现象。

但是稳定型往往药效较差，所以在找寻优势晶型时，应当综合考虑各种因素。

滴滴涕，即DDT，是一种有机氯农药，也是世界上第一个人工合成的农药。

因其价格便宜、生产简单，滴滴涕被广泛用于农林杀虫及疟疾的控制，后因对环境的巨大危害而被广泛禁用。

Yang等通过蒸发结晶的方法制得了农药滴滴涕的另外一种晶型（晶型Ⅱ），并使用果蝇（Drosophila melanogaster）研究了2种不同晶型（晶型Ⅰ与晶型Ⅱ）的杀伤力，不同晶型制备的制剂被用来杀灭果蝇，果蝇发生过度活跃症状的时间被记录以比较2种晶型的杀伤力。

化学仿制药晶型研究技术指导原则摘要：化学仿制药晶型研究是一项重要的技术工作，具有严密的操作规范和技术指导原则。

本文基于文献调研和实验实践，总结了化学仿制药晶型研究中的技术指导原则，包括样品的选择、实验条件的控制、仪器设备的选择等方面，旨在提供有益的指导和参考。

引言化学仿制药的晶型研究是制药工业中的一项重要技术，晶型的选择对药物的疗效、稳定性和品质都具有重要影响。

由于晶型的结构和物理性质可能会对药物的药代动力学、毒性等产生显著影响，因此，准确地确定药物的晶型对于研发过程中的药物稳定性和性能评估具有重要意义。

本文将结合化学仿制药晶型研究的实践经验，总结出以下的技术指导原则。

一、样品的选择样品的选择是化学仿制药晶型研究的起点。

为了确定合适的晶型研究对象，需要从多个角度全面了解样品的信息，包括其药代动力学特性、结构特点、已知晶型信息等。

同时，应注意样品的纯度和含水量，以确保研究结果的准确性和可靠性。

二、实验条件的控制实验条件的控制对于化学仿制药晶型研究至关重要。

首先，应注意温度和湿度的控制，以免发生晶型相转变或晶型不稳定的情况。

其次，应合理选择溶剂和溶剂浓度，以及搅拌速度等条件，以实现晶体的有效溶解和晶型的稳定。

此外，实验过程中还应注意对空气和光线的防护，以免受到氧化或光敏性的影响。

三、仪器设备的选择在化学仿制药晶型研究过程中，合适的仪器设备对于提高实验效率和准确性具有重要作用。

例如，X射线粉末衍射仪可以用于分析样品的晶体结构，热差示扫描仪可以用于测量晶体的热稳定性，气相色谱仪可以用于分析晶体的残留有机溶剂等。

合理选择并正确操作仪器设备可以提高实验结果的可靠性和准确性。

四、数据分析与解释化学仿制药晶型研究需要对实验数据进行准确分析和正确解释。

在数据分析的过程中，应注意消除实验误差和系统误差对结果的影响，并采用合适的统计方法进行数据处理。

同时，应结合已有的文献和理论知识对结果进行解释，以得出合理的结论。

结论化学仿制药晶型研究技术指导原则是保证实验结果准确性和可靠性的基础。

审评四部审评七室张玉琥多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。

由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性，应当针对不同情况采取相应的措施。

本文就药品研发中涉及的多晶型现象及其相关问题作简要讨论，供药品研发和评价工作参考。

一、晶型与多晶型现象固体药物有结晶型和非结晶型（无定形）之分。

构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。

而无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。

若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物。

当该溶剂为水时（即含有结晶水），通常称为水合物。

药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。

需要注意晶型与结晶形态（晶癖）的区别。

前者由晶格中分子的排列来决定，后者是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。

同一晶型的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。

若固体药物可存在不同的晶型，或存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。

一些方法可用于研究和区分多晶型现象。

单晶X－射线衍射可对晶体结构提供直接的证据，是研究多晶型现象的可靠方法。

需要注意的是若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同，则单晶X－射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。

粉末X－射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法。

该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后，粉末X－射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。

其他方法，包括显微镜、热分析（差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等）、光谱法（红外光谱、拉曼光谱、固相核磁共振）等，亦有助于进一步研究多晶型现象。

二、多晶型对药物性质的影响存在多晶型现象的药物，由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的的化学和物理性质。

如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。

同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。

如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。

晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。

3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。

4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。

注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。

批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。

2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。

共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。

3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。

质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。

对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。

仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。

该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。

具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。

实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。

在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。

1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。

2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。

3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。

仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。

该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。

具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。

实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。

在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。

1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。

2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。

3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。

药物多晶型对药物制剂的影响【摘要】根据国内外相关文献，综述药物多晶型对制剂质量、生产工艺的影响以及固体制剂工艺过程对药物晶型的影响因素，为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面提供参考。

【关键词】多晶型药物制剂综述物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。

即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象(polymorphism)。

药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪60年代以后得到很快的发展。

由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。

因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。

目前，国内对药物多晶型问题愈来愈重视，在新药申报资料中也有所体现。

本文就多晶型药物对理化性质，对生物利用度和在制剂中的影响进行概括总结。

1 药物多晶型的基本概念固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定形。

晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。

晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。

有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。

即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的不同排列方式，从而形成不同状态的晶体[1]。

2 多晶型对药物理化性质的影响由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质和蒸气压力等。

这些差异可反映在热力学稳定性上[2-4]，药物多晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。

药物晶型及相关分析手段介绍前言1832年Woehler和Liebig发现苯甲酰胺化合物存在两种不同的晶型，至此，国内外开始重视并研究药物的不同晶型及其晶型差异，尤其在NCE的开发过程中。

同一种药物，由于结晶过程的差异(如温度、压力、溶剂)，可以生成完全不同类型的晶体，这种现象称为药物的多晶型现象，也称“同质异晶”现象。

多晶现象在有机药物中是非常普遍的。

同一个化合物含有2个或2个以上的晶格结构，形成多种晶型的现象称为多晶型现象；与晶型相对应的则是无定型，即它的分子是无规则排列、没有一定的晶格常数的形态(见下图)。

对于固体药物而言，不同晶型的同种药物，其理化性质如稳定性、溶解性、吸湿性、形状、颜色、流动性、密度等可能存在显著差异，因此有时可能会在大批量生产或制剂过程中产生不同程度影响；更主要的是，不同质异晶有时会在生物利用度、药效等方面可能会存在显著区别，如服用相同剂量的阿司匹林，服用晶型II的血药浓度高于晶型I的70%。

因此，在进行药物研究前弄清其晶型及相应的影响是非常有必要的。

X射线粉末衍射(XRPD)1895年，伦琴发现了Ｘ射线；1912年劳厄、弗里德里希和克里平发现晶体的Ｘ射线衍射现象，揭示了Ｘ射线的本质和晶体的原子结构特征，为晶体结构分析奠定了基础。

当一束单色X射线入射到晶体时，由于晶体是由原子规则排列成的晶胞组成，这些规则排列的原子间距离与入射X射线波长有相同数量级，故由不同原子散射的X射线相互干涉，在某些特殊方向上产生强X射线衍射，衍射线在空间分布的方位和强度，与晶体结构密切相关，这就是X射线衍射的基本原理。

XRD用于药物研究方法一般是两种方法：X射线单晶衍射法和X 射线粉末衍射法。

单晶法是研究和确认化学药物多晶型中最基础最可靠的方法，但单晶样品难获得(需要获得大于0.1mm的单晶体)；XRPD一般可用于检测化学药物的纯度、晶型稳定性、识别药物制剂总原料药含量、晶型变化等，样品较易获得，且图谱一般具有较强专属性。

仿制药一致性评价中晶型问题全汇总药物晶型是这几年国内做仿制药的一个热门方向，尤其是仿制药的一致性评价工作开展过后，对晶型的研究更是如火如荼，各仿制药厂都开始着手研究原研的晶型，力图使自己的产品与原研的在晶型上保持一致，从而减少在一致性评价上的弯路。

晶型最头疼的无非就是：1、不一致到什么程度，是完全另一个晶型，还是混晶，这可能就得定量了，至少半定量；2、晶型变了，对溶解度有无影响？对溶出有无影响，是何种影响？对稳定性有无影响，是何种影响？对粒径、比表面积有无影响，粒径影响了之后会不会影响工艺，是何种影响？如有影响，如何通过调整处方工艺消除这些影响，达到和原研质量一致？这里面需要研究和说明的内容可就比较多啦；3、从技术上看，说明“晶型不一致”和“晶型一致”难度上是没有什么区别的，都是需要挑战制剂中晶型鉴定这个课题的，都是需要对晶型有深入的研究的。

首先谈下各国药典中对晶型的一些要求在USP、EP、中国药典中，晶型的确认和测定方法基本一致，包括了绝对测定法X单晶衍射，以及相对测定法X粉末衍射、红外、DSC、TG、熔点、拉曼等。

在中国药典中，以上检测项目各有归属。

红外、X粉末衍射归属在鉴别中，熔点归属在性状中。

在USP、EP中的鉴别项目中也有红外的检测，但描述与中国药典不一样。

1、红外，随便找到一个品种中国药典中红外鉴别这样描述：本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集图）一致。

USP和EP中红外鉴别这样描述：如果样品与对照品在固态获得的光谱显示出差异，则将要检查的物质和参考物质分别溶解在异丙醇（品种不一样，溶剂也不一样，这里随便举个例子）中，蒸发至干燥并使用残余物记录新的光谱。

对于多晶型药物，中国药典的描述将是一个不可逾越的坎，某些多晶型药物的红外是存在差异的，中国药典中的检测方法实际已经规定了你只能做出与对照品一致的晶型才能是合格的产品，而USP与EP则不是，将样品与对照品在相同的溶剂中重新溶解、蒸发干燥即排除了晶型的影响。

仿制药研发具体流程一、综述根据药品注册管理方法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其平安性、有效性已经得到较充分证实。

如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：1、标准对被仿制药品的选择原那么，即参比制剂的选择问题。

2、增加批准前生产现场的检查。

3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报标准，统一。

4、强调了比照研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。

5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。

6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。

分析上述新要求和参考指导原那么，从而得出结论:仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性〞。

要求是做到“同〞。

方法为比照研究。

“同〞：对于平安性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。

因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。

研究的内容：静态上应包括杂质谱的比照，单个杂质的比照，杂质总量的比照。

动态上的比照为影响因素试验、加速试验的比照，即稳定性比照研究。

“同〞：对于口服固体制剂，口服混悬剂〔包括干混悬剂〕，溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂〔如鼻喷雾剂〕，粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。

研究的内容：分别进行溶出曲线比照；粒度分布比照；渗透压及黏度比照。

3.晶型：晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。

而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。

但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线比照来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的比照来说明。

仿制药一致性评价相关药物晶型的问题分析杜冠华;吕扬【摘要】该文通过讨论仿制药一致性评价中存在的有关问题,分析了药物晶型在药品质量中的作用和对疗效一致性的影响,探讨药物晶型评价的方法和疗效的关系,阐述疗效相关评价指标的建立和提高技术水平的重要性,并对药品质量标准的建立提出疗效控制的要求,为一致性评价过程中技术研究提供基于药物晶型的相关信息.%This study discussed problems in consistency assessment of generic drugs and analyzed effect of polymorphs on drug quality and its influence on consistency of curative efficiency.Relationship between evaluation method of polymorphs and curative efficiency was investigated.It showed that establishment of curative efficiency related evaluation indicators was necessary and improvment of techniques was important.Drug quality criteria should be added with requirement of curative efficiency control.Related information based on polymorphs could be provided for technical research in consistency assessment.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2017(036)006【总页数】4页(P593-596)【关键词】仿制药;一致性评价;药物晶型【作者】杜冠华;吕扬【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院药物研究所,北京 100050;中国医学科学院北京协和医学院药物研究所,北京 100050【正文语种】中文【中图分类】R926DOI10.3870/j.issn.1004-0781.2017.06.001［编者按］2017年1月9日，2016年度国家科学技术奖励大会在北京人民大会堂隆重举行。

药物制剂开发中对晶型的考虑随着药物开发研究的深入，难溶性药物在新药中的比例不断的增大，晶型问题越来越被重视。

不同晶型会影响药物在体内的溶出、吸收，进而影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体和半固体制剂。

因此，对于多晶型药物，在研制成固体和半固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于开发一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。

目前，国内对晶型问题也愈来愈重视，2015版药典附录新增“9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”指出: 固体药物及其制剂中存在多晶型现象时，应使用“优势药物晶型物质状态”作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。

下面就药物审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物所需注意的问题谈一些看法。

1、什么是药物的多晶型现象？固体物质根据其组成分子、原子、离子在三维空间的排列方式可以分为晶型（包括假晶型）和非晶体型。

晶体型的组成单元在三维空间排列固定有序，非晶型则相反。

所有晶型可以归纳为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七个晶系14种晶格（如右图）。

有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物分子中存在溶剂或分子时，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型；不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在的多晶现象，如药物结晶时的溶解、温度、湿度等，制剂过程中粉碎、混悬、压片等都会影响药物的晶型。

2、多晶现象会如何影响药物性质？众所周知，结构决定功能，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

1）对药物理化性质及工业制剂的影响多晶型固体药物每个晶型有不同的表面自由能，而表面自由能大小是影响其溶出度的因素之一，像亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态的，因而总的表面自由能较大，更易被水润湿，在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因而亚稳态的晶体粒子更易分散，顾有高的溶出度，如无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定型，我国1975年以前生产的无味氯霉素原料片剂、胶囊都为无效的A 型，后经改进生产工艺才生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的限度。

仿制药晶型研究的技术指导原则随着仿制药市场的快速发展，药物晶型研究变得日益重要。

药物晶型在药物研发中扮演着至关重要的角色，对药物的物化性质、稳定性、溶解度和生物利用度等都有重要影响。

因此，遵循一些技术指导原则对于成功进行仿制药晶型研究非常重要。

1.确定研究目标：在开始研究之前，需要明确目标，确定想要获得的晶型类型，如多晶、单晶、同质或多型。

明确目标将有助于指导后续的研究方向和方法选择。

2.使用合适的实验技术：根据研究目标选择合适的实验技术。

目前，常用的晶型分析技术包括X射线衍射、热差示扫描量热法、核磁共振、红外光谱等。

根据具体情况选择合适的技术，以获得准确、可靠的结果。

3.优化实验条件：对于成功获得或稳定晶型的实验条件进行优化是非常重要的。

优化条件可以包括溶剂种类和浓度、温度、搅拌速度等。

通过合理优化条件，可以提高晶型研究的效率和成功率。

4.合理选择晶体生长方法：晶体生长是获得晶型的关键步骤。

根据药物的物理化学特性选择合适的晶体生长方法，如溶剂结晶、蒸发结晶、凝胶法等。

同时，在晶体生长的过程中，要注意控制结晶过程，以获得所需的晶型。

5.考虑晶型转变的可能性：在进行晶型研究时，应意识到药物晶型转变的可能性。

晶型转变是指晶体从一种晶型转变到另一种晶型的现象，常常伴随着结构和性质的改变。

在研究过程中要密切关注可能的晶型转变，并及时采取相应的措施，如使用稳定剂、调整实验条件等。

6.合理解释研究结果：在获得实验结果后，要对结果进行合理解释。

对于研究药物晶型的含义和可能的影响进行分析，为后续的研究和开发提供依据。

在进行仿制药晶型研究时，需要遵循上述技术指导原则，以保证研究结果的准确性和可靠性。

同时，还应在实践中不断积累经验，不断改进研究方法和技术，以推动仿制药晶型研究的进一步发展。

药物多晶型的制备方法
药物多晶型可是个超重要的领域啊！它关系到药物的性质和效果呢！
药物多晶型的制备方法有好多呢！首先就是溶剂介导法啦，这可是常用的办法之一。

先把药物溶解在合适的溶剂里，形成过饱和溶液，然后通过控制温度、搅拌速度等条件，让药物结晶出来。

这里要注意哦，溶剂的选择可太关键啦，得选能溶解药物又不会引起不良反应的。

还有温度的控制也得精准，不然可就结不出想要的晶型啦！在这个过程中，安全性那是必须要保证的呀！不能让溶剂泄漏啥的，不然多危险呀！而且结晶过程要稳定，不能一会儿这样一会儿那样，那可不行！这种方法的稳定性还是比较可靠的，只要操作得当，一般都能得到不错的结果呢。

药物多晶型的制备过程中，安全性和稳定性就像两座大山一样重要呢！如果不安全，那不是开玩笑嘛，谁还敢用啊！稳定性不好，一会儿一个样，那怎么能行呢！就像建房子，根基得稳呀，不然不就塌了嘛！所以在制备过程中，每个环节都得小心翼翼，不能有丝毫马虎。

它的应用场景那可多啦去了！不同的晶型可能有不同的溶解性、稳定性、生物利用度等等。

这就好比不同口味的糖果，各有各的特点和优势呀！比如有些晶型溶解性好，那吸收就快，效果可能就更好；有些晶型更稳定，那储存就方便呀！这优势不就体现出来了嘛！这多晶型的研究可是能为药物研发带来很多新的可能性呢，能让药物更好地发挥作用，造福人类呀！
就拿那个很有名的阿司匹林来说吧，不同的晶型效果还真不一样呢！通过研究多晶型，找到了更适合的晶型，让阿司匹林的效果更好啦！这就是实际应用的效果呀，多厉害！这不就证明了药物多晶型的重要性嘛！
总之，药物多晶型的制备方法超级重要，我们一定要重视起来，好好研究，让药物发挥出更大的作用呀！。

仿制药一致性评价相关药物晶型的问题分析摘要：当前我国仿制药产业发展迅速，为顺应“仿制药一致性评价”的政策实施，文章以药物晶型在药物质量中的重要性与疗效方面入手，探讨药晶型评价方法和疗效关系，找出相关问题，提出相关分析措施，为相关技术研究提供一些信息。

关键词：仿制药；一致性评价；药物晶型；疗效一致性引言在目前，我国国情相比较发达国家，由于人口众多，幅员辽阔，社会福利制度建立完善稍微落后，因此在当前临床治疗药物中，由于仿制药药效稳定且价格较低，所以有很大一部分是仿制药，相关产业由此发展迅速。

就目前情况，存在不同厂家对同一种药的生产剂型不同，导致药效不同，药效一致性评价制度十分重要。

1 仿制药一致性评价发展过程仿制药由于与原来研制药物拥有相同的剂型、规格、适应证、用法用量，但是由于价格低廉，患者能够减少治疗负担，在对原研药的替代上有着相当稳定的地位，但是偶遇厂家众多，对于同一种原研药的仿制存在质量与效果的差异，对于这种差异现状，需要建立起一套体系对于仿制药和原研药的质量和疗效一致性进行评价，保证患者用药的安全性和效果，2007年有关仿制药政策推出至今，仿制药一致性评价体系已经进入了突破阶段[1]。

发展关键：一致性评价的发展关键是药物质量，在药物质量的影响因素之中，是关键技术的完善度，由于仿制药产业存在时间比较久，相关制药技术已经相对完善，但是仍然存在相关药效差异，究其原因有以下几点：（1）药物原料存在差异，药物原料作为发挥药效的根本，在纯度、柔和型、化学结构、杂质等方面可能存在差异；（2）辅料原料用量和加入方法等同样可能存在差异，导致药效出现相关问题。

（3）最重要的和难以控制的一点是制药工艺，在药物制备过程当中，相关药物的变化和形成过程不可控制，例如：药物的晶型状态。

2 仿制药质量认知要对仿制药的一致性进行评价，就需要对仿制药的质量有较为完整的认识，药物的质量在众多厂家的同一种药物种是一个权威的评价标准，称为药物标准，药物标准指标包括：外观规格、相关含量、所含杂质等方面的相关检验数据，但是相关指标检验只能证明药物的质量指标状态，同样药物的真正质量需要在严格监控的条件之下通过相关药物制备过程，才能够达到保证质量的要求。