3、药物多晶型的鉴别方法

晶型药物常用的检测分析方法(2012-02-08 13:54:05)物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。

同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。

虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。

固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。

药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。

如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。

因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。

由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。

正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。

这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。

原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。

晶型鉴别方法
晶型鉴别主要有以下几种方法：
1. X-射线衍射法：这是研究药物晶型的主要手段，可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。

2. 单晶衍射：这是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。

而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸
根间成键关系的确认。

然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。

以上信息仅供参考，如需了解更准确的信息，建议查阅晶体学专业书籍或咨询专业人士。

不同晶型药物的鉴别方法英文回答：Differentiating between different crystal forms of drugs is an essential step in pharmaceutical analysis. There are several methods available for identifying and distinguishing between different crystal forms. Some commonly used techniques include X-ray diffraction, thermal analysis, microscopy, and spectroscopy.X-ray diffraction is a powerful technique that can be used to determine the crystal structure of a substance. By analyzing the diffraction pattern produced when X-rays interact with a crystal, it is possible to identify the crystal form of a drug. This method is highly accurate and reliable, but it requires specialized equipment and expertise to perform.Thermal analysis techniques, such as differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis(TGA), can also be used to differentiate between different crystal forms of drugs. These techniques measure changes in heat or mass as a function of temperature, allowing for the identification of different crystal forms based on their thermal behavior.Microscopy techniques, such as polarized light microscopy (PLM) and scanning electron microscopy (SEM), can provide valuable information about the morphology and structure of drug crystals. By examining the shape, size, and surface characteristics of crystals, it is possible to differentiate between different crystal forms.Spectroscopic techniques, such as infrared spectroscopy (IR) and Raman spectroscopy, can be used to identify different crystal forms of drugs based on their unique spectral fingerprints. These techniques involve the interaction of light with the crystal lattice, resulting in characteristic absorption or scattering patterns that can be used for identification.In addition to these techniques, there are also othermethods available for distinguishing between different crystal forms of drugs, such as solubility studies and dissolution testing. These methods involve measuring therate at which a drug dissolves in a solvent, which can be influenced by the crystal form of the drug.Overall, the choice of method for differentiating between different crystal forms of drugs depends on factors such as the specific drug being analyzed, the available equipment and expertise, and the desired level of accuracy and precision.中文回答：药物的晶型鉴别是药剂分析中的重要步骤。

药物分子的晶型与溶解度研究药物分子的晶型与溶解度是药物科学领域中的重要研究内容。

药物的晶型及其溶解度直接影响药物的稳定性、生物利用度和药效等因素，因此对药物分子晶型与溶解度进行深入研究具有重要的意义。

一、药物晶型的研究药物晶型是指药物化合物在固态下的排列形式，不同的晶型具有不同的晶体结构、形态和热力学性质。

药物晶型可以通过多种方法进行研究和确定。

1. X射线衍射研究X射线衍射是一种常用的药物晶型研究手段。

通过将药物晶体样品暴露在X射线束中，根据药物晶体中原子的布局和散射规律来确定晶型结构。

X射线衍射还可以用于药物晶型的定性和定量分析。

2. 热分析技术热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）、热重分析法（TGA）等。

通过测量药物晶体在不同温度下的热性质变化，可以确定晶型结构以及药物晶型的变化规律。

3. 晶体学方法晶体学研究是一种在药物晶型研究中常用的手段。

通过晶体学方法，可以确定药物晶体的晶胞参数、晶体对称性以及分子间的相互作用力。

二、药物溶解度的研究药物溶解度是指药物在一定条件下在溶剂中溶解的程度。

药物的溶解度与药效、生物利用度以及制剂研发密切相关。

因此，对药物的溶解度进行研究具有重要的意义。

1. 环境因素的影响药物溶解度除了受到溶剂、温度等因素的影响，还受到pH值、离子强度等因素的影响。

了解这些环境因素对药物溶解度的影响，有助于优化药物的溶解度及其制剂。

2. 溶解度与生物利用度关系的研究药物的溶解度与其在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程密切相关。

通过研究药物溶解度与体内药物动力学参数的关系，可以为药物的生物利用度提供理论依据。

3. 提高药物溶解度的策略对于溶解度较低的药物，可以通过多种方法提高其溶解度。

如物理改性技术（如晶型转化、固体分散体制备）、化学改性技术（如酯化、盐酸化）等手段，可以有效提高药物的溶解度。

三、研究进展与应用前景近年来，随着药物晶型与溶解度研究的深入，对于药物在制剂方面的应用也逐渐展开。

药用优势药物晶型药用优势药物晶型引言药物晶型是指药物分子在固态中的排列方式。

不同的晶型对于药物的稳定性、生物利用度、溶解度等方面都有着重要影响。

因此，研究和掌握药物晶型对于药物研发和生产具有重要意义。

一、药用优势1.提高生物利用度不同的晶型对于药物的生物利用度有着重要影响。

例如，一些药物只有在特定的晶型下才能被人体消化吸收，而其他晶型则会被人体排出。

因此，研究和掌握正确的晶型选择对于提高药物生物利用度至关重要。

2.增加稳定性不同的晶型具有不同的稳定性。

某些晶型会因为受到温度、湿度等环境因素影响而发生结构变化，从而导致其失去活性或产生副作用。

因此，在制备过程中选择稳定性较高的晶型可以有效提高产品质量。

3.改善溶解度一些药物在特定的晶型下溶解性较差，难以被人体吸收。

但是，通过控制药物晶型，可以改善药物的溶解度，从而提高其生物利用度。

二、药物晶型的分类1.单晶型单晶型是指药物分子在固态中只存在一种排列方式。

单晶型具有较高的稳定性和生物利用度，因此在制备过程中通常会选择单晶型。

2.多晶型多晶型是指药物分子在固态中存在多种排列方式。

多晶型具有较低的稳定性和生物利用度，因此在制备过程中需要进行筛选和选择合适的晶型。

3.非结晶态非结晶态是指药物分子在固态中没有明显的排列方式。

非结晶态具有较低的稳定性和生物利用度，但是由于其溶解度高，因此可以作为一种特殊的制剂形式使用。

三、药物晶型的研究方法1.X射线衍射法X射线衍射法是目前最常用的研究药物晶型的方法之一。

该方法通过测量药物样品对于X射线衍射光线的反射和散射情况来确定药物的晶型。

2.热分析法热分析法是一种通过测量药物样品在不同温度下的热性质来确定药物晶型的方法。

该方法包括差示扫描量热法、热重分析法等。

3.核磁共振法核磁共振法是一种通过测量药物样品中原子核在外加电磁场作用下的共振现象来确定药物晶型的方法。

四、结论药物晶型对于药物的稳定性、生物利用度和溶解度等方面都有着重要影响。

药物多晶型的鉴别方法药物多晶型是指同一种药物分子在晶体中呈现不同的结晶形态，具有不同的物理化学性质和药效。

药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。

药物多晶型的鉴别方法主要包括以下几种：1. X射线粉末衍射（XRPD）XRPD是一种常用的药物多晶型鉴别方法，它可以通过测量药物晶体的衍射图谱来确定药物的晶体结构和多晶型。

不同的多晶型在XRPD图谱上表现出不同的衍射峰，可以通过比较不同多晶型的XRPD图谱来鉴别药物的多晶型。

2. 热分析法（TA）TA是一种通过测量药物在不同温度下的热性质来鉴别药物多晶型的方法。

不同多晶型的药物在热分析曲线上表现出不同的热性质，如熔点、热分解温度等，可以通过比较不同多晶型的热分析曲线来鉴别药物的多晶型。

3. 红外光谱法（IR）IR是一种通过测量药物分子的振动频率来鉴别药物多晶型的方法。

不同多晶型的药物分子在IR光谱上表现出不同的振动频率，可以通过比较不同多晶型的IR光谱来鉴别药物的多晶型。

4. 核磁共振谱（NMR）NMR是一种通过测量药物分子的核磁共振信号来鉴别药物多晶型的方法。

不同多晶型的药物分子在NMR谱上表现出不同的信号，可以通过比较不同多晶型的NMR谱来鉴别药物的多晶型。

以上几种方法都有其优缺点，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。

除了以上几种方法，还有一些其他的药物多晶型鉴别方法，如差示扫描量热法（DSC）、偏振显微镜法（POM）等。

这些方法都有其适用范围和限制，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。

总之，药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。

需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别，以确保药物的质量和安全性。

实验五χ射线粉末法测定药物的多晶型一、实验目的1.熟悉χ-射线粉末衍射法确定药物多晶型的差不多原理与方法2.把握x-射线粉末衍射图谱的分析与处理方法二、差不多原理χ-射线衍射是研究药物多晶型的要紧手段之一，它有单晶法和粉末χ-射线衍射法两种。

可用于区别晶态与非晶态、混合物与化合物。

可通过给出晶胞参数，如原子间距离、环平面距离、双面夹角等确定药物晶型与结构。

粉末法研究的对象不是单晶体，而是许多取向随机的小晶体的总和。

此法准确度高，辨论能力强。

每一种晶体的粉末图谱，几乎同人的指纹一样，其衍射线的分布位置和强度有着特点性规律，因而成为物相鉴定的基础。

它在药物多晶的定性与定量方面都起着决定性作用。

当χ-射线（电磁波）射入晶体后，在晶体内产生周期性变化的电磁场，迫使晶体内原子中的电子和原子核跟着发生周期振动。

原子核的这种振动比电子要弱得多，因此可忽略不记。

振动的电子就成为一个新的发射电磁波波源，以球面波方式往各个方向散发出频率相同的电磁波，入射χ-射线虽按一定方向射入晶体，但和晶体内电子发生作用后，就由电子向各个方向发射射线。

当波长为λ的χ-射线射到这族平面点阵时，每一个平面阵都对χ-射线产生散射，如图5-1。

图5-1 晶体的Bragg-衍射先考虑任一平面点阵1对χ-射线的散射作用：χ-射线射到同一点阵平面的点阵点上，假如入射的χ-射线与点阵平面的交角为θ，而散射线在相当于平面镜反射方向上的交角也是θ，则射到相邻两个点阵点上的入射线和散射线所通过的光程相等，即PP'=QQ'=RR'。

依照光的干涉原理，它互相加强，同时入射线、散射线和点阵平面的法线在同一平面上。

再考虑整个平面点阵族对χ-射线的作用：相邻两个平面点阵间的间距为d，射到面1和面2上的χ-射线的光程差为CB+BD，而CB=BD=dsinθ，即相邻两个点阵平面上光程差为2dsinθ。

依照衍射条件，光程差必须是波长λ的整数倍才能产生衍射，如此就得到χ-射线衍射（或Bragg衍射）差不多公式：2dsinθ =nλ（5-1）θ为衍射角或Bragg角，随n不同而异，n是1，2，3……等整数。

药物晶型及相关分析手段介绍前言1832年Woehler和Liebig发现苯甲酰胺化合物存在两种不同的晶型，至此，国内外开始重视并研究药物的不同晶型及其晶型差异，尤其在NCE的开发过程中。

同一种药物，由于结晶过程的差异(如温度、压力、溶剂)，可以生成完全不同类型的晶体，这种现象称为药物的多晶型现象，也称“同质异晶”现象。

多晶现象在有机药物中是非常普遍的。

同一个化合物含有2个或2个以上的晶格结构，形成多种晶型的现象称为多晶型现象；与晶型相对应的则是无定型，即它的分子是无规则排列、没有一定的晶格常数的形态(见下图)。

对于固体药物而言，不同晶型的同种药物，其理化性质如稳定性、溶解性、吸湿性、形状、颜色、流动性、密度等可能存在显著差异，因此有时可能会在大批量生产或制剂过程中产生不同程度影响；更主要的是，不同质异晶有时会在生物利用度、药效等方面可能会存在显著区别，如服用相同剂量的阿司匹林，服用晶型II的血药浓度高于晶型I的70%。

因此，在进行药物研究前弄清其晶型及相应的影响是非常有必要的。

X射线粉末衍射(XRPD)1895年，伦琴发现了Ｘ射线；1912年劳厄、弗里德里希和克里平发现晶体的Ｘ射线衍射现象，揭示了Ｘ射线的本质和晶体的原子结构特征，为晶体结构分析奠定了基础。

当一束单色X射线入射到晶体时，由于晶体是由原子规则排列成的晶胞组成，这些规则排列的原子间距离与入射X射线波长有相同数量级，故由不同原子散射的X射线相互干涉，在某些特殊方向上产生强X射线衍射，衍射线在空间分布的方位和强度，与晶体结构密切相关，这就是X射线衍射的基本原理。

XRD用于药物研究方法一般是两种方法：X射线单晶衍射法和X 射线粉末衍射法。

单晶法是研究和确认化学药物多晶型中最基础最可靠的方法，但单晶样品难获得(需要获得大于0.1mm的单晶体)；XRPD一般可用于检测化学药物的纯度、晶型稳定性、识别药物制剂总原料药含量、晶型变化等，样品较易获得，且图谱一般具有较强专属性。