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药物晶型的制作流程
药物晶型的制作流程通常包括以下几个步骤：
1. 配制溶液：首先，将药物与适量的溶剂（例如水、有机溶剂等）混合，形成溶液。
溶剂的选择通常基于药物的物化性质和所需晶型的特点。
2. 结晶：将配制好的溶液慢慢加热或者缓慢挥发溶剂，使药物分子逐渐从溶液中聚集在一起形成晶体。
选择适当的结晶条件（如温度、压力、溶剂浓度、搅拌速度等）可以控制晶体的形貌和晶型。
3. 晶体收集和干燥：将产生的药物晶体从溶液中过滤或离心分离，并用适当的方法（如烘干、真空干燥等）去除残留的溶剂，得到干燥的晶体。
4. 表征和分析：对制得的药物晶体进行表征和分析，确定晶型的特征（例如形貌、晶体结构等），通过X射线衍射、红外
光谱、热分析等手段判断药物晶型的纯度和稳定性。
需要注意的是，药物晶型的制备过程受多种因素的影响，如药物的化学性质、溶解度、溶剂选择、结晶条件等，因此不同的药物可能需要采用不同的制备方法和优化步骤来获得所需的晶型。
此外，制备药物晶型还需要善于观察和调控晶体生长过程，以获得理想的晶体形态和晶体结构。
聚丙烯的晶体结构表征聚丙烯（Polypropylene，简称PP）是一种由丙烯单体聚合而成的合成高分子材料。
它具有很低的密度、优异的机械性能、良好的抗冲击性、优异的耐热性和耐化学腐蚀性等特点，因此在各个领域都有广泛的应用。
聚丙烯的晶体结构是其特性的基础。
晶体结构是指聚合物链在整个材料中形成的三维排列方式。
聚丙烯的晶体结构主要有正交和单斜两种形式，其中以正交结构为主。
聚丙烯的晶体结构通过各种方法进行表征和研究，例如X射线衍射、红外光谱、热分析等。
X射线衍射（X-ray diffraction，XRD）是一种常用的晶体结构表征方法。
通过将X射线照射到聚丙烯样品上，并记录被样品散射的X射线的位置和强度变化，可以得到聚丙烯的晶体结构信息。
X射线衍射实验结果显示，聚丙烯的晶体结构呈现出典型的α晶型结构。
α晶型结构是指由两个互相平行的丙烯链相互交织而成，形成层状排列的结构。
这种层状结构中的丙烯链在具有规则的距离和空间方向上交错排列，形成晶体结构。
红外光谱（Infrared spectroscopy，IR）是另一种常用的晶体结构表征方法。
通过红外光谱分析聚丙烯材料的振动模式和谱带特征，可以了解聚丙烯的分子结构和晶体状态。
红外光谱研究结果显示，聚丙烯的晶体结构主要由取向的烷基链以及链间氢键相互作用构成。
烷基链的取向规则排列使得聚丙烯呈现出结晶态，而链间氢键的存在则增强了聚丙烯晶体结构的稳定性。
热分析（Thermal analysis）是另一种重要的晶体结构表征方法。
通过对聚丙烯材料在不同温度下的热性质进行分析，如热膨胀、熔融温度等，可以得到聚丙烯的晶体结构信息。
热分析结果显示，聚丙烯的晶体结构具有良好的热稳定性和耐高温性能。
在加热到一定温度时，聚丙烯的晶体结构会发生相变，从晶体态转变为无序态。
这种相变过程对聚丙烯材料的加工和应用具有重要意义。
总之，聚丙烯的晶体结构是其优异性能和广泛应用的基础。
通过X射线衍射、红外光谱和热分析等多种方法，可以对聚丙烯的晶体结构进行表征和研究。
吲哚美辛溶剂合物多晶型现象与表征方法李永亮;杨世颖;胡堃;吕扬【摘要】Objective To systematically study solvatomorphism of indomethacin and provide a scientific basis for the quality control of the solvated impurities in this drug. Methods By changing the recrystallization solvent, solvent volume, recrystallization temperature, time and pressure, nine solvates and four non-solvated forms were discovered and prepared. The differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis ( TGA), X-ray powder diffraction ( PXRD) and infrared spectrometry (IR) were introduced for characterization analysis. Furthermore, the test of influencing factors was used to explore the stability of solvate crystal form and the crystal transformation rules among them. Results Nine solvates were prepared, which including two solvates reported for the first time in this work. Results showed that crystal forms of the 9 solvates have different types or proportions of crystal solvents according to the various results of DSC, TGA, PXRD and IR. Moreover, the nine solvates prepared in this work were metastable crystal forms which could be transformed to non-medicinal forms. Conclusion The composition, thermodynamic property and transformation rule of all the solvates are elucidated in this work. In addition, an effective method for qualitative or quantitative analysis of these solvates was established. The standard graphs and data were used as basic data and scientific basis for the solvate control in the manufacturing of indomethacin.%目的：系统研究吲哚美辛溶剂合物的多晶型现象,为该药可能存在的溶剂合物晶型杂质成分的质量控制提供科学依据。
新晶型的判断依据
新晶型的判断依据通常涉及到热力学稳定性、晶体结构预测、固态表征手段以及综合技术效果等方面。
具体如下：
1. 热力学稳定性：通过实验方法如差示扫描量热法（DSC）、热重分析法（TGA）等，评估不同晶型的热稳定性。
一般情况下，热力学稳定性最好的晶型往往是首选。
2. 晶体结构预测：利用计算模拟方法，基于分子的二维结构式预测所有可能的稳定晶型。
这一过程包含晶体搜索、能量排位和室温稳定性计算等关键阶段。
3. 固态表征手段：采用粉末X射线衍射（PXRD）、拉曼光谱仪等技术，鉴别并判断不同批次样品中原料药晶型的一致性和稳定性。
考察晶型转变的临界条件和转化关系，确保制剂工艺中晶型的稳定。
4. 综合技术效果：在审查药物晶型发明的创造性时，不仅要考虑新晶型本身技术方案是否非显而易见，还要考虑新晶型的综合技术效果是否预料不到。
这包括晶型的稳定性、生物利用度、制备工艺等多个方面的综合评估。
综上所述，新晶型的判断是一个综合考虑多个因素的过程，需要通过实验数据和理论分析相结合的方式来进行。
药物晶型
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。
目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。
1 X-射线衍射法（X-ray diffraction）
X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。
每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。
该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。
1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。
而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。
然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。
2 红外吸收光谱法
不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频
率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。
目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪唑等20多个品种。
红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法（attenuated total reflection, ATR）等。
考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（DRIFT）。
近些年来，随着计算机及分析软件的发展，近红外傅里叶变换拉曼光谱法（NIR-FTRS）也应用在药物多晶型的定性、定量研究中，它融合了NIR速度快、不破坏样品，不需试剂、可透过玻璃或石英在线测定的优势[6]和拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点，可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种延伸。
红外光谱法较为简便、快速，然而对于部分晶型不同而红外图谱相同或差别不大的药物，红外光谱就难以区分了，如苯乙阿托品的晶型I和晶型II的红外光谱一致；而且有时图谱的差异也可能是由于样品纯度不够，晶体的大小，研磨过程的转晶等导致的分析结果偏差。
这时就需要同时采取其他方法共同确定样品的晶型。
3 熔点法和热台显微镜法
如上所述，药物晶型不同，熔点可能会有差异，除常见的毛细管法和熔点测定仪方法外，热台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一，该方法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，因此利用该工具照药典规定进行熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象。
部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别，故以熔点差异确定多晶型，只是初步检测方法之一。
一般来说，晶型稳定性越高熔点也越高；两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它之间的稳定性关系。
如果两种晶型熔点相差不到1℃时，则这两种晶型在结晶过程中就可以同时析出，且两者的相对稳定性较难判别。
两者熔点越接近，不稳定的晶型越不易得到。
4 热分析法
不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。
热分析法就是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。
热分析法主要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。
4.1 差示扫描量热法（differential scanning calorimeter, DSC） DSC 是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物（常用
α-Al2O3）之间的能量差随温度变化的一种技术。
DSC多用于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。
4.2 差热分析法（differential thermal analysis, DTA） DTA和DSC 较为相似，所不同的是，DTA是通过同步测量样品与惰性参比物的温度差来判定物质的内在变化。
各种物质都有自己的差热曲线，因此DTA是物质物理特性分析的一种重要手段。
4.3 热重分析法（thermogravimetric analysis, TGA） TGA是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况，从而可快速区分无水晶型与假多晶型。
热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好，在药物多晶型分析中较为常用。
5 偏光显微镜法
偏光显微镜除了含有一般光学显微镜的结构外，最主要的特点是装有两个偏光零件，即装在载物台下方的起偏镜(又称下偏光镜)和装在镜筒中的分析镜(又称上偏光镜)。
两镜均由人工合成偏光片组成，通过角度的调整，可将射入光源转换成正交偏光。
正因为如此，该方法主要适用于透明固体药物。
透明固体药物的观测一般是在正交偏光下进行。
由于晶体结构不同和偏光射入时的双折射作用，在偏光显微镜上、下偏光镜的正交作用下，晶体样品置于载物台上旋转360º时，则晶体显现短暂的隐失和闪亮，晶体隐失时晶体与偏振器振动力向所成的交角称为消光角，通过不同的消光角，即可决定晶体所属的晶型]。
偏光显微镜法还可研究晶型间的相变，可以准确测定晶体熔点；对于具有各项向异性的动植物材料(如纤维蛋白、淀粉粒)的结构，具有特殊的鉴定作用。
6 核磁共振法
不同晶型结构中分子中的原子所处化学环境存在细微差异，类似核对施加的外磁场即产生不同的响应，致使类似核在不同化学位移处发生共振，因此其13C—NMR谱图不同，通过对不同晶型图谱的对比，即可判断药物是否存在多晶现象，通过与已知晶型的13C—NMR比较，也可获得测试样品的具体晶型。
尤其是近年来出现的固态13C—NMR、高效质子去耦合、交叉极化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技术的应用，使得我们能获得高分辨率的
13C—NMR谱，这种谱图能给出有关动力学和局部化学环境的详细原子水平的信息，因此利这种高分辨率的13C—NMR谱图可进行多晶型的混晶分析以及某种特征晶型的测定。
扫描隧道显微镜法
扫描隧道显微镜可使人类能够直接观察到晶体表面上的单个原子及其排列状态，并能够研究其相应的物理和化学特性；可以直接观测晶体的晶
格和原子结构、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。
因此STM用于药物多晶型研究非常有利，具有广阔的应用前景。
8 溶解度方法
如前所叙，药物的不同晶型的自由能不同，导致了其溶解度不同，一般说来，自由能越大，晶型越不稳定，溶解度越大；反之则小。
在实践中常测定各晶型再不同温度下的溶解度，并绘制出溶解度（Cs）-温度（T）曲线。
通过测定Cs-T曲线，可以区分出不同的晶型，如有相交的曲线，还可得到其热力学转变温度（Tp）
9 药物多晶型计算机辅助预测
近年来，随着计算机技术的发展，计算机辅助预测药物晶型也有了较大进展。
例如，在固体药物结构已知的前提下，运用商业程序Polymorph Predictor, 通过计算点阵能量最小化方法寻找能量上可能的晶体结构和分子排列规律，并将它们按能量大小排列，计算出不同洁净条件下的最可能生成的晶型。
但该方法在药物中的成功率目前还较低。
10 其他
除上述常见的的几种方法外，还可根据不同晶型药物因分子或原子在晶格空间排列不同所导致在密度、折射率、吉布斯自由能等方面的差异，通过测定药物的密度、折光率或采用磁性异向仪和膨胀计等仪器进行不同晶型的确定；对于存在色多晶型药物，还可通过观察药物的颜色，推测药物动物晶型。
另外随着科学技术的进步，随着对化学物质细微结构认识的加深，相信还会有新的技术手段可用于药物晶型的研究。
11 结语
上述所提及的药物晶型确定方法多数仅能反映药物不同晶型某一方面的物理性质，因此，不同测试手段的综合运用，可达到对药物晶型的全面认识。
近年来出现的红外与热显微镜法，以及差示扫描量热法与热台显微镜法联用方法即是该思路的一种体现。
