目标导向液体容量治疗及进展
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㊃综述㊃DOI:10.3760/cma.j.issn.0529⁃5815.2016.12.017作者单位:310013杭州,浙江医院重症医学科通信作者:虞意华,Email:yuyihua2014@163.com围手术期目标导向液体治疗对患者预后影响的研究进展赵静㊀虞意华㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀液体治疗是围手术期非常重要的一部分,也是争论最多的问题㊂该文回顾了近年的相关研究及各项大型Meta分析结果,探讨围手术期液体治疗的评价指标㊁新方法和进展,以及对预后的影响等㊂围手术期目标导向液体治疗这一优化的液体管理策略给围手术期患者带来了更好的预后,已成为围手术期治疗的重要措施㊂ʌ关键词ɔ㊀围手术期;㊀补液疗法;㊀血流动力学Progressofperioperativegoal⁃directedfluidtherapyonprognosisofpatients㊀ZhaoJing,YuYihua DepartmentofIntensiveCareUnit,ZhejiangHospital,Hangzhou310013,ChinaCorrespondingauthor:YuYihua,Email:yuyihua2014@163 comʌAbstractɔ㊀Fluidtherapyisanimportantpartofperioperativeperiod,alsooneofthemostcontroversialissues Havingreviewedtherelevantresearchinrecentyearsaswellasthelarge⁃scalemeta⁃analysis,theperioperativegoal⁃directedfluidtherapyhasbeendiscussedfromtheaspectsofevaluatingindicators,newmethodsandlatestprogress,andtheimpactontheprognosis Itmanifeststhatthedevelopmentofgoal⁃directedfluidtherapymakesabetterprognosisthantraditionalfluidtherapy,thereforeithasalsobecameanimportantperioperativetreatmentstrategyʌKeywordsɔ㊀Perioperative;㊀Fluidtherapy;㊀Hemodynamics㊀㊀围手术期目标导向液体治疗(goal⁃directedfluidtherapy,GDFT)近年来已取得较大进展,发展为根据围手术期不断变化的液体需求进行个体化补液,优化患者围手术期血流动力学,预防围手术期潜在的循环容量不足或过量,以期降低术后并发症发生率和病死率[1]㊂目前GDFT已成为围手术期治疗的重要策略,越来越多的研究者在关注围手术期GDFT对患者预后的影响,但仍有很多实际问题亟待解决[2⁃3]㊂一㊁围手术期GDFT的评价指标目前,通过有创或无创的监测技术获得并用于指导GDFT的监测指标有很多,一类是反映机体氧输送的指标,分为静态的流量指标,如心排血量(cardiacoutput,CO)㊁每搏量(strokevolume,SV)等,以及动态的容量反应性指标,如每搏量变异度(strokevolumevariation,SVV)㊁每搏量增加率(increaseinstrokevolume,ΔSV)㊁脉压变异度(pulsepressurevariation,PPV)和脉搏灌注指数变异(plethvariabilityindex,PVI)等;另一类反映器官氧供指标,如中心静脉血氧饱和度(centralvenousoxygensaturation,ScvO2)㊁混合静脉血氧饱和度(oxygensaturationofmixedvenoseblood,SvO2)㊁组织血氧饱和度(tissueoxygensaturation,StO2)和乳酸等㊂1 CO监测:肺动脉导管(pulmonaryarterialcatheters,PAC)可进行心脏及肺血管压力㊁CO等多项参数的测定㊂PAC以往被认为是监测CO的金标准,但后续研究结果显示使用PAC后并发症增多,随着微创CO监测技术在临床上的广泛应用,PAC的使用受到了很大限制[4]㊂脉搏指数连续心排血量监测(pulse⁃indicatedcontinuouscardiacoutput,PICCO)是一种基于动脉波形的微创CO监测技术,已广泛应用于围手术期液体治疗㊂与经典方法相比,锂稀释法测CO和PICCO均可有效预测容量反应性,降低术后并发症发生率,缩短机械通气时间㊁入住ICU及总住院时间[5]㊂但基于动脉波形的微创CO监测仪测量结果的准确度受患者心律失常㊁主动脉瓣病变及动脉疾病的影响,在开胸手术中尚不能准确反映心脏前负荷状态,因此在心胸外科手术中的应用受到限制㊂至今为止,采用动脉波形分析指导围手术期GDFT试验均为小样本㊁单中心研究,未涉及患者生活质量㊁医疗资源的消耗及远期预后㊂近期一项多中心随机对照试验拟纳入542例高危腹部手术患者(2012年3月至2016年招募),使用基于动脉波形的微创CO监测仪分析患者在GDFT治疗后并发症发生率㊁生活质量及医疗费用的情况,期待这项研究能带来更高级别的循证医学证据[6]㊂经食管超声心动图(transesophagealechocardiography,TEE)作为一种常用的监测CO的手段,在指导围手术期GDFT中获得了良好效果㊂英国国家卫生与临床优化研究所在2011年公布的‘食管超声监测指南“中推荐高风险外科手术患者使用TEE[7]㊂目前有许多完全无创的技术可监测CO,如生物阻抗法或生物电抗法㊁体积描记法㊁胸骨上多普勒超声[8],但目前尚缺乏临床应用研究结果来证实这些新技术可以改善预后㊂2 容量反应性指标:容量反应性阳性是指液体治疗后CO或SV增加10% 15%㊂动脉波形分析监测仪的主要优势之一是能够获得准确预测容量反应性的指标,如SVV㊁PPV等㊂有研究结果证实,在液体治疗中,动态的容量反应性指标预测容量反应性的灵敏度和特异度均明显优于静态指标[9⁃10]㊂Polderman和Varon[11]认为,SVV在9% 13%时,预测容量反应性不够准确,当SVVȡ14%时可准确预测容量反应性㊂有关优化心血管管理改善手术预后的研究中,研究者对用SVV和PPV预测容量反应性提出质疑,两个变量在术中及术后的特异度都不高(预测值为0 64 0 70)[12]㊂PVI和脉搏血氧波形振幅变异率(respiratoryvariationsinthepulseoximetryplethysmographicwaveformamplitude,ΔPOP)是基于PPV和SVV类似原理的无创动态监测指标㊂PVI是在一个或多个完整的呼吸周期期间发生的灌注指数动态变化的衡量指标,所显示的变化可反映胸腔内压和血管内容量之间的平衡关系㊂一项包含18项研究665例受试者的Meta分析结果显示,PVI可帮助临床医师评估在手术室和ICU中进行机械通气的窦性节律正常患者的容量反应性[13]㊂另一类通过容量负荷试验和被动抬腿试验(passiveleg⁃risingtest,PLR)测定的ΔSV反映患者的容量反应性,ΔSV不受呼吸模式和心律失常的影响,可用于自主呼吸患者,但通过容量负荷测定的ΔSV会增加对容量负荷无反应患者发生肺水肿的风险,且PLR在手术室中的实用性有限,但在ICU中有一定的应用价值[14]㊂对于SVV㊁PPV㊁PVI等容量反应性指标监测处于临界状态的患者,可以考虑联合使用ΔSV以更精准地判定患者的容量反应性㊂3 氧代谢指标:经PAC测定和通过中心静脉导管监测的ScvO2是反映全身氧摄取较敏感的指标,能较乳酸更早地反映组织氧供情况㊂众多研究结果表明,ScvO2与SvO2之间具有良好的相关性,将预先确定的SvO2/ScvO2作为治疗目标已广泛用于指导ICU脓毒症患者液体复苏及围手术期GDFT,但目前仍有争议[15⁃17]㊂2015年的一项临床研究结果显示,对平均动脉压(meanarterialpressure,MAP)<60mmHg(1mmHg=0 133kPa)的腹部术后患者进行围手术期补液治疗,ScvO2指导的GDFT(ScvO2<75%或ScvO2下降>3%时干预)较中心静脉压指导的GDFT(CVP<8mmHg时干预)术后患者氧合指数和28d生存率均明显增高[18]㊂目前已有持续监测ScvO2的技术,为围手术期GDFT的实施提供便捷的观察方法[19]㊂围手术期监测GDFT的最终目的是评价组织器官是否获得充分的灌注和氧供㊂乳酸是无氧酵解的特异性代谢产物,可反映疾病的严重程度和预后㊂乳酸浓度增加常与组织低灌注㊁氧供不足㊁氧摄取减少及肝脏乳酸清除率下降有关㊂Gao等[20]进行了一项临床随机对照实验,发现早期目标导向容量治疗可以显著降低血清乳酸水平㊂Wilms等[21]回顾性分析了近年GDFT的监测方法和评价指标的应用情况,在众多指标中,中心静脉血乳酸能有效指导液体治疗,提供高质量的证据支持㊂二㊁围手术期GDFT的方法及进展尽管目前数据已显示出围手术期GDFT应用的临床和经济益处[22],但治疗方案的多样性使GDFT临床应用的实际有效性变得复杂和不确定㊂理论上围手术期的集束化治疗符合逻辑,但我们无法确认集束化管理中的哪个个体因素与临床获益相关㊂此外,相关数据显示目前GDFT治疗的临床依从性不足50%[23]㊂在决定使用何种GDFT方案时,均无足够的安全性和有效性相关证据能够指导临床医师[24],临床选择遵循哪种方法主要依赖于所使用的监测设备㊂大量围手术期GDFT的初始研究主要集中在应用静脉输液滴定法使CO最大化,反复重复此法直至CO或SV不再增加,最大化氧输送将减轻组织缺氧程度㊂但多数研究结果表明,GDFT组的液体量更大㊂一项关于结直肠外科手术患者GDFT的研究结果显示,部分有氧适应组患者应用了该干预措施后预后更差[25]㊂2001年Rivers等[26]提出早期目标导向治疗(earlygoaldirectedtherapy,EGDT)的概念,应用中心静脉导管实施EGDT的大型多中心研究结果均未能显示其可明显改善脓毒症患者的预后[15⁃17],液体过负荷的危害获得广泛认识,对心输出量的定位现由 最大化 向 最佳化 转变[27]㊂随着计算机的广泛应用,自动化管理围手术期液体治疗的 闭环辅助围手术期GDFT系统 应运而生㊂Rinehart等[28]研发了一个完全自动化的大型闭环输液系统以协助麻醉师完成自动化GDFT,该系统能集成分析临床得出的大量数据,通过反馈的方式来指导调整干预措施㊁评估液体治疗,不仅可以更稳定地监测血液动力学指标和更早的发现液体需求变化,使患者更快达到Frank⁃Starling曲线的平台期[29⁃31],还可以减少个体化差异对GDFT的影响进而规范整个临床体系的GDFT方案,大大缩小临床误差㊂为了验证闭环系统的可行性,有两项临床研究分别针对高危[32]和中危[24]手术患者,采用连接微创或无创CO监测技术指导完成闭环式GDFT㊂目标为患者术中85%的时间都能够达到PPV<13%并且心指数>2 5L㊃min-1㊃m-2㊂ 闭环GDFT系统 是未来围手术期GDFT的发展趋势,在一定程度上可以帮助临床医师更有效的工作,但是仍需要进一步验证此项新的系统对临床预后的影响㊂另外,应用血管活性药物作为GDFT方案的一部分仍存在争议㊂2014年一项包括英国17家医院的734例患者的研究中,以胃肠外科高危手术患者的血液动力学管理为目标,干预措施包括静脉输注负荷量的胶体获得SV最大化和输注固定剂量的多培沙明㊂结果显示,干预组30d病死率为36 6%,常规治疗组为43 4%,差异无统计学意义,30d内术后并发症的发生率亦未降低[33]㊂在另一项研究中,单独液体治疗不能达到血流动力学目标时允许应用血管活性药如多巴酚丁胺,与对照组相比,两组输液量相近,GDFT组术中和术后应用多巴酚丁胺的比例分别为25%和19 4%,对照组分别为1 4%和0,GDFT组未见改善预后的作用[34]㊂使用血管活性药物从理论上增加了发生不良反应的风险,但最近的一项Meta分析结果显示,非心脏手术的高危患者接受血管活性药物发生心源性并发症的风险降低,认为液体管理和血管活性药物管理并重才能取得最大的获益[35]㊂三㊁围手术期目标导向液体治疗对预后的影响迄今发表的有关围手术期GDFT的研究,多以高风险的手术患者为目标[9,36]㊂Cecconi等[37]基于对照组的病死率情况,将2808例围手术期GDFT患者分为中危(0 4 9%)㊁高危(5% 19 9%)和极高危(ȡ20%)三组,极高危组围手术期GDFT的病死率改善情况最明显,中危组无改善;但三组的并发症发生率均下降㊂一项关于高危手术患者GDFT相关心脏并发症的Meta分析结果显示,高危手术患者围手术期GDFT的心血管并发症和严重心律失常的发生风险大大降低[35]㊂关于外科手术后患者应用GDFT的多系统回顾和Meta分析结果表明,GDFT可降低病死率和严重并发症发病率[38⁃39]㊂一个包括38项试验的Meta分析结果表明,应用CO监测仪指导围手术期GDFT可以明显降低术后并发症的发生率(31 5%比41 6%),但病死率无改善[33]㊂在心脏和血管外科应用GDFT亦发现了相似的研究结果[40]㊂最近一个样本量相对较小的Meta分析结果显示,与传统液体治疗组相比,应用GDFT组的围手术期病死率显著下降,但两组围手术期并发症发生率无差异[41]㊂围手术期GDFT的应用已经在各种大型外科手术中显示出益处,虽然多为单中心小样本量研究,对不同类型患者进行回顾性分析得出的围手术期GDFT使用证据相对有限,需注意Meta分析中偏倚的影响,有待于更多的低偏倚风险的大型试验以提供循证医学依据㊂目前,关于围手术期GDFT的研究虽然受基础条件㊁研究人群等因素的影响,但多数研究的结论都倾向于能带给患者更积极的治疗效果㊂另外,合并的治疗措施如血管活性药物的应用也在不断的争议中以期带给患者更大的获益㊂疾病的常规治疗手段始终在不断改进,提高术后康复计划的开展,新的围手术期治疗方案(即在术前㊁术中和术后30d中组织多学科综合治疗小组提供最佳的治疗方案)及WHO手术安全计划方案的实施,都导致围手术期GDFT的评估更加困难㊂‘外科病人围手术期液体治疗专家共识(2015)“[42]指出,液体治疗的良好结局有赖于明确的治疗目标及其对患者治疗时机㊁治疗液体类型的正确评价和选择,提倡开展更加广泛和深入的临床研究,客观评价不同液体治疗方案的作用㊂四㊁结论围手术期GDFT是一项减少术后并发症的重要干预措施,目前已在临床上获得广泛接受和实施㊂在提倡 增强术后恢复 的背景下,今后需要开展大型围手术期GDFT实用性试验,以明确围手术期GDFT的临床有效性㊂将来的临床研究趋势是利用现代监测和计算机技术,依据不同疾病的病理生理状态,综合考虑临床获益与患者利益各方面因素,建立简单㊁安全㊁经济㊁微创的容量治疗评估临床路径,制定涵盖各个年龄阶段㊁各种临床情况下的液体治疗指导目标,以期更精确地指导围手术期的液体治疗,实现围手术期最优化的液体管理㊂参考文献[1]RusconiAM,BossiI,LampardJG,etal.Earlygoal⁃directedtherapyvsusualcareinthetreatmentofseveresepsisandsepticshock:asystematicreviewandmeta⁃analysis[J].InternEmergMed,2015,10(6):731⁃743.[2]OᶄNealJB,ShawAD.Goal⁃directedtherapy:whatweknowandwhatweneedtoknow[J].PerioperMed(Lond),2015,4(1):1.[3]JoostenA,AlexanderB,DelaporteA,etal.Perioperativegoaldirectedtherapyusingautomatedclosed⁃loopfluidmanagement:thefuture?[J].AnaesthesiolIntensiveTher,2015,47(5):517⁃523.[4]MarikPE.Obituary:pulmonaryarterycatheter1970to2013[J].AnnIntensiveCare,2013,3(1):38.[5]KapoorPM,KakaniM,ChowdhuryU,etal.Earlygoal⁃directedtherapyinmoderatetohigh⁃riskcardiacsurgerypatients[J].AnnCardAnaesth,2008,11(1):27⁃34.[6]MontenijL,deWaalE,FrankM,etal.Influenceofearlygoal⁃directedtherapyusingarterialwaveformanalysisonmajorcomplicationsafterhigh⁃riskabdominalsurgery:studyprotocolforamulticenterrandomizedcontrolledsuperioritytrial[J].Trials,2014,15:360.[7]GhoshS,ArthurB,KleinAA.NICEguidanceonCardioQ(TM)oesophagealDopplermonitoring[J].Anaesthesia,2011,66(12):1081⁃1083.[8]WaldronNH,MillerTE,ThackerJK,etal.AprospectivecomparisonofanoninvasivecardiacoutputmonitorversusesophagealDopplermonitorforgoal⁃directedfluidtherapyincolorectalsurgerypatients[J].AnesthAnalg,2014,118(5):966⁃975.[9]BenesJ,ChytraI,AltmannP,etal.Intraoperativefluidoptimizationusingstrokevolumevariationinhighrisksurgicalpatients:resultsofprospectiverandomizedstudy[J].CritCare,2010,14(3):R118.[10]ForgetP,LoisF,deKockM.Goal⁃directedfluidmanagementbasedonthepulseoximeter⁃derivedplethvariabilityindexreduceslactatelevelsandimprovesfluidmanagement[J].AnesthAnalg,2010,111(4):910⁃914.[11]PoldermanKH,VaronJ.Donotdrownthepatient:appropriatefluidmanagementincriticalillness[J].AmJEmergMed,2015,33(3):448⁃450.[12]MacDonaldN,AhmadT,MohrO,etal.Dynamicpreloadmarkerstopredictfluidresponsivenessduringandaftermajorgastrointestinalsurgery:anobservationalsubstudyoftheOPTIMISEtrial[J].BrJAnaesth,2015,114(4):598⁃604.[13]ChuH,WangY,SunY,etal.Accuracyofplethvariabilityindextopredictfluidresponsivenessinmechanicallyventilatedpatients:asystematicreviewandmeta⁃analysis[J].JClinMonitComput,2016,30(3):265⁃274.[14]MonnetX,TeboulJL.Passivelegraising:fiverules,notadropoffluid![J].CritCare,2015,19:18.[15]PeakeSL,DelaneyA,BaileyM,etal.Goal⁃directedresuscitationforpatientswithearlysepticshock[J].NEnglJMed,2014,371(16):1496⁃1506.[16]YealyDM,KellumJA,HuangDT,etal.Arandomizedtrialofprotocol⁃basedcareforearlysepticshock[J].NEnglJMed,2014,370(18):1683⁃1693.[17]MounceyPR,OsbornTM,PowerGS,etal.Trialofearly,goal⁃directedresuscitationforsepticshock[J].NEnglJMed,2015,372(14):1301⁃1311.[18]MikorA,TrásyD,NémethMF,etal.Continuouscentralvenousoxygensaturationassistedintraoperativehemodynamicmanagementduringmajorabdominalsurgery:arandomized,controlledtrial[J].BMCAnesthesiol,2015,15:82.[19]ReinhartK,KuhnHJ,HartogC,etal.Continuouscentralvenousandpulmonaryarteryoxygensaturationmonitoringinthecriticallyill[J].IntensiveCareMed,2004,30(8):1572⁃1578.[20]GaoT,LiN,ZhangJJ,etal.Restrictedintravenousfluidregimenreducestherateofpostoperativecomplicationsandaltersimmunologicalactivityofelderlypatientsoperatedforabdominalcancer:arandomizedprospectiveclinicaltrail[J].WorldJSurg,2012,36(5):993⁃1002.[21]WilmsH,MittalA,HaydockMD,etal.Asystematicreviewofgoaldirectedfluidtherapy:ratingofevidenceforgoalsandmonitoringmethods[J].JCritCare,2014,29(2):204⁃209.[22]EbmCC,SuttonL,RhodesA,etal.Cost⁃effectivenessingoal⁃directedtherapy:arethedollarsspentworththevalue?[J].JCardiothoracVascAnesth,2014,28(6):1660⁃1666.[23]BakerR,Camosso⁃StefinovicJ,GilliesC,etal.Tailoredinterventionstoovercomeidentifiedbarrierstochange:effectsonprofessionalpracticeandhealthcareoutcomes[J].CochraneDatabaseSystRev,2010,(3):CD005470.[24]JoostenA,HuynhT,SuehiroK,etal.Goal⁃Directedfluidtherapywithclosed⁃loopassistanceduringmoderaterisksurgeryusingnoninvasivecardiacoutputmonitoring:Apilotstudy[J].BrJAnaesth,2015,114(6):886⁃892.[25]ChallandC,StruthersR,SneydJR,etal.Randomizedcontrolledtrialofintraoperativegoal⁃directedfluidtherapyinaerobicallyfitandunfitpatientshavingmajorcolorectalsurgery[J].BrJAnaesth,2012,108(1):53⁃62.[26]RiversE,NguyenB,HavstadS,etal.Earlygoal⁃directedtherapyinthetreatmentofseveresepsisandsepticshock[J].NEnglJMed,2001,345(19):1368⁃1377.[27]BoulainT,CecconiM.Canonesizefitall?Thefinelinebetweenfluidoverloadandhypovolemia[J].IntensiveCareMed,2015,41(3):544⁃546.[28]RinehartJ,LiuN,AlexanderB,etal.Reviewarticle:closed⁃loopsystemsinanesthesia:isthereapotentialforclosed⁃loopfluidmanagementandhemodynamicoptimization?[J].AnesthAnalg,2012,114(1):130⁃143.[29]RinehartJ,ChungE,CanalesC,etal.Intraoperativestrokevolumeoptimizationusingstrokevolume,arterialpressure,andheartrate:closed⁃loop(learningintravenousresuscitator)versusanesthesiologists[J].JCardiothoracVascAnesth,2012,26(5):933⁃939.[30]RinehartJ,Al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ecmo的液体管理策略
ECMO( 体外膜氧合)是一种重症患者危急情况下用于维持心脏或肺功能的治疗方法。
在ECMO治疗中,液体管理非常重要,液体管理策略旨在维持患者的循环稳定和体液平衡。
以下是一些常见的液体管理策略:
1.(目标导向的液体管理:
•根据患者的临床情况和监测指标,制定具体的目标,例如血压、心输出量、尿量等,以便调整液体管理策略。
2.(限制性液体管理策略:
•在ECMO治疗中,通常会采取限制性液体管理策略,即避免液体过度积聚。
通过控制液体输入,包括静脉输液、输血和输注血液制品等,以及促进液体的利尿排液。
3.(血容量监测和调节:
•定期监测患者的血容量状态,包括中心静脉压、肺动脉嵌顿压和血流动力学指标等,根据监测结果调整液体管理方案。
4.(维持适当的循环和灌注:
•保持适当的血流动力学和灌注,确保器官和组织获得足够的血液供应和氧合,同时避免循环不稳定和水肿。
5.(失血和凝血管理:
•针对可能的失血风险进行监测和处理,并确保患者凝血功能正常,以防止出现凝血功能障碍。
6.(个体化治疗:
•根据每个患者的特殊情况,如基础疾病、年龄、病情严重程度等,制定个性化的液体管理方案。
这些策略并非固定的,应根据患者的临床情况、监测结果和治疗反应进行调整。
ECMO治疗需要多学科团队合作,以有效管理患者的液体情况,同时监测和预防潜在的并发症。
围术期液体治疗进展谢郁华【摘要】Perioperative fluid therapy is an important part of clinical anesthesia and has become a vital treatment of perioperative hemorrhagic shock. Crystalloid and colloid fluids,widely used in clinical,have been playing a crucial role in the microcirculation perfusion and tissue and organ function restore. With the goal-directed fluid therapy strategy emerging and the stroke volume variability applied,the perioperative fluid therapy has made great progress, serving as a good guidance for the clinical transfusion.%围术期液体治疗是临床麻醉工作中的重要组成部分,已经成为围术期防治低血容量性休克的一项重要治疗手段.晶体液和胶体液在临床中广泛应用,对于改善微循环灌注,恢复组织器官功能都起到了积极的作用.随着目标导向液体治疗策略的诞生,每搏量变异度等监测指标的应用,围术期液体治疗已经取得了很大的进展,对于临床输液起到很好的指导作用.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)016【总页数】3页(P2631-2633)【关键词】晶体液;胶体液;围术期;目标导向液体治疗【作者】谢郁华【作者单位】昆明医学院第二附属医院麻醉科,昆明,650106【正文语种】中文【中图分类】R614在临床工作中,一些外科疾病(如肠梗阻、急性外伤性大出血等)、术前肠道准备(如反复清洁灌肠、术前禁食等)均可以引起机体体液的丢失,手术过程中麻醉药物的心血管作用以及术中的失血、失液等都可使机体体液发生进一步的丢失,导致血容量不足。