抗菌药物泰地唑胺的构效关系及合成研究进展

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磷酸泰地唑胺_周青桐

参考文献：
［2014 － 08 － 14］． http： / / w w w ． fda． gov / drugs / develop mentapprovalprocess / druginnov ation / default． htm．［2］ BAKER S J，ZHANG Y K，AKAMA T，et al． Discovery of a new boron-containing antifungal agent，5-fluoro-1，3-dihydro1-hydroxy-2，1-benzoxaborole （ AN2690 ），for the potential treatment of onyc homycosis［J］． J Med Chem，2006，49（ 15）： 4447．［3］ ADITYA K G，DEANNE D． Tavaborole （ AN-2690 ） for the treatment of onychomycosis of the toenail in adults［J］． Expert Rev Anti Infect Ther，2014，12（ 7）： 735 － 742．［4］ US FDA． Label Information［EB / OL］．［2014 － 07 － 07］． http： / / w w w ． accessdata． fda． gov / scripts / cd er / drugsatfda / index． cfm？ fuseaction = Search． Label _ ApprovalHistory # apphist．
檨檨檨檨殎新药信息
磷酸泰地唑胺（ Tedizolid phosphate）
磷酸泰地唑胺（ tedizolid phosphate）是美国 Cubist 制药公司开发的一种口恶唑烷酮类抗生素，商品名为 Sivextro，用于治疗金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株）、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染。Sivextro 的药用成分为磷酸泰地唑胺的钠盐，现有针剂和片剂两种剂型，于 2014 年 6 月 20 日获美国 FDA 批准上市。

噁唑烷酮类抗菌药研究进展

噁唑烷酮类抗菌药研究进展李晓婷;张继瑜【摘要】在世界范围内,细菌耐药性问题日益严重,已严重影响了感染性疾病的治疗.新型抗耐药菌药物的研究已成为抗菌药物研究的主要方向.噁唑烷酮类化合物是一类新型的治疗细菌性感染的化学全合成药物,具有抑制多重耐药的革兰阳性菌的功效.且作用机制独特,不易与其他药物发生交叉耐药性,从而得到了广泛的研究.在第一个噁唑烷酮类抗菌药物利奈唑胺成功上市后,又有新的化合物进入临床研究,并取得了良好的临床治疗效果.论文介绍了噁唑烷酮类抗菌药的作用机制、抗菌活性、构效关系及最新的噁唑烷酮类抗菌药的研究,为研发新型噁唑烷酮类抗菌药提供参考.【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2019(040)003【总页数】5页(P101-105)【关键词】噁唑烷酮;作用机制;抗菌活性;构效关系【作者】李晓婷;张继瑜【作者单位】甘肃农业大学动物医学院,甘肃兰州 730070;中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所,甘肃兰州 730050;甘肃农业大学动物医学院,甘肃兰州 730070;中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所,甘肃兰州 730050【正文语种】中文【中图分类】S859.8796从1928年青霉素被发现以来，抗生素就成为了临床多种疾病治疗常用的药物。

抗生素品种和数量推陈出新的同时，在各种人为和客观因素的影响下，药物选择难度和药物过度、滥用等情况增加，无论革兰阳性菌还是革兰阴性菌均出现了严重的耐药性，此外，细菌通过水平转移获得外源性耐药基因也加快了耐药菌株的产生。

2006年Science发文报道，一株于1930年保存在实验室的金黄色葡萄球菌对目前临床所用抗生素都敏感，而一株从患者身上分离的金黄色葡萄球菌，几乎对所有的抗生素耐药，而这种耐药性在同一细菌内，呈现出对不同类的抗生素的多重耐药机制[1]。

据世界卫生组织(WHO)统计，全世界每天约有5万患者死于感染性疾病，已经严重威胁着人类健康与社会发展，因此引起了人们的高度重视。

三氮唑类化合物的合成及抗菌活性研究的开题报告

三氮唑类化合物的合成及抗菌活性研究的开题报告
1. 研究背景
三氮唑类化合物作为一种重要的杂环化合物，具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗菌等。

近年来，随着化学合成技术和分析方法的发展，越来越多的三氮唑类化合物被合成并发现具有良好的生物活性。

尤
其是在抗菌方面，三氮唑类化合物也备受关注。

2. 研究目的
本研究旨在通过合成一系列新的三氮唑类化合物，并对其进行结构
表征和抗菌活性测试，为新型抗菌药物的发现提供新的思路和理论基础。

3. 研究方法
（1）前体化合物的合成：利用化学合成的方法制备一系列具有不同结构的三氮唑类前体化合物；
（2）目标化合物的合成：基于前体化合物，通过反应条件的优化，合成出具有预期结构的目标化合物；
（3）化合物的表征：利用核磁共振谱（NMR）、质谱（MS）等技
术对合成得到的化合物进行结构鉴定；
（4）抗菌活性测试：对合成得到的化合物进行抗菌活性测试，通过比较它们与已知抗菌药物的抗菌效果，评价其作为抗菌药物的潜力。

4. 研究意义
通过本研究，可以在三氮唑类化合物方面进一步开拓研究领域，为
抗菌药物的开发提供新的思路和理论基础。

同时，探讨新化合物的结构
与生物活性之间的关系，为合理设计更有效的抗菌药物提供参考。

5. 预期成果
本研究预期可合成出一系列新的具有潜在抗菌活性的三氮唑类化合物，并对其进行结构表征和抗菌活性测试。

通过比较它们与已知抗菌药物的抗菌效果，评价其作为抗菌药物的潜力。

预计本研究成果可发表在相关领域的期刊上，为新型抗菌药物的发现和开发提供新思路和理论基础。

FDA批准新型抗菌药物磷酸泰地唑胺

。嗍ｓａ
ｃ
上药临床
ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＯＲＩＧＩＮＡＬＡＲＴＩＣＬＥ，２０１０，２５（３）：２９４３００．
［１３］顾亮，赵恬，钦光跃，等．吉非替尼对比培美曲塞二线治疗晚期
非小细胞肺癌的临床研究［Ｊ］ｌ中国临床药理学与治疗学，２Ｏ１２，
１７ｆ５１：５６９ — ５７２．
［６］王治华，唐勇．吉非替尼与厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临
床分析［Ｊ］ｌ实用肿瘤杂志，２０１０，２５（２）：１９５－１９９．【７］汪海岩，张德芳．吉非替尼与厄洛替尼二线治疗晚期非小细胞肺癌的对比研究［Ｊ１＿实用医学杂志，２０１２，２８（２０）：３４４４ — ３４４６．
癌的临床研究［Ｊ１ｌ临床合理用药，２００９，２（１８）：１４．１６．
［１７】ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡ，ＰｅｒｅｉｒａＪＲ，ＣｉｕｌｅａｎｕＬｅｔａ１．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｉｎ
获得了ＦＤＡ的加快审评。磷酸泰地唑胺的ＱＩＤＰ资格使这款药物除了拥有食品、药品和化妆品法案赋予的市场独占权之外，还可以拥有额外５年的市场独占权。磷酸泰地唑胺的安全性及有效性在１３１５名ＡＢＳＳＳＩ成人患者参与的两项临床试验中得到评价。受试者被随机配给磷酸泰地唑胺或另一种获批用于治疗ＡＢＳＳＳＩ的抗菌药物利奈唑胺。结果显示，磷酸泰地唑胺治疗ＡＢＳＳＳＩ与利奈唑胺同样有效。临床试验中证实的最常见副作用有恶心、头痛、腹泻、呕吐和头晕。磷酸泰地唑胺的安全性和有效性

恶唑烷酮类抗菌药泰地唑胺(tedizolid)的合成研究

中图分类号：Ｒ９１４文献标志码：Ａ
泰地唑胺（ｔｅｄｉｚｏｌｉｄ）化学名称为（）一３－｛３一氟４一［６－（２－甲基－２四氮唑－５一基）吡啶－３－基］－苯
成，文献［７—１１］的方法大多数是以芳香胺类化
合物与环氧丙烷衍生物反应制得。文献［７］是以
基｝一５一羟甲基一１，３－口恶唑烷－２－酮，是由Ｃｕｂｉｓｔ制药公司开发的一种嚼唑烷酮类抗菌药物。其药用形
式为磷酸泰地唑胺钠，商品名为Ｓｉｖｅｘｔｒｏ，于２０１４
烷反应，再依次与邻苯二甲酰亚胺钾盐、羰基二咪唑（ＣＤＩ）反应得到中间体（）．３一［（４一溴一３一氟－苯
基）－２一氧代一１，３一日恶唑烷－５－基］甲基丁酸酯，此法收率较低。综合分析以上方法，本文作者设计了中间体Ｉ的新合成路线：以４一溴一３－氟苯胺为起始原料，经与（Ｒ）一丁酸缩水甘油酯发生加成反应，继而在ＣＤＩ作用下进行环合，再经酯水解反
Ｈ・ＮＭＲ、 ” Ｃ — ＮＭＲ、ＩＲ及ＭＳ谱确证。总收率为２０．１％（以４－溴－３－氟苯胺计），纯度为９９．６％（ＨＰＬＣ法）。该路线所用原料廉价易得、操作简便、条件温和、对环境污染少、收率较高，为中试放大实验奠定了一定基础。关键词：抗菌药物；０恶唑烷酮；泰地唑胺；工艺改进

磷酸泰地唑胺(Tedizolid Phosphate)合成检索总结报告

磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）合成检索总结报告
一、磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）简介
磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）于2014年6月20日在美国上市。

磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）适应于成人由敏感菌所致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。

磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）不良反应有：恶心、头痛、腹泻、呕吐和眩晕。

磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）分子结构式如下:
英文名称：Tedizolid Phosphate
中文名称：磷酸泰地唑胺
本文主要对磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。

二、磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）合成路线
三、磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）合成检索总结报告(一) 磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）中间体2的合成
(二) 磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）中间体3的合成
(三) 磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）中间体5的合成。

新型抗菌药物合成研究进展_刘文辉

收稿日期:2010-09-07;修回日期:2010-11-05作者简介:刘文辉(1970-),男,内蒙古医学院第二附属医院药剂科主管药师。

新型抗菌药物合成研究进展刘文辉, 孙丽君(1.内蒙古医学院第二附属医院药剂科,内蒙古呼和浩特010030; 2.内蒙古医学院)摘要:细菌耐药现象已经成为严重危害人类健康的重大医学难题之一。

新型抗菌药物的研发正在受到广泛关注。

现综述近年抗菌药物合成研究的进展,包括头孢菌素类、吡喹酮类和大环内酯类等抗菌药物。

关键词:头孢菌素类;吡喹酮类;大环内酯类;抗菌药物中图分类号:R 914.5 文献标识码:A 文章编号:1004-2113(2010)06-0627-05THE PROGRESSI ON OF SYNTHESI S OF NE WANTI BACTERI AL DRUGSLIU W en-hu,i SUN L i-jun(D epart m ent of pharmacy,Second A ff ili a te d H osp it a l ,Inner M ongoli a M edical Colle g e ,H ohhot 010030China)Abst ract :The pheno m enon o f bacteri a l resistance to anti b i o tics has beco m e seriousm edica l prob -le m.The developm ent of ne w an ti b acterial drugs is w idespread concern .Th is paper summ ariz the syn -thesis o f anti m icr obia l agents ,i n cluding cephalospo ri n s ,prazi q uante l c lass and m acrocyc lic anti b i o tics etc .K ey w ords :cephalospori n s ;praziquante,l class ;m acrolide ;A nti b i o tics由于抗生素的广泛使用,特别是不合理的临床误用,造成耐药性致病菌种类的不断增加,如耐甲氧西林的金葡球菌(m eth icillin resistant staphy lo -coccusaureus ,MRSA )、耐青霉素的肺炎链球菌(Pencillin -resi s tant streptococcus Pneum on iae ,PRSP)、耐万古霉素的肠球菌(vanco r m y c i n resis-t ant enterococcus ,VRE)和多耐药性结核杆菌(m ulti -drug resistan t tubercle bbacc ll u s MDRTB )等。

一种抗革兰阳性菌感染的新型口恶唑烷酮类抗菌药物——泰地唑胺

万古霉素剂量易导致肾脏损害，因此需选用其他治
中广泛传播。上世纪９０年代初以来，社区获得性
ＭＲＳＡ（ＣＡ— ＭＲＳＡ）出现并在全球播散，改变了ＭＲＳＡ感染仅发生在医院环境的旧观念。革兰阳
致治疗失败。万古霉素曾被认为是抗革兰阳性菌感染的“ 最后防线 ” ，是治疗ＭＲＳＡ感染的主要药物，但对于万古霉素ＭＩＣ＞１ｍｇ／Ｌ的菌株，由于常规给药方案所能达到的万古霉素谷浓度１５￣２０ｍｇ／Ｌ，不能达到目标ＡＵｃ／ＭＩＣ比值以确保疗效，而增加
、
抗革兰阳性菌药物及其耐药机制
（一）抗革兰阳性菌感染治疗
苄啶一磺胺甲口恶唑、多西环素及米诺环素等口服抗菌药物可用于ＣＡ— ＭＲＳＡ所致急性细菌性皮肤软组织感染（ＡＢＳＳＳＩｓ）的经验治疗，经验治疗需同时覆盖ｃＡ — ＭＲＳＡ和８溶血链球菌时，甲氧苄啶一磺胺甲
性菌的耐药问题不仅限于ＭＲＳＡ，包括万古霉素
耐药肠球菌（ＶＲＥ）、大环内酯类耐药Ａ组Ｊ３溶血
疗药物，例如对非重症ＭＲＳＡ感染者可根据药敏结
果选用甲氧苄啶一磺胺甲口恶唑。近年美国ＦＤＡ根据临床试验结果，批准５种用

新型抗生素磷酸泰地唑胺的药理作用与临床评价

ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｗＤｒｕｇｓ２０１５，２４（５）
张明珠，鲁
茜，罗卓卡，霍
丹，薛宏波
（１常州市肿瘤医院药剂科，常州２１３０３２；２徐州医学院药学院临床药理学教研室，徐州２２１００４）［摘要］磷酸泰地唑胺（ｔｅｄｉｚｏｌｉｄｐｈｏｓｐｈａｔｅ）为新型第２代嚅唑烷酮类抗生素，美国ＦＤＡ于２０１４年６月
２０日批准其用于治疗金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株）和各种链球菌属和粪肠球
菌等革兰阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ＡＢＳＳＳＩ）。临床研究表明，该药与利奈唑胺相比具有非劣效性，且安全性较好。本文对磷酸泰地唑胺的药理学、药动学、临床评价和安全性等作一综述。［关键词］抗生素；磷酸泰地唑胺；药理学；安全性
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（ＡＢＳＳＳＩ）ｂｙｔｈｅＵ．Ｓ．ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）ｏｎＪｕｎｅ２０，２０１４．Ｃｌｉｎｉｃａｌ
［Ａห้องสมุดไป่ตู้ ｓｔｒａｃｔ］Ｔｅｄｉｚｏｌｉｄｐｈｏｓｐｈａｔｅｉｓａｎｅｗｓｅｃｏｎｄ — ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．Ｉｔｗａｓａｐｐｒｏｖｅｄｆｏｒｔｈｅ

三氮唑类抗真菌药物的设计,合成及构效关系研究的开题报告

三氮唑类抗真菌药物的设计，合成及构效关系研究
的开题报告
一、选题背景
随着真菌感染疾病的增加，抗真菌药物的需求也随之增加。

三氮唑类抗真菌药物是广泛使用的一类抗真菌药物，其具有疗效高、副作用少等特点，因此备受医学界的关注。

然而，目前已有的三氮唑类抗真菌药物存在一些问题，如药物抗性、副作用较大等，因此寻找新的三氮唑类抗真菌药物便成了目前药物研发的热点。

二、研究目的和意义
本研究的目的是设计、合成新的三氮唑类抗真菌药物，并通过构效关系研究，探索其结构与抗菌活性之间的关系，以期在临床上更好地应用。

同时，本研究也有望为三氮唑类抗真菌药物的研究提供新思路和方法。

三、研究内容和方案
本研究主要内容包括以下几个方面：
1. 分析已有三氮唑类抗真菌药物的结构、机理和缺陷，确定新药物的结构特点和设计思路。

2. 设计可能的新化合物结构，并使用分子模拟等方法预测药物分子的物理化学性质和抗菌活性。

3. 合成新化合物，并进行结构表征、纯化及质量分析等。

4. 通过生物活性测试、药物代谢动力学研究和安全性评价等，对新化合物的抗真菌活性、药代动力学和安全性等进行综合评价。

5. 对新化合物的构效关系进行研究，探究化合物结构和物理化学性质与抗菌活性之间的关系。

四、研究预期成果
1. 设计合成出具有良好抗真菌活性的新三氮唑类化合物；
2. 揭示新化合物的构效关系，并对抗真菌药物的设计提供新思路和方法；
3. 为新型三氮唑类抗真菌药物的研究提供实验依据和理论基础。

药品生产技术《唑类抗真菌药物的构效关系》

唑类抗真菌药物的构效关系
1 分子中的氮唑环〔咪唑或三氮唑〕是必需的，咪唑环的3位或三唑环的4位氮原子与血红素铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性。

当被其他基团取代时，活性丧失。

三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。

2 氮唑上的取代基必须与氮唑环的1位氮原子相连。

3 Ar基团为取代苯环时，其4位上的取代基有一定的体积和电负性及2位为有电负性取代基，均对抗真菌活性有利。

4 R、Rʹ上取代基结构类型变化较大，其中活性最好的有两大类：R、Rʹ形成取代二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，代表性药物有酮康唑、伊曲康唑。

该类药物的抗真菌活性较强，但由于体内治疗时肝毒性较大，而成为目前临床上首选的外用药；R为醇羟基，代表性药物为氟康唑，该类药物体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。

5 氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，特别是在3-三唑基-2-芳基-l-甲基-2-丙醇类化合物中，〔1R，2R〕立体异构与抗真菌活性有关。

唑类抗真菌药物结构修饰的研发进展_王思袭

R2
R1
H N
N N
R2
12a R1 = R2 = H 12b R1 = H, R2 = Cl 12c R1 = H, R2 = F 12d R1 = R2 = Cl
R3
OH
NN
R1 S OH 15a R1 = CH3(CH2)9CH2, R2=R3=H 15b R1 = H, R2=R3=C6H5 15c R1 = H, R2=R3=Cl
8g R=C6H5
大多数咪唑类抗真菌药环上的取代基接在N1位，Saha等利用固相合成法制得5-位取代的咪唑类化合物，同时引入了磺酰胺基[3]。在化合物6 a ~ e 中，6d的抗真菌活性优于3，对白色念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌等都有较好的抑制作用，
MIC分别为≤0.1、≤0.1和1µg/ml。
增加，深部真菌感染已成为临床较为棘手的问题之一[1]。唑类药物是治疗真菌感染的主要用药，按化学结构分为咪唑类和三唑类。下面综述其研究进展。
唑类抗真菌药的作用靶点为真菌P450酶系的14α-脱甲基酶。咪唑类药物对哺乳动物P450系统亦有较强的抑制作用，因此不良反应较大，大多数咪唑类药物仅为外用，代表药物有联苯咪唑 (bifonazole，1)和酮康唑(ketoconazole，2)等。
Luliconazole(NND-502，13)是由日本Nihon Nohyaku公司研发的新型咪唑类抗真菌化合物，用于局部浅表皮肤感染，目前处于上市前注册阶段。药用13是(R)-异构体，结构与来诺康唑(lanoconazole， 14)相似。在体外活性实验中，13对8组皮霉菌的活性与14相当，对5株白色念珠菌和3株熏烟色曲霉菌的MIC范围分别为0.125～0.5、≤0.004µg/ml，与 14相当[7]。用豚鼠脚癣模型研究13的体内抗真菌活性，0.5％ 13溶液连续给药7d，1次/d，10只感染脚

唑类抗真菌药物的发展与研究现状

唑类抗真菌药物的发展与研究现状作者：武瑾周有骏吕加国盛春泉魏海洋刘娜朱驹来源：《中国保健营养·中旬刊》2013年第07期【摘要】近年来由于真菌感染机率增加，感染程度加深，抗真菌药物的研究发展迫在眉睫，唑类抗真菌药物作为临床药物治疗真菌感染的主要方法之一，被广泛的研究开发并加以利用。

本文综述了唑类抗真菌药物的作用机制、发展历程、新型三唑类抗真菌药物以及新型唑类CYP51抑制剂的研究进展，以便对唑类抗真菌药物有更为直观系统的了解。

1 前言近年来由于抗生素的滥用，糖皮质激素和免疫抑制剂的过度使用，恶性肿瘤患者的放化疗，器官移植手术，近几年AIDS的发病率增高，使得真菌感染在临床上成为越来越普遍的问题。

这些原因都使得真菌感染在临床治疗中引起广泛重视。

抗真菌药物作为治疗真菌病的有效方法之一，其重要性不言而喻。

[1-5]2 唑类药物的研究进展目前，临床上应用最广泛的抗真菌药物是唑类药物，约占临床抗真菌药物治疗的70%。

麦角甾醇作为构成真菌细胞膜的重要成分，对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要的作用。

唑类抗真菌药的作用机制是在麦角甾醇合成过程中，抑制14α-去甲基化酶的活性，阻断2，4-亚甲基二氢羊毛甾醇的脱甲基化反应，使得羊毛甾醇聚集，细胞中毒死亡而达到杀菌作用[9]。

该类药物起初以咪唑为主，如：酮康唑、咪康唑等，但因其对哺乳动物的P450酶系统也有较强的抑制作用，产生较大的肝肾毒性和抗男性生育等不良反应，在临床治疗中不被广泛使用。

而三唑类药物则因哺乳动物P450酶系统中的其他敏感异构酶对其更敏感，从而对Cyt-P450具有保护作用，降低其毒副作用，成为唑类治疗真菌感染的主要药物，如氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等。

[6，7]第一代三唑类抗真菌药物：氟康唑和伊曲康唑1990年氟康唑的问世，是三唑类抗真菌药研究的一个重要里程碑。

氟康唑是治疗新隐球菌、全身性念珠菌感染的首选药物，口服治疗粗球孢子菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等[8]。

一种抗革兰阳性菌感染的新型口恶唑烷酮类抗菌药物--泰地唑胺

一种抗革兰阳性菌感染的新型口恶唑烷酮类抗菌药物--泰地唑
胺
徐晓刚;汪复(审校)
【期刊名称】《中国感染与化疗杂志》
【年(卷),期】2014(000)005
【总页数】5页(P455-459)
【作者】徐晓刚;汪复(审校)
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R978
【相关文献】
1.利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的疗效 [J], 周培根
2.利奈唑胺补救治疗成人革兰阳性菌感染性心内膜炎的临床分析 [J], 王文静;陶臻;吴会玲;申玉英;;;;
3.利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的疗效 [J], 周培根
4.利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的疗效与安全性研究 [J], 蔡丽娜[1];袁跃彬[2]
5.利奈唑胺治疗革兰阳性菌重症感染新生儿的血药浓度监测与疗效评价 [J], 许邦礼;赵青赞;王颖源;冯磊;金志鹏
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［作者简介］曹玉婷，女，硕士研究生，主要从事医药及医药中间体合成研究。联系电话： 18502970763，E-mail： 228311654@ qq． com。［通讯作者］刘骞峰，男，高级工程师，主要从事医药及医药中间体合成研究。联系电话：（ 029） 68669086，E-mail： liu． qianfeng@ xarlm． com。
图 1 泰地唑胺的结构式
2 构效关系随着唑烷酮类抗生素的发展，化学家们对该
类化合物的构效关系进行了一系列的研究。研究表明［22］，环 A 和环 B 之间不应有基团。若在环 A 与环 B 之间插入羰基、磺酰基或亚磺酰基其活性消失［23］。唑烷酮母核 5 位碳原子一般为 S 构型，Ｒ构型则没有抗菌活性。C 环和 D 环与 23sＲNA 碱基的相互作用可以获得更高的抗菌活性。因此，引入了 D 环的泰地唑胺可与靶部位形成氢键，进一步稳定药物与靶点的相互作用，在抗菌活性上则更胜一筹。过去曾认为 C-5 位乙酰胺基甲基是唑烷酮类化合物保持抗菌活性的最好基团［24］，然而，C-5 位为羟甲基的泰地唑胺才对利奈唑胺耐药菌株表现出了良好活性。这是由于 cfr 基因（氯霉素氟苯尼考耐药基因）的甲基化作用，通过空间位阻使得利奈唑胺的乙酰胺基难以与靶点结合，从而导致耐药性。泰地唑胺则以较小的羟基避免了甲基化导致的空间位阻，进而对耐药菌株产生良好的抗菌活性［25］。
泰地唑胺利用磷酸化的前药，泰地唑胺磷酸盐。显著改善其在水中的溶解性，提高口服生物利用度，同时掩蔽的 C-5 羟基从与单胺氧化酶（ MAO）作用。其磷酸基团易被血液磷酸酶裂解，但不减弱抗菌效力［26］。结构式见图 2。
3 作用机制唑烷酮类抑菌剂，主要通过抑制蛋白质的合
成发挥抗菌活性。作用于 50S 核糖体亚基的 23S rＲNA 基因组分的 V 域，抑制肽键形成过程中肽链由 A 位点向 P 位点的结合，从而抑制 70S 复合物的形成。并非像氯霉素和林可霉素通过与 P 位点结合来抑制肽基转移酶。一些研究表明［27 － 28］，唑烷酮类抗菌剂与其他蛋白质合成抑制剂一样，可以减少葡萄球菌和链球菌产生的某些毒素。 4 体外抗菌活性
然而，目前报道多为对泰地唑胺药理和临床方面的研究进展。因此，有必要对其结构特征、构效关系、作用机制、体外抗菌活性及化学合成方法作全面
1024 中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 9 期
的综述，以期为进一步设计新的抗菌药物及合成途径提供参考。 1 化学结构
泰地唑胺为第 2 代唑烷酮类抗生素，已于 2014 年 6 月 20 日获美国 FDA 批准上市，商品名为： Sivextro（磷酸泰地唑胺）。该药进入人体后，在磷酸酶作用下转化为具有生物活性的泰地唑胺［20 － 21］。
1025 中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 9 期
Chinese Journal of New Drugs 2016,25(9)
此外，在人类细胞系中完成的研究结果显示，泰地唑胺细胞内浓度高，对细胞内金葡菌、单核细胞增生李斯特菌及嗜肺军团菌的抗菌作用强于利奈唑胺［33］。 5 化学合成方法
图 3 Stille 偶联合成泰地唑胺
图 4 化合物 6 的合成
但该路线存在以下几个主要问题： ① 实验过程中需要用到繁琐的过柱纯化工艺。② 偶联反应收率低仅为 26% 。③ 所用三氟乙酸银盐以及有机锡化合物造价高昂且均属剧毒化合物，不但对环境造成污染对人体也有极大危害。 5． 2 Suzuki 偶联反应美国特留斯治疗学公司公布的专利中报道了以 Suzuki 偶联反应合成泰地唑胺的路线［35］（见图 5）。从 3-氟-4-溴苯胺 7 出发，与
氯甲酸苄酯反应合成 8。8 在丁基锂条件下与硼酸三异丙酯生成有机硼酸化合物 9。9 与 6 在钯催化条件下发生 Suzuki 交叉偶联反应得到 10。最终，10 与Ｒ-丁酸缩水甘油酯环合以 44． 9% 的总产率合成泰地唑胺。该路线反应收率高，使用试剂成本低，反应处理简单没有精馏、柱层析等繁琐操作，且制备过程中未使用毒性大的有机溶剂及试剂，符合环保要求，适合工业化生产。
图 5 Suzuki 偶联合成泰地唑期
该偶联还可通过化合物 8 与双联硼酸频哪醇酯在 Pd（ dppf） Cl2 催化下生成硼酸酯化合物 11，进而与 6 发生 Suzuki 交叉偶联得到 10 。其中 Pd （ dppf） Cl2 的使用与丁基锂试剂相比使得成本大
CAO Yu-ting，LIU Qian-feng，SHEN Ning，FENG Guang-jun，FENG Jian-jun （ Faculty of Science in Xi'an University of Architecture and Technology，Xi'an Ｒuilian Modern
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·综述·
抗菌药物泰地唑胺的构效关系及合成研究进展
曹玉婷，刘骞峰，沈宁，冯光军，丰建军（西安建筑科技大学理学院，西安瑞联近代电子材料有限责任公司，西安 710000）
［摘要］泰地唑胺是 2014 年于美国上市的第 2 代唑烷酮类抗菌药物具有良好的抗革兰氏阳性菌作用。本文对其结构特征、构效关系、作用机制、体外抗菌活性及化学合成方法进行来了全面的综述。
目前，大部分抗生素均出现了相应抗药性致病菌株［5 － 6］，革兰阳性菌的耐药性问题尤为突出。如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MＲSA）、耐青霉素和红霉素的肺炎链球菌（ PＲSP）、耐万古霉素金黄色葡萄球菌（ VＲSA），以及大量多重耐药性菌株的不断翻新和蔓延，使得临床上可用抗菌药物非常有限，对人类健康造成严重危害。因此，攻克耐药性细
［Key words］ tedizolid； structure-activity relationships； chemical synthesis
临床实践中经常遇到的急性细菌性皮肤及其附属结构感染病例，通常由革兰阳性球菌所致［1］。该类感染病原体多样、发病率高、情况复杂、病情多变。严重感染时会出现心动过速、血压下降甚至危及生命［2 － 3］。随着现代医学的发展，各种侵入性诊疗手段增多及抗菌药物使用缺乏合理性导致感染源、感染人群和感染途径大大增加［4］。
Electronic Chemical Co．，Ltd．，Xi'an 710000，China）
［Abstract］ Tedizolid as the second generation of oxazolidinones has been approved by the U． S Food and Drug Administration in 2014，which has good activity against Gram-positive bacteria． In this paper，the structural characteristics，structure-activity relationships，mechanism of action，in vitro antimicrobial activity，and chemical synthesis methods of tedizolid were reviewed．
泰地唑胺对于临床相关大部分革兰氏阳性病原体具有抗菌作用，例如葡萄球菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（ MSSA）、酿脓链球菌、无乳链球菌、肠球菌和凝固酶阴性葡萄球菌等。另外，该药抗菌活性强于利奈唑胺。包括通过染色体编码 23S rＲNA 或核糖体蛋白（ L3 和 L4）基因突变对利奈唑胺耐药的金黄色葡萄球菌［29 － 32］。对临床分离革兰阳性菌的体外药效学研究显示，对于金黄色葡萄球菌菌株，泰地唑胺最小抑制浓度（ MIC ）范围为 0. 125 ～ 0. 5 μg·mL － 1 。进一步评价表明，对于 95% 的 MＲSA 菌株和 72% 的 MSSA 菌株具有 0. 25 μg· mL － 1 或更低的 MIC［31］。对于耐青霉素肺炎链球菌体外敏感性结果表明，其 MIC 为 0. 125 ～ 0. 25 μg· mL － 1 ，MIC50 （抑制 50% 以上细菌生长的抗菌药物浓度）为 0. 25 μg·mL － 1 。在 MIC 90（抑制 90% 以上细菌生长的抗菌药物浓度）情况下泰地唑胺（ 0. 25 μg·mL － 1 ）为利奈唑胺（ 1 μg·mL － 1 ）的 4 倍。对于葡萄球菌和肠球菌（包括 MＲSA 以及 VＲE）的抗菌后效应两者持续时间相似，但在抗菌后亚抑菌浓度后效应方面利奈唑胺则略逊一筹。
泰地唑胺化学名称（Ｒ） -3-（ 4-（ 2-（ 2-甲基四唑5-基）吡啶-5-基） -3-氟苯基） -5-羟甲基恶唑烷-2-酮，分子式： C17 H15 FN6 O3 。结构式见图 1。
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图 2 泰地唑胺、磷酸泰地唑胺、利奈唑胺结构式
［关键词］泰地唑胺；构效关系；化学合成［中图分类号］Ｒ978 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734（ 2016） 09 － 1024 － 05
Progress in studies of tedizolid synthesis and structure-activity relationship

磷酸泰地唑胺_周青桐

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CLSIMS第版主要更新内容解读

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抗菌药物泰地唑胺的构效关系及合成研究进展

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2016年CLSI-M100S主要更新内容解读

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CLSI M S 第版主要更新内容解读

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【指南与规范】2016年CLSI M100S(第26版)主要更新内容解读

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磷酸泰地唑胺(Tedizolid Phosphate)合成检索总结报告

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全球上市抗感染药物汇总(按年份分)

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2016年CLSI M100S(第26版)主要更新内容解读

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