罗丹宁衍生物的合成及抗肿瘤活性

萝卜硫素衍生物的合成及其抗癌活性研究之阿布丰王创作制药132 王翠翠 13435212摘要：萝卜硫素(Sulforaphane)又称莱菔硫烷,是一种异硫氰酸盐,是迄今为止蔬菜中发现的抗癌活性最强、效果最好的物质.通过抑制I型酶诱导II型解毒酶起到抗癌作用.萝卜硫素只是众多具有抗癌活的异硫氰酸酯衍生物中的一种,因此,关于异硫氰酸酯衍生物的合成及抗癌活性研究引起国内外广泛关注.关键字：萝卜硫素合成抗癌活性人们一直认为多食蔬菜、水果可以阻止或减缓疾病的发生（包括癌症）.近几年来,国内外学者研究：发现蔬菜中存在的一些化合物具有抗癌活性.尤其是富含胡萝卜素的蔬菜如：胡萝卜、西兰花、椰菜及菠菜等[1-3] .1992年塔拉雷最先宣布从花椰菜中提取出来一种诱发phase酵素的超强物质,叫做萝卜硫素,研究标明能够减低对老鼠胸部肿瘤的形成,阻止致癌物质的活动[4].英国科学家1997年初的一次抗癌蔬菜研究结果标明,西兰花和布鲁塞尔芽菜中含有十分丰富的葡萄糖异硫氰酸盐类的辅助化合物 ,从葡萄糖异硫氰酸盐中分解出了萝卜硫素.美国约翰霍普金斯年夜学医学院的 Brassiea Chemoopmteetion实验室发现西兰花含有年夜量的异硫氰酸盐,而且这种异硫氰酸盐可激活人体自身的抗癌物质“PhaseTwoEnzymes”[5].这种酶能中和可疑致癌物质,防止致癌物质破坏健康细胞内的遗传因子[4].日本的农业研究院亦暗示异硫氰酸盐能阻止黑色素癌细胞的生长.其中,萝卜硫素是活力最强的一类异硫氰酸盐,它的抗癌作用已在年夜鼠的乳腺癌中获得充沛证明[6] .萝卜硫素是葡萄糖莱菔子苷经黑芥子硫酸苷酶酶解或酸水解发生的异硫氰酸盐衍生物,相对分子质量为177.29,分子式C6H11S2NO.1、合成制备近年来,癌症的发病率有逐渐上升的趋势.萝卜硫素衍生物是迄今为止很有效的抗癌成份,因此具有很高的研究价值和广泛的市场前景.现有的生产工艺主要有化学法和酶法.1.1 天然植物中提取是从葡萄糖莱菔子苷水解混合物中分离,年夜都采纳溶剂萃取法,然后用高效液相色谱、气相色谱与质谱、反向高效液相色谱等分析方法结合对之进行纯度鉴定.DavideBerteli等就是采纳这种方法获得萝卜硫素,其过程为:青花椰菜的葡萄糖莱菔子苷有机溶剂萃取粗制萝卜硫素固体萃取精制萝卜硫素产量较高,但步伐繁琐,耗资年夜,不适合年夜规模生产.对这种状况,Nathan等提出了利用色谱从西兰花脱脂种子中同时分离纯化萝卜硫素和萝卜硫素腈的方法.其过程如下这个产量是比力高的,故对实现萝卜硫素的工业化生产意义重年夜.干种子已烷脱脂,干燥脱脂种子酶解水解物亚甲基氧化物萃取萝卜硫素干燥后用质量分数5%丙酮腈溶解且用过量已烷洗涤移入制备型HPLC 纯化的萝卜硫素与萝卜硫素腈1.2 化学法合成用立体化学中手性合成的方法合成,途径如图2所示.可是此种方法是从立体化学的角度来合成生产萝卜硫素,过程简单却难以控制反应条件,故实际中一般很少用,难以工业化.1. 3酶法生成现有研究都是从十字花科蔬菜中提取萝卜硫素前体,经水解获得萝卜硫素,如图3所示.其中,水解条件对葡萄糖异硫氰酸盐的水解至关重要,因为就萝卜硫素的前体——葡萄糖莱菔子苷来说,其水解产物有4种,最罕见的是萝卜硫素与萝卜硫素腈,pH、温度、水化水平、金属离子(Fe2+、Fe3+ )、硫醇等对两者的比例有很年夜影响.1.4 化学法与酶法结合合成十字花科蔬菜中,甘蓝种子中所含葡萄糖菜菔子苷较多,约占1％～2％,其他类型的葡萄糖异硫氰酸盐,约占甘蓝中葡萄糖异硫氰酸盐总量的40％～50％.虽然可以用 HPLC从葡萄糖异硫氰酸盐混合物中分离出葡萄糖莱菔子苷[8],可是工业化仍待商榷.鉴于这些原因,Iori和 Bemardi等设计了从葡萄糖甘油三芥酸酯(从芝麻菜种子中获得,其中葡萄糖甘油三芥酸酯约占3％)动身制备萝卜硫素的途径见图 4.在这种方法中,从葡萄糖甘油三芥酸酯到葡萄糖莱菔子苷是选择氧化法反应,反应效率高,可望实现萝卜硫素的工业化.2 、萝卜硫素的抗癌作用十字花科蔬菜中的抗癌成份异硫氰酸盐对啮齿类植物肝癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌有明显的阻断作用,尤其对肺癌、食管癌、前胃癌作用明显,实验证明它们可以诱导 Phase II(致癌因子解毒)酶类的发生,从而起到抗癌作用[8-10].这些酶类(例如,谷胱甘肽-S-转移酶、醌还原酶、环氧化物酶)可以通过摧毁致癌因子的活性中心或将它们与内源配基结合起来的方法,加速将其排出体外.资料证明,萝卜硫素是通过对致癌物的代谢调控机制起作用[15].美国翰斯霍普金斯年夜学的研究人员利用转基因鼠试验证明：许多植物体内普遍存在一种系统,用来抵当食品和环境中有毒化学物质的致癌作用.这种作用的发挥,依赖于PhaseII酶数量的显著增加.此酶可消除有害化学物质,抑制其损伤 DNA,从而到达抗癌症效果.而萝卜硫素是迄今为止发现的最强烈的PhaseII酶诱导剂[11],其作用过程1)PhaseII酶基因的转录.转录发生对人体有益的 PhaseII酶[12],如 GST、NAD(PH)-醌还原酶,这些酶可以解除亲电子致癌物质的毒性作用,干扰其对DNA的结合及破坏,减少N7-甲基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤等加成物的形成[13]；同时抑制 Phase I酶发生,如降低P450酶的水平或抑制其催化活性,从而影响活性致癌终产物的形成.2)PhaseII酶作用于机体自身的抗癌系统[14].通过此系统,可①阻断致癌物发生致癌效应所需的代谢途径,阻止致癌物或其代谢物进入靶细胞,同时起到清除致癌物作用；抑制癌细胞的分裂与生长,阻断循环途径；增进其他可杀死癌细胞的卵白质分泌,阻断致癌物诱导癌症的作用[15].②萝卜硫素可能对致癌物发挥作用的启动发生作用,在癌症形成早期使基因发生突变,另外还有一些抑制酶具有双重阻癌或抑癌功能,对有毒物进行降解,从而起到抗癌效果.肿瘤细胞实验标明,以萝卜硫素为干预药物,中、高浓度的萝卜硫素不单抑制了A549肺癌细胞、SGC-7901胃癌细胞和PANC-1胰腺癌细胞三种肿瘤细胞的生长、侵袭,也改变了细胞的周期,并诱导了DNA的断裂,诱导三种肿瘤细胞逐步凋亡.异硫氰酸酯衍生物萝卜硫素具有很强的抗癌活性；是一种 PhaseII酶诱导剂,可在降低Phase I酶的水平或抑制其催化活性的情况下,提高Phase Ⅱ酶的相对含量.它不单存在于西兰花中,而且还存于其他的十字花科蔬菜中,原料易得,因此,从中提取或用化学法合成萝卜硫素,研制和生产保健食品具有深远意义.国外已从上世纪中叶就开始研究萝卜硫素的生产方法及其生理活性,而我国对此的相关研究及报道甚少,财富化生产进程刚刚起步,所以我们加强对这种天然的、具有很强防治癌症效果的物质的研究,为今后进一步开发抗癌新药提供科学依据,符合国际上对药物绿色、环保、无毒的要求,从而也为更好地开发利用绿色蔬菜提供科学的理论依据,使财富化发展有章可循.参考文献：[1]ASHIMA K,KANT PHD,ARTHUR SCHATZKIN,eta1.Aprospectivestudyofdietqualityandmortalityinwomen[J].J ournalofAmerican MedicalAcademy,2000,283：2109-2115.[2]CHERYL L,PERRY PHD,MAUREEN T.et al.How well dotheirdietary paterns meet the healthy people 2010 objectives[J].Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine,2002,156：431—437.[3] SMITH—WARNER SA,SPIEGELMAN D,YAUN SS,et01.Intake offruits and vegetables nda risk ofbreastcancer：a pooled nalaysisofcohortstudies[J].JAMA,2001,285：769—776.[4]FOWKE J H,LONGCOPE C,HEBERT J R.Brassica vegetableconsmnption shifts estrogen metabolism in healthy postmenopausalwomen[J].CancerEpidemiolBionuu'kersPrev,2OOO,9：773—779.[5] COVER C M,HSIEH S J,TRAN S H,et al.Indole-3-carbimlinhibits the expression ofcyclin-dependentkinase—6andinducesa G1 cell cycle arrest of human breast cancercells independent of estrogen receptor signaling[J].J Biol Chem,1998 ,273:3838-3847.[6] 李志邈,曹家树 .蔬菜的抗癌特性 [J].南方园艺,200l,4：4—6.[7]何洪巨,陈杭,SCHN1TZLER W H.芸薹属蔬菜中硫代葡萄糖苷鉴定与含量分析[J].中国农业科学,2OO2,35(2)：192—197. 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药学前沿中药调节内质网应激的研究进展论文培氟沙星C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性（Ⅷ）．均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物信息2015年获批的11个重磅炸弹药物（1）论文含聚多价适配体的长链DNA用于抗肿瘤药物的靶向传输信息2015年获批的11个重磅炸弹药物（2）论文一种快速检测中药材中二氧化硫残留量的荧光探针的合成及其应用信息2015年1～6月中国药科大学获得授权专利情况论文黄酮类化合物GL—V9对人胃低分化黏液腺癌细胞株的凋亡作用及其机制信息2015新版《中国药典》发布共收载药品5608种论文Fas途径参与大黄酸诱导HK-2细胞凋亡信息中国药科大学五个专业人选江苏高校品牌专业建设工程论文多肽mPEG—SC20k—HM-3联合奥沙利铂对人肝癌细胞SMMC-7721裸鼠移植瘤的抑制作用综述基于红细胞的载药系统研究进展专论药品数据保护制度对药品可及性负效应研究——基于美国拉莫三嗪案例的实证分析药学前沿MDM2与MDM4抑制剂的研究进展信息《中国药科大学学报》开通论文“快速通道”药学前沿以c-Met为肿瘤治疗靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展信息2014年美国上市的抗肿瘤新药药学前沿非临床药代动力学的临床转化研究进展论文N-杂环取代苯并呋喃衍生物的合成及抗肿瘤活性信息2014年全球上市新药（1）论文Box-Behnken效应面法优化盐酸普拉克索缓释片处方及体外释放机制信息2014年全球上市新药（2）论文脑脉利颗粒对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及其机制信息《中国药科大学学报》荣获江苏科技期刊“金马奖”精品期刊奖、创新团队奖综述炎性细胞因子与胃癌的关系信息《中国药科大学学报》投稿须知药学前沿基于生物质谱的蛋白质定量技术及其在药代动力学研究中的应用信息《中国药科大学学报》再次入选中国科学引文数据库（CSCD）核心库药学前沿FLT3激酶抑制剂及其在急性髓系白血病治疗领域的研究进展论文新型法尼基硫代水杨酰胺衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性信息网络环境下《中国药科大学学报》学术影响力进一步提升论文猪牙皂的化学成分信息中国药科大学与企业合作开发的抗血栓一类新药获得临床批件综述自组装多肽在生物医药领域的研究进展药学前沿中药调节内质网应激的研究进展论文培氟沙星C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性（Ⅷ）．均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物信息2015年获批的11个重磅炸弹药物（1）论文含聚多价适配体的长链DNA用于抗肿瘤药物的靶向传输信息2015年获批的11个重磅炸弹药物（2）论文一种快速检测中药材中二氧化硫残留量的荧光探针的合成及其应用信息2015年1～6月中国药科大学获得授权专利情况论文黄酮类化合物GL—V9对人胃低分化黏液腺癌细胞株的凋亡作用及其机制信息2015新版《中国药典》发布共收载药品5608种论文Fas途径参与大黄酸诱导HK-2细胞凋亡信息中国药科大学五个专业人选江苏高校品牌专业建设工程论文多肽mPEG—SC20k—HM-3联合奥沙利铂对人肝癌细胞SMMC-7721裸鼠移植瘤的抑制作用综述基于红细胞的载药系统研究进展专论药品数据保护制度对药品可及性负效应研究——基于美国拉莫三嗪案例的实证分析药学前沿B-Raf激酶抑制剂的研究进展信息本刊副主编王广基教授当选中国工程院院士论文3-取代雌二醇-嘧啶类衍生物的合成与抗肿瘤活性信息我校副校长孔令义教授一项目荣获江苏省科学技术一等奖论文鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性新趋势国内外抗肿瘤药物市场发展现状及趋势论文氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性：均三唑-噁二唑甲硫醚曼尼希碱衍生物新趋势2013年FDA认定的突破性药物（1）论文卡维地洛-中空介孔二氧化硅固体分散体的制备与表征新趋势2013年FDA认定的突破性药物（2）论文GC法测定痛宁凝胶中冰片和薄荷脑的含量专论我国罕用药可及性现状及其市场准入制度分析其他《中国药科大学学报》投稿须知药学前沿中药代谢组学研究进展信息中国药科大学两项科技成果喜获教育部科技奖励药学前沿糖尿病状态下CYP450s酶活性改变及其在糖尿病病情发展中的作用论文氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性V．环丙沙星酰腙的合成及构效关系信息2014年药物市场展望（1）论文HPLC法同时测定怀牛膝中3种甾酮类成分信息2014年药物市场展望（2）论文千层纸素诱导人慢性粒细胞白血病K562的凋亡作用综述外排体作为新型给药系统的研究进展药学前沿Sigma受体拮抗剂在治疗成瘾性药物滥用致神经毒性中的研究进展新药审评技术化药原料药当前药学审评技术要求初探论文3-羟基-4-喹诺酮类化合物的设计、合成及其抗增殖活性信息2014年1-5月FDA批准新药一览论文10种苦竹属竹叶中香豆素类化合物的比较研究信息2013年全球Top15制药企业核心产品论文氨基酸衍生物类凝胶因子的合成及成胶能力评价信息PhRMA：2014全球精神疾病药物研发进展论文温敏型黄体酮原位凝胶的制备及体外释药信息2014年全球在研新药情况分析（1）论文黄芩苷通过抑制小胶质细胞活化缓解吗啡耐受信息2014年全球在研新药情况分析（2）论文新型前药类S1P1激动剂Syl978的药理活性专论药品生产企业资源重组视角下的新版GMP政策转型升级建议信息2009-2014年FDA批准的儿童用药药学前沿胰高血糖素样肽-1受体激动剂在神经系统疾病治疗中的研究进展论文新型法尼基硫代水杨酸/羟基肉桂酸偶联物的合成及其抗肿瘤活性信息2013年上市新药销售额Top15论文核壳型磁性APTES-Fe3O4纳米涂层柱的制备及应用信息2014年财富世界500强之制药企业名单论文UPLC法同时测定胆木中6种成分的含量信息药物研发：变化带来机遇（1）论文汉黄芩素抑制IL-6诱导人非小细胞肺癌A549细胞的侵袭转移作用信息药物研发：变化带来机遇（2）论文评价大鼠离体肝灌流模型稳定性的方法信息2014全球在研新药情况论文两种蟾蜍EDF-1cDNA的克隆及其生物信息学分析综述阿司匹林抵抗机制研究进展论文氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性Ⅵ.均三唑-酰腙甲硫醚衍生物综述基于抗耐药性细菌感染的抗菌肽研究进展药学前沿药代动力学新技术与新理论的研究进展论文取代非环核苷混膦酸酯类衍生物的合成及生物活性信息2014年1月-11月中国药科大学获得授权专利情况（1）论文银杏内酯B 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摘要Bola型两亲分子是一类中间为疏水链，两端为亲水头基的化合物，该类化合物不仅本身具有独特的结构，还能在界面和溶液中形成各种稳定的纳米自组装体，因而可以用于构建包括药物载体在内的各种新型功能性材料。

药物自传递系统是指药物分子不借助其它外加载体材料，本身能形成纳米自组装体从而实现药物靶向递送的一种递药系统。

构建药物自传递系统一方面能改善递药体系的载药率，另一方面免除了外加载体的使用，因而能避免载体引起的毒副作用。

槲皮素是一种具有广泛天然来源的黄酮类化合物，具有抗肿瘤、抗病毒、抗高血压和抗炎等广泛的药理活性。

鉴于其极具潜力的药物应用价值，槲皮素在药物发现领域受到了广泛的关注。

本论文课题基于bola型分子的结构特点以及槲皮素潜在的药理活性，首次设计并合成了一系列bola型槲皮素类脂衍生物，并通过核磁共振氢谱、碳谱以及质谱等表征手段对其进行了结构确认。

然后，我们在不同的肿瘤细胞上测试了这类化合物抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的活性，发现了一系列具有潜在抗肿瘤活性的先导化合物，并做了进一步的构效关系分析和抗癌作用机制研究。

研究结果表明bola型槲皮素类脂衍生物因结构中疏水烷基链的长度差异和刺激响应性基团的不同，其抑制肿瘤细胞的能力会有所差异。

同时这类化合物也被发现可以通过抑制HSF1以及Bcl-2的表达，促进肿瘤细胞的凋亡并对抗细胞耐药性。

接下来，我们探究了bola型槲皮素类脂衍生物的自组装性质，并研究了该类化合物形成的纳米自组装体载药和释药的能力。

综上，本论文的主要工作是发展了一类结构独特且具有潜在抗肿瘤活性的新型bola型槲皮素类脂衍生物，该类化合物能形成纳米自组装体的特性使其能够作为药物自传递系统在肿瘤等重大疾病的靶向治疗方面拥有广泛的应用前景。

关键词：Bola型槲皮素类脂衍生物，分子自组装，药物自传递系统，抗肿瘤活性ABSTRACTBolaamphiphilic molecules are compounds which contain two hydrophilic head groups connected via a hydrophobic chain. Thanks to their unique structure and characteristics, the bolaamphiphiles are able to form various hierarchically stable self-assemblies at the interfaces and in solutions hence to be applied as functional materials, such as drug delivery carriers.Drug self-delivery means that the drug itself can form nanosize self-assemblies as delivery system to transport the drug to the target tissues. Compared to the traditional (carrier-assistant) drug delivery system, the drug self-delivery system has been granted with higher drug loading, less adverse effect thanks to be free of additional carrier.Quercetin is a kind of flavonoids widely available from natural sources. It possesses of various pharmacological activities, such as anti-tumor, anti-virus, antihypertension and anti-inflammation etc, therefore to attract more attention in medicinal and pharmceutical research.In the work of this thesis, taking the unique structure of bola compound and the bioactivity of quercetin, a series of bola quercetin-lipid conjugates have been designed, synthesized and characterized by 1H-NMR, 13C-NMR and MS etc. Then the antiproliferation activity of these synthetic compounds were evaluated on various cancer cells, which demonstrated the importance of the bola structure and the hydrophobic chain length on the antitumor activity of the bola compounds. Moreover, these compounds could downregulate the expression of HSF1 and Bcl-2, indicating their ability to fight against drug resistance and induce apoptosis. Then we studied the self-assembly of these bola lipid-quercetin conjugates and assessed their ability to form the drug self-delivery system.In summary, we developed a series of novel bola quercetin-lipid conjugates, which not only exhibited potent antiproliferative activity against cancer cells and induced apoptosis, but also possessed promising self-assembly ability to construct drug self-delivery system. Our studies therefore highlighted the great potential of these compounds for future application in treating cancer and other life-threatening diseases.Keywords: Bola lipid-quercetin conjugates, Self-assembly, Drug self-delivery system, Anticancer study目录中文摘要 (I)英文摘要 (III)缩略词 (VII)1 绪论 (1)1.1 Bola型两亲性分子 (1)1.1.1 两亲性分子以及其自组装 (1)1.1.2 Bola型分子 (2)1.2 药物自传递系统 (4)1.3 槲皮素的研究现状 (8)1.3.1 槲皮素的结构及理化性质 (9)1.3.2 槲皮素的生物活性 (10)1.3.3 槲皮素衍生物的合成策略研究 (11)1.4 小结 (15)2 研究目的以及合成路线设计 (17)2.1 研究目的以及意义 (17)2.2 合成路线设计 (17)3 Bola型槲皮素类脂衍生物的化学合成 (21)3.1 实验仪器与试剂 (21)3.2 实验操作 (21)3.2.1 Bola型槲皮素类脂衍生物I的合成 (21)3.2.2 Bola型槲皮素类脂衍生物II的合成 (27)3.2.3 Bola型槲皮素类脂衍生物III的合成 (35)3.2.4 非bola型槲皮素类脂衍生物（IV类）的合成 (38)3.3 结果与讨论 (41)3.4 小结 (46)4 Bola型槲皮素类脂衍生物的抗肿瘤活性研究 (47)4.1 实验仪器与试剂 (47)4.2 抑制肿瘤细胞增殖的研究 (48)4.3 抗肿瘤作用机制研究 (48)4.3.1 Hochest 33342染色实验 (48)4.3.2 流式细胞荧光分选实验 (49)重庆大学硕士学位论文4.3.3蛋白免疫印迹实验 (49)4.4 结果与讨论 (50)4.4.1 Bola型槲皮素类脂衍生物抗肿瘤活性结果分析 (50)4.4.2 诱导细胞凋亡研究 (53)4.4.3 调控细胞凋亡通路研究 (54)4.5 小结 (55)5 Bola型槲皮素类脂衍生物的自组装及载药释药能力评价 (57)5.1 实验仪器和材料 (57)5.2 纳米自组装体的制备以及表征 (57)5.2.1 纳米自组装体的制备 (57)5.2.2 纳米自组装体临界聚集浓度的测定 (57)5.2.3 纳米自组装体粒径的表征 (58)5.3 纳米自组装体的载药与释药 (58)5.4 结果与讨论 (59)5.4.1 纳米自组装体的形态以及性质研究 (59)5.4.2 纳米自组装体的载药释药能力评价 (62)5.5 小结 (64)6 结论与展望 (67)致谢 (69)参考文献 (71)附录 (77)已发表的论文和申请的专利 (77)VI缩略词缩略词英文全称中文释义CAC Critical aggregation concentration 临界聚集浓度DCM Dichloromethane methylene chloride 二氯甲烷DDSs Drug delivery systems 药物传递系统DLS Dynamic light scattering 动态光散射DMF N,N-Dimethylformamide N,N-二甲基甲酰胺DMSO Dimethyl sulfoxide 二甲基亚砜DOX Doxorubicin 阿霉素DSDSs Drug self-delivery systems 药物自传递系统DTX Docetaxe 多西他赛EGCG Epigallocatechin gallate 没食子酸酯EPR Enhanced permeability and retention effect 实体瘤高通透滞留效应FACS Fluorescence activated cell sorting 流式细胞荧光分选法FADD Fas-associated death domain protein 死亡结构域蛋白GSH Glutataione 谷胱甘肽HCPT 10-hydroxycamptothecin 喜树碱HSE Heat shock element 热休克原件HSF Heat shock factor 热休克因子HSP Heat shock protein 热休克蛋白ICG Indocyanine green 吲哚菁绿LA Lactobionic acid 乳糖酸OA Oleate acid 油酸脂OEGCG Oligomerized EGCG 低聚没食子酸酯PBS Phosphate buffer saline 磷酸缓冲盐溶液PEG Polyethylene glycol 聚乙二醇PTX Paclitaxel 紫杉醇ROS Reactive oxygen species 活性氧SEM Scanning electron microscope 扫描电子显微镜TEM Transmission electron microscope 透射电子显微镜THF Tetrahydrofuran 四氢呋喃TNFR Tumor necrosis factor 肿瘤坏死因子UA Ursolic acid 熊果酸VII1 绪论1.1 Bola型两亲性分子1.1.1 两亲性分子以及其自组装两亲性分子是由亲水与疏水基团通过共价键连接而成的一类分子（图1.1）[1]。

专利名称：罗丹宁衍生物作为抗肿瘤药物的应用专利类型：发明专利
发明人：乔春华
申请号：CN201110003962.9
申请日：20110110
公开号：CN102058585A
公开日：
20110518
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于抗肿瘤药物领域，涉及一种以罗丹宁为母环的衍生物、其制备方法及其作为抗癌药物的应用，所述以罗丹宁为母环的衍生物的结构通式为：，式中，R选自：L-型天然氨基酸的侧链、D-型非天然氨基酸的侧链、C～C的开链脂肪烷基、C～C的环状脂肪烷基、C～C的芳香烷基；R 选自：氢原子、卤素、苯基、联苯、C～C的取代苯基、C～C烷基；R选自：磺胺基、各种取代的磺酰基。

所述以罗丹宁为母环的衍生物对肿瘤具有明显的抑制作用。

申请人：苏州大学
地址：215123 江苏省苏州市苏州工业园区仁爱路199号
国籍：CN
代理机构：苏州创元专利商标事务所有限公司
代理人：陶海锋
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专利名称：含3-羧烷基罗丹宁衍生物的抗菌化合物专利类型：发明专利
发明人：朴虎日,郑昌吉,孙良鹏,苗京,徐丽丽
申请号：CN201110213051.9
申请日：20110720
公开号：CN102391262A
公开日：
20120328
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一类含3-羧烷基罗丹宁结构的新型化合物及其合成方法，其抗菌谱广，对革兰氏阳性菌表现出显著的抗菌活性，比目前临床上常用的诺氟沙星有更好的抑菌效果，因此具有制备成抗菌药物的潜质，本发明为研制新的抗菌药物提供了先导化合物，其合成方法简单，合理，生产成本低。

申请人：延边大学
地址：133002 吉林省延吉市公园路977号
国籍：CN
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专利名称：罗丹宁衍生物及其用途
专利类型：发明专利
发明人：花建丽,毛江毅,郭福领,贺楠楠,武文俊,应伟江,田禾申请号：CN201210003358.0
申请日：20120106
公开号：CN102532121A
公开日：
20120704
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种罗丹宁衍生物及其用途。

所述的罗丹宁衍生物：以含多环芳环基或/和多环芳杂环基的基团为电子给体，以2-(1′，1′-二氰基)罗丹宁作为电子受体；或以含多环芳环基或/和多环芳杂环基的基团为电子给体，以2-(1′，1′-二氰基)罗丹宁作为电子受体，以共轭芳杂环基为桥链基，所获得的罗丹宁衍生物，它们均具有独特的光电化学性能，可作为染料敏化太阳能电池的光敏剂的应用。

申请人：华东理工大学
地址：200237 上海市徐汇区梅陇路130号
国籍：CN
代理机构：上海顺华专利代理有限责任公司
代理人：陈淑章
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福建医科大学硕士学位论文丹皮酚衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究姓名：康建军申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：林友文2011-03丹皮酚衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究中文摘要重大疾病如恶性肿瘤、感染性疾病、心血管疾病、创伤和消化系统疾病等的防治及提高人类健康水平一直是医学界追求的最主要目标。

肿瘤的发生与发展不仅与癌细胞的分化异常及增殖过度密切相关，而且也与肿瘤细胞凋亡的减少相关。

因而开发诱导肿瘤细胞凋亡的新药成为抗肿瘤药物研发的新思路。

近年来的文献报道显示丹皮酚在体内、外实验中均具有抗肿瘤作用，并且诱导肿瘤细胞凋亡、影响凋亡相关基因表达可能是其作用机制之一。

本文以间苯二酚为原料，经乙酰化、甲基化两步合成丹皮酚。

然后以丹皮酚为先导，以丹皮酚的酮羰基与胺类化合物的胺基缩合，合成一系列丹皮酚席夫碱衍生物，并以席夫碱为配体合成了丹皮酚及其衍生物金属配合物。

目标化合物采用MTT法进行体外抗肿瘤活性筛选。

本论文的主要工作：1、丹皮酚合成：以间苯二酚为原料，通过乙酰化得到2,4-二羟基苯乙酮，应用四丁基溴化铵（TBAB）为相转移催化剂与碘甲烷甲基化，直接用水蒸气蒸馏得到丹皮酚，总收率68.32%，目标化合物通过UV、IR等表征。

该方法操作简便，稳定可靠，适合工业化生产。

2、合成12个丹皮酚类衍生物：其中8个席夫碱衍生物分别是N’-[1-（2,4-二羟基苯基）亚乙基]苯甲酰肼（B1）、双（2’.4’-二羟基-α-甲基苄基）-二亚胺（B2）、双（2’,4’-二羟基-α-甲基苄基）-乙二亚胺（B3）、双（2’,4’-二羟基-α-甲基苄基）-1,3-丙二亚胺（B4）、5-甲氧基-2-[1-（丙亚胺基）乙基]苯酚（P1）、双（2’-羟基-4’-甲氧基-α-甲基苄基）-二亚胺（P2）、双（2’-羟基-4’-甲氧基-α-甲基苄基）-乙二亚胺（P3）、双（2’-羟基-4’-甲氧基-α-甲基苄基）-1,3-丙二亚胺（P4）；以及4个金属配合物：CuB1、CuPae、RuP3、RuP4。

《芦荟大黄素衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究》一、引言近年来，肿瘤治疗的研究已经取得了显著的进展，但仍然需要寻找新的治疗方法以提高疗效和降低副作用。

芦荟大黄素（Aloe-emodin）作为一种天然化合物，因其具有抗肿瘤、抗炎等生物活性而备受关注。

本研究旨在合成芦荟大黄素衍生物，并研究其抗肿瘤活性，以期为肿瘤治疗提供新的选择。

二、芦荟大黄素衍生物的合成1. 材料与方法（1）原料与试剂实验所需的芦荟大黄素、有机溶剂、催化剂等均为市售产品，纯度符合实验要求。

（2）合成步骤以芦荟大黄素为原料，通过酯化、酰胺化等反应，合成一系列芦荟大黄素衍生物。

具体步骤如下：首先，将芦荟大黄素与酸酐进行酯化反应，生成酯类化合物；然后，将酯类化合物与胺类化合物进行酰胺化反应，生成目标化合物。

2. 结果与讨论通过优化反应条件，成功合成了一系列芦荟大黄素衍生物。

利用红外光谱、核磁共振等手段对化合物进行结构表征，确认了其结构。

同时，通过单晶X射线衍射等技术手段，进一步了解了化合物的晶体结构。

三、抗肿瘤活性研究1. 材料与方法（1）细胞株与试剂选用人胃癌细胞株、人肝癌细胞株等作为实验细胞。

MTT法、流式细胞术等实验方法。

（2）实验方法采用MTT法检测芦荟大黄素衍生物对肿瘤细胞的增殖抑制作用；利用流式细胞术研究化合物对肿瘤细胞周期、凋亡等生物学行为的影响。

2. 结果与讨论实验结果显示，合成的一系列芦荟大黄素衍生物对肿瘤细胞具有显著的增殖抑制作用。

其中，某些衍生物的抑制作用明显强于芦荟大黄素本身。

流式细胞术结果显示，这些衍生物能够诱导肿瘤细胞发生周期阻滞、凋亡等生物学行为的变化。

进一步的研究表明，这些衍生物的作用机制可能与调控肿瘤细胞内相关信号通路有关。

四、结论本研究成功合成了一系列芦荟大黄素衍生物，并研究了其抗肿瘤活性。

实验结果表明，这些衍生物对肿瘤细胞具有显著的增殖抑制作用，并能够诱导肿瘤细胞发生周期阻滞、凋亡等生物学行为的变化。

基于串联反应构建优势骨架和抗肿瘤药物发现基于优势骨架的多样性导向合成(privileged-substructure-based diversity oriented synthesis,p DOS)是构建高质量类药性小分子化合物库的有效策略,发现和构建具有反应活性的优势骨架是该策略的关键。

本论文基于多种串联反应构建了优势骨架并通过表型筛选发现了药物先导物,内容主要包括:(1)通过基于有机小分子催化的不对称串联反应构建了新型螺环吡唑酮抗肿瘤骨架并进行了抗肿瘤活性研究;(2)通过有机小分子催化的异罗丹宁与α,β-不饱和醛不对称Michael加成反应,发展了高效构建手性优势骨架4,5-二取代异罗丹宁的方法;(3)通过氧化还原-氨基化-芳构化-Friedel-Crafts酰基化串联反应快速构建了吡咯[1,2-b]异喹啉-10(5H)-酮优势骨架并发现了新型拓扑异构酶抑制剂。

一、基于有机小分子催化的不对称串联反应构建新型螺环吡唑酮抗肿瘤骨架及其抗肿瘤活性研究(一)有机小分子催化的不对称串联反应构建新型螺环吡唑酮及其抗肿瘤构效关系研究表型筛选在药物发现中日益受到重视。

相比于基于靶点的药物筛选,表型筛选可以直接评估化合物在细胞整体水平的活性。

高质量的类药性小分子化合物库是表型筛选的物质基础,将高质量类药性小分子库与表型筛选相结合,以发现新的药物先导物,进而阐明其作用机制,有着有广阔的发展前景。

为了构建高质量的小分子化合物库,本课题组前期将药物分子中普遍存在的优势骨架与发散性有机催化的串联反应整合,发展了发散性有机催化的不对称串联反应策略(DOCA)。

通过简单易得的手性吡唑四氢吡喃半缩醛高效的合成了立体结构多样性的骨架,并成功发现了新型螺环吡唑酮抗肿瘤骨架。

在此基础上,本课题通过设计合成了不同取代基、不同立体构型的新型螺环吡唑酮对其进行了初步构效关系研究,发现了一个高活性抗肿瘤化合物。

(二)有机小分子催化的串联反应构建新型吡唑酮螺环己二烯酮骨架及其抗肿瘤活性研究通过简单易得的手性吡唑四氢吡喃半缩醛高效合成了新型吡唑酮螺环己二烯酮抗肿瘤骨架。