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抗癌药物作用机理及作用靶点一、常见抗癌药物总作用机理二、常见抗癌药物作用机理1. 氮芥氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。
为双氯乙胺类烷化剂的代表，它是一高度活泼的化合物。
【药理作用】本品进入体内后，通过分子内成环作用，形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团(如蛋白质的羧基、氨基、巯基、核酸的氨基和羟基、磷酸根)结合，进行烷基化作用。
氮芥最重要的反应是与鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生DNA 的双链内的交叉联结或DNA 的同链内不同碱基的交叉联结。
G1期及M 期细胞对氮芥的细胞毒作用最为敏感，由G1期进入S 期延迟。
【适应症】主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。
目前已很少用于其他肿瘤，对急性白血病无效。
与长春新碱(VCR)、甲基卡肼(PCZ)及泼尼松(PDN)合用治疗霍奇金病有较高的疗效，对卵巢癌、乳腺癌、绒癌、前列腺癌、精原细胞瘤、鼻咽癌(半身化疗法)等也有一定疗效;腔内注射用以控制癌性胸腹水有较好疗效;对由于恶性淋巴瘤等压迫呼吸道和上腔静脉压迫综合征引起的严重症状，可使之迅速缓解。
2.环磷酰胺环磷酰胺为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物，是临床常用的烷化剂类免疫剂。
【药理作用】该品在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用。
环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰 DNA 及 RNA 功能，尤以对前者的影响更大，它与DNA 发生交叉联结，抑制DNA 合成，对S 期作用最明显。
【适应症】该品为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺(或称磷酰胺氮芥)，而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外本品还具有显著免疫作用。
临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。
吉西他滨联合奥沙利铂和地塞米松治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤古力克孜·吾守尔;杨顺娥;闻淑娟【摘要】目的:观察吉西他滨(Gem)、奥沙利铂(L-OHP)、地塞米松(DXM)组成的GLD联合化疗方案治疗21例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的近期疗效和毒副反应.方珐:21例经正规治疗后复发或难治的非霍奇金淋巴瘤患者,采用GLD方案化疗:吉西他滨(Gem)1 000 mg/m2,静脉滴注,第1、8天;奥沙利铂(L-OHP)85mg/m2,静脉滴注,第1、8天;地塞米松(DXM)40 mg/d,静脉滴注,第1～4天.以3～4周为1周期,每例患者至少连用2个周期.结果:21例患者中,15例获得缓解,占71.43%.其中完全缓解(CR)5例(23.81%),部分缓解(PR)10例(47.62%).化疗毒副作用主要为骨髓抑制.其他有轻至中度的消化系统反应等.结论:吉西他滨联合奥沙利铂、地塞米松组成的GLD联合化疗方案对治疗复发性非霍奇金淋巴瘤患者有较好的近期疗效,毒副反应轻,能明显改善患者的症状,是一个值得进一步验证的补救性化疗方案.【期刊名称】《新疆医科大学学报》【年(卷),期】2009(032)008【总页数】4页(P1037-1040)【关键词】非霍奇金淋巴瘤;GLD方案;吉西他滨;奥沙利铂;地塞米松【作者】古力克孜·吾守尔;杨顺娥;闻淑娟【作者单位】新疆医科大学附属肿瘤医院内三科,新疆,乌鲁木齐,830011;新疆医科大学附属肿瘤医院内三科,新疆,乌鲁木齐,830011;新疆医科大学附属肿瘤医院内三科,新疆,乌鲁木齐,830011【正文语种】中文【中图分类】R733非霍奇金淋巴瘤(NHL) 是一种常见的恶性肿瘤，联合化疗是非霍奇金淋巴瘤的主要治疗手段，非霍奇金淋巴瘤患者经过联合化疗后部分可达到完全缓解，但仍有部分患者治疗无效或缓解后很快复发。
目前复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的治疗仍是临床上的一个难题。
·专家论坛·阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的研究进展*刘炜洋 王小钦**（复旦大学附属华山医院血液科 上海 200040)摘要骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病是临床上常见的血液系统恶性肿瘤类型，目前治疗效果不佳，患者生存期较短。
DNA甲基化等表观遗传学改变在骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中非常普遍。
降甲基化药物已成为治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的一线用药。
本文概要介绍近年来降甲基化药物阿扎胞苷的临床研究进展。
关键词骨髓增生异常综合征急性髓系白血病 阿扎胞苷中图分类号：R979.19 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2019)11-0008-05Research advances of azacitidine in the treatment of myelodysplastic syndromesand acute myeloid leukemia*LIU Weiyang, WANG Xiaoqin**(Department of Hematology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China) ABSTRACT Myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia are common hematological malignancies in clinic.The effect of current treatment is relatively poor, and patients usually have a shorter survival. Epigenetic changes such as DNA methylation are very common in these diseases. Hypomethylating agents have recently become the first line therapies. This article outlines the recent advances in clinical trials on the hypomethylating agent azacitidine.KEY WORDS myelodysplastic syndromes; acute myeloid leukemia; azacitidine骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）是一组造血干细胞获得性克隆性疾病，常同时或先后出现红系、粒系和巨核系发育异常，导致进行性的、难治性的外周血细胞减少，且易向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）转化。
Hyper-CVAD B方案1. 简介Hyper-CVAD B方案是一种用于治疗淋巴瘤的化疗方案。
该方案结合了高剂量化疗药物和单克隆抗体治疗，以提高治疗效果。
本文将介绍Hyper-CVAD B方案的药物组合、治疗周期、副作用以及临床疗效等内容。
2. 药物组合Hyper-CVAD B方案主要由以下药物组合构成：•Cyclophosphamide（环磷酰胺）•Doxorubicin（阿霉素）•Vincristine（长春碱）•Dexamethasone（地塞米松）•Rituximab（利妥昔单抗）其中，Cyclophosphamide和Doxorubicin属于化疗药物，具有抗肿瘤活性；Vincristine也是一种抗肿瘤药物，可以抑制肿瘤细胞的增殖；Dexamethasone则是一种类固醇抗炎药物，用于减轻癌症患者的疼痛和炎症反应；Rituximab是一种单克隆抗体，可以识别并靶向淋巴瘤细胞。
3. 治疗周期Hyper-CVAD B方案的治疗周期通常为21天，分为两个阶段：A阶段和B阶段。
•A阶段：包括Cyclophosphamide、Doxorubicin、Vincristine和Dexamethasone的联合用药。
该阶段持续4-6周，期间每隔2-3周进行一次化疗。
•B阶段：在A阶段之后进行，包括Cytarabine（阿糖胞苷）和Methotrexate（甲氨蝶呤）的联合用药。
该阶段持续4-6周，也是每隔2-3周进行一次化疗。
整个治疗周期通常需要6-8个月，根据患者的具体情况和治疗效果，医生可能会对治疗周期进行调整。
4. 副作用Hyper-CVAD B方案的药物组合具有一定的副作用，包括但不限于：•恶心和呕吐：由于化疗药物的刺激性，患者可能出现恶心和呕吐的症状。
医生通常会给予相应的抗呕吐药物进行控制。
•骨髓抑制：化疗药物对骨髓造血功能有一定影响，可能导致白细胞、红细胞和血小板减少。
医生会密切监测血常规，并根据需要给予支持性治疗。
4期崔中光,赵洪国,汪洪毅,等1MAE 方案治疗难治性急性髓性白血病效果观察345作者单位 青岛大学医学院附属医院血液内科(青岛 266003)作者简介 崔中光,男,1965年8月生,硕士,主治医师MAE 方案治疗难治性急性髓性白血病效果观察崔中光 赵洪国 汪洪毅 李广伦1997年6月~1999年10月,我们对13例难治性急性髓性白血病(AML)病人采用MAE(米托蒽醌、阿糖胞苷、足叶乙甙)方案进行化疗,取得满意效果,现报告如下。
1 临床资料1.1 一般资料13例AML 均系我科住院病人,男8例,女5例;年龄为18~54岁,平均35岁。
AML 的诊断均经临床、血常规、骨髓细胞形态及组化染色确定。
全部病人符合下列之一项:¹经标准化疗2个疗程不缓解;º第1次完全缓解(CR)后0.5年内复发;»第1次CR 后0.5年后复发再次标准化疗不能获CR;¼2次及多次复发者[1]。
本组13例病人中,M 12例,M 23例,M 31例,M 43例,M 54例。
应用2个疗程标准DA 或HA 方案化疗未缓解者4例(M 42例,M 52例);0.5年内复发7例(M 11例,M 22例,M 31例,M 41例,M 52例);2次复发2例(M 11例,M 21例)。
1.2 治疗方法1.2.1 化疗方案 米托蒽醌每天10mg/m 2静脉点滴,连用3d;阿糖胞苷每天150mg/m 2静脉点滴,连用7d;足叶乙甙每天100mg 静脉点滴,连用5d.1.2.2 支持治疗 病人住通风良好普通病房。
病房每天2次,每次30min 紫外线灯照射杀菌。
多贝尔液漱口,每天3次,保持口腔清洁。
便后及睡前用质量分数为2@10-4的高锰酸钾溶液坐浴,预防肛周感染。
白细胞<1@109/L ,则给粒细胞集落刺激因子(G -CSF),并发感染及时应用抗生素,有出血倾向者输注血小板悬液,重度贫血输注红细胞悬液。
摘要随着近几年技术的发展，肿瘤化疗方面取得了很大的进步，肿瘤患者的寿命明显地延长了，尤其是那些患有白血病、恶性淋巴瘤等疾病的治疗和预防方面甚至有了很大的突破。
本文从阿糖胞苷的来源及其抗肿瘤作用机制谈起，简单地介绍了阿糖胞苷的临床应用及其出现的不良反应和药动学特点，其次分析代谢为活性复合物-阿糖胞三磷酸核苷发挥作用，并分别针对细胞毒作用，大剂量给药-阿糖胞苷，诱导肿瘤细胞凋亡以及端粒酶作用等来阐述阿糖胞苷的抗肿瘤活性，并针对这些问题进行讨论，最后是全文的总结部分。
关键词肿瘤，药物，阿糖胞苷，研究目录摘要 (1)引言 (3)一、阿糖胞苷的简介 (3)（一）阿糖胞苷的来源 (3)（二）阿糖胞苷的抗肿瘤作用机制 (3)（三）阿糖胞苷的临床应用及其出现的不良反应[1] (4)（四）阿糖胞苷的药动学特点 (4)二、阿糖胞苷的抗肿瘤活性研究 (4)（一）代谢为活性复合物-阿糖胞三磷酸核苷发挥作用 (5)1、蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂 (5)2、法尼基转移酶（FTase）抑制剂 (5)（二）细胞毒作用 (6)（三）大剂量给药-阿糖胞苷 (6)（四）诱导肿瘤细胞凋亡 (7)（五）端粒酶作用 (7)（六）其他 (8)三、讨论 (8)四、总结 (9)参考文献 (10)引言随着近几年技术的发展，肿瘤化疗方面取得了很大的进步，肿瘤患者的寿命明显地延长了，尤其是那些患有白血病、恶性淋巴瘤等疾病的治疗和预防方面甚至有了很大的突破。
但是对于那些严重危害人类的生命健康的，占到恶性肿瘤百分之九十以上的实体瘤的治疗研究却未能有明显的进展。
不管是肿瘤学家，还是药学家都越来越深刻的认识到，如果要提高肿瘤治疗的效果，首先得从肿瘤的发生机制着手，这样才能取得突破性的进展。
这几年来，分子生物学发展迅速，连带着分子药理学和分子肿瘤学也发展，从而使得一些肿瘤的本质逐步地被阐明。
快速筛选基因工程等一些先进技术的发明以及大规模的应用又加速了药物的开发过程，标志着抗肿瘤药物的研究和开发已经进入了一个崭新的时代。
从国内外近几年对于抗肿瘤药物的发展来看，主要针对的有以下几个方面：主攻对象为占恶性肿瘤百分之九十以上的实体瘤；更多地从天然产物中寻找抗肿瘤的一些活性成分；多了解肿瘤在体内发生发展的一些机制，寻找新的药物分子作用靶点；大规模快速筛选基因等新技术的应用等。
抗肿瘤药物正在从传统的只针对细胞毒的作用向着针对抗肿瘤机制的多个环节作用的新型方面发展。
从文献上来看，目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂以及主要采用手段有：以细胞信号转导分子（包括法尼基转移酶抑制剂，细胞周期调控剂，蛋白酪氨酸激酶抑制剂和MAPK信号转导通路抑制剂）作为作用靶点；以新生血管（新生血管生成抑制剂）作为作用靶点；以抗转移药为作用靶点，减少癌细胞的粘附、脱落还有基底膜的降解；以端粒酶（端粒酶抑制剂）为作用靶点；以肿瘤细胞对药物的耐药性为靶点设计耐药逆转剂；设计细胞分化诱导剂，促进恶性肿瘤细胞向成熟细胞的分化；抗体或者是毒素的导向治疗，来特异性的杀伤肿瘤细胞；设计生物反应调节剂，来提高或是调节机体的免疫功能；针对癌基因或是抑制癌细胞生长的基因进行基因治疗—通过导入野生型抑癌基因、自杀基因、肿瘤基因工程瘤菌或者是一些抗耐药的基因和反义寡核苷酸片段等。
一、阿糖胞苷的简介（一）阿糖胞苷的来源阿糖胞苷属于嘧啶类抗代谢药，其化学名称为1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮。
阿糖胞苷最早在1959年由加州大学伯克利分校的Richard Walwick、Walden Roberts和Charles Dekker合成。
在1969年6月美国食品药品监督管理局正式批准阿糖胞苷进入市场。
阿糖胞苷为白色或类白色的结晶粉末，能溶于水等极性溶剂，也可以溶于乙醇、氯仿等有机溶剂，熔点为212-213℃。
（二）阿糖胞苷的抗肿瘤作用机制它主要作用于细胞的S增殖期，通过抑制细胞DNA的合成，最终干扰细胞的增殖。
阿糖胞苷为细胞周期特异性的药物，对处于S期增殖期的细胞的作用是最敏感的，对RNA和蛋白质合成抑制的作用比较弱。
阿糖胞苷进入人体后，经过激酶的磷酸化以后转为阿糖胞苷三磷酸肌阿糖胞苷二磷酸，阿糖胞苷三磷酸肌可以强有力的抑制DNA聚合酶的合成，而阿糖胞苷二磷酸可以抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA的聚合和合成。
（三）阿糖胞苷的临床应用及其出现的不良反应[1]阿糖胞苷临床上主要被用于治疗急性白血病，其中对于急性粒细胞的白血病的疗效是最好的，对于急性单核细胞白血病和急性淋巴细胞白血病也有一定的疗效，但是一般是要与其他药物联合使用的，对于像肺癌、消化道癌、头颈部癌、恶性淋巴瘤、流行性结膜炎和病毒性的角膜炎也有疗效。
临床应用时出现的主要不良反应主要有以下几个方面：1、血液系统：白细胞以及血小板减少，骨髓抑制，严重的可以发生再生障碍性贫血或是巨幼细胞贫血症。
2、患白血病、淋巴瘤的患者在治疗初期可能会发生高尿酸血症，严重的会出现尿酸性肾病。
3、阿糖胞苷综合症（有骨痛或肌痛、咽痛、发热、全身不适、皮疹、眼睛发红等表现）主要见于用药后6-12小时。
4、比较少见的还有口腔炎、食管炎、肝功能异常、血栓性静脉炎以及发热反应等的表现。
5、阿糖胞苷与其他药物联合使用时的相互作用：阿糖胞苷是嘧啶类药物，与四氢尿苷合用时，由于四氢尿苷可以抑制脱氧酶，因此延长了阿糖胞苷的血浆半衰期，提高了其在血液中的浓度，起到了增效的作用。
阿糖胞苷不能与5-氟尿嘧啶合用。
孕妇和哺乳期的妇女要禁用[2]。
（四）阿糖胞苷的药动学特点阿糖胞苷口服的时候，只有20%能被消化系统吸收，效果比较差。
因为口服以后有首关效应，会迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶代谢为活性低的尿嘧啶阿糖胞苷。
但是皮下或肌肉注射阿糖胞苷时，经过放射性元素氚标记的阿糖胞苷在给药20-60分钟之内产生的血浆放射性峰浓度要比静脉注射的低很多[3]。
但是连续静脉注射就能够产生相对稳定的血浆药物浓度。
静脉注射的阿糖胞苷在人体内表现为两相代谢：初级代谢的半衰期大约10分钟，在这段时间里，大部分的阿糖胞苷药物会在肝脏中转变为没有药理活性的代谢物尿嘧啶阿糖胞苷；二级代谢，即尿嘧啶阿糖胞苷的代谢的半衰期时间比较长，大约是1-3个小时。
排泄渠道主要是通过肾脏，其中90%为代谢产物，10%为原药。
二、阿糖胞苷的抗肿瘤活性研究胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶(TS)可以把单磷酸脱氧尿嘧啶(dUMP)转换成单磷酸胸腺嘧啶(TMP)，而单磷酸胸腺嘧啶(TMP)是DNA合成过程中的关键酶之一。
近年来发展了一系列新的TS特异性抑制剂，其中最著名的是raltitrexed(Tomudex)。
Raltitrexed是水溶性的TS特异性抑制剂，不影响RNA合成等其他细胞内的生命活动，因此产生的不良反应较小。
临床试验中单药使用或与其他抗癌药（如5-FU，CPT-11，oxaliplatin）及放射线药物联合使用治疗，对头颈部恶性肿瘤、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、软组织肉瘤、白血病等都有着比较理想的疗效。
阿糖胞苷就属于这种类型的药物。
下面以阿糖胞苷治疗白血病的药理作用机制研究进展为例：（一）代谢为活性复合物-阿糖胞三磷酸核苷发挥作用阿糖胞苷是嘧啶类抑制剂，经过广泛代谢转变为活性复合物阿糖胞三磷酸核苷才能发挥其作用。
首先阿糖胞苷脱掉氨基后变成无活性的阿糖尿苷，剩下的少量的阿糖胞苷进入细胞内，在胞浆中脱氧胞苷激酶的催化下形成阿糖胞磷酸核苷，然后再在一磷酸和二磷酸嘧啶核苷激酶的作用下转变成阿糖胞二磷酸核苷和阿糖胞三磷酸核苷。
后者存在于许多细胞中，有报道[4]称，其可能是掺入到DNA 的核苷酸链中，阻止链的延长，造成链的断裂，进一步影响链的复制，最终抑制肿瘤细胞的增殖来发挥作用的；还有报道[5]称，阿糖胞三磷酸核苷可以结合到拓扑异构酶复合物上从而限制其活性，最终抑制DNA合成。
细胞的活性会受到外部信号的控制，外部信号转导到细胞内部也会引起细胞内的一系列反应，人们把这一过程称为信号转导。
信号转导包括多种细胞内途径，最经典的为丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信号转导通路，这条通路在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过MAPK信号转导通路来起作用的。
一旦细胞信号转导发生异常，就会导致恶性肿瘤快速增殖、无限生长。
针对MAPK信号转导通路的各个环节来对MAPK通路特异性抑制剂进行研究，从理论上讲是可以从根本上防治恶性肿瘤的，下面介绍几类类研究最活跃、进展比较快的细胞信号转导过程中关键酶的抑制剂。
1、蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂蛋白酪氨酸激酶（PTK）是一组酶系，它能够催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，使蛋白质的酪氨酸残基磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应，最终影响细胞的生长、增殖和分化。
真核细胞的生长因子如EGF，PDGF，胰岛素的受体和许多癌基因的表达产物都具有PTK活性。
经过检测发现，多数肿瘤细胞内PTK活性都要比正常细胞的要高，所以PTK是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。
迄今为止，已经证明许多PTK抑制剂都有抗癌和抗肿瘤的活性，部分甚至可以诱导白血病细胞的分化；PTK抑制剂与其他抗癌药物合用治疗癌症也取得了一些可喜的成果。
小分子肽类受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的研究取得了显著性的进展，如具有明显PTK活性的细胞表皮生长因子，在体内外试验中显示出很强的抗肿瘤活性，现在已经准备进入临床试验；具有RTK活性的血小板源性生长因子(PDGF) 受体小分子肽类抑制剂PD-166285作用于患有肿瘤的小鼠体内时，可以明显延长这种小鼠的生存时间；有些还进入了III期临床试验，且因其能增加细胞毒类抗肿瘤药物BCNU的作用，正在准备将PD-166285和SU-101两药合用进行II期临床试验。
2、法尼基转移酶（FTase）抑制剂国内外很多研究都表明，Ras癌变基因的表达产物Ras蛋白存在于多数肿瘤细胞之中。
Ras蛋白是一种三磷酸鸟苷(GTP)的结合蛋白，它可以调控细胞的有丝分裂。
Ras蛋白在细胞的增殖和恶性转化方面起着重要作用，它最终需要与胞浆膜结合才能发挥其原有的生物学效应，过程是：从胞浆到胞膜需要Ras蛋白的翻译后进行修饰，即从半胱氨酸残基法尼基化开始，法尼基化后，3个C末端的氨基酸残基被蛋白酶水解；法尼基基团的结合使分子变得更容易插入到胞膜中，这是Ras成熟必须的第一步。
FTase是近年来发现的与Ras蛋白异戊二烯化修饰密切相关的一种必需酶，它可以抑制法尼基转移酶（FTase）活性，阻止Ras蛋白的法尼基化，从而有效地抑制肿瘤细胞的增殖。
（二）细胞毒作用有文献[6,7]报道，阿糖胞苷发挥其细胞毒作用，可能也是由于其掺入DNA诱导寡核苷酸内部结构的改变减少了具有各自DNA结合原件转录因子的结合容量，对新信使RNA转录的抑制作用和新和成蛋白质的翻译抑制作用也可能是其主要的作用机制之一。
