药物性肝炎ppt课件

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（一）非免疫机制
某些药物（如对乙酰氨基酚）在肝脏内P450酶作用下 可转化为毒性代谢产物，产生亲电子基和氧自由基，引起 肝内谷胱甘肽消耗，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物 质供价结合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、 微管、内质网及细胞核功能，结果导致肝细胞变性、坏事、 凋亡和对炎症介质的敏感性增高。如果药物及代谢产物引 起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛 细胆管膜上的转运器的功能障碍，则可导致药物性胆汁淤 积。
• 最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一重者可致急性 肝衰竭（ALF）甚至死亡。
• 迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
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引起DILI的药物百分比
• 药物：
• 传统中药
23%
• 抗感染药
17.6%
• 抗肿瘤药
15%
• 激素类药
14%
• 心血管药
10%
• NSAIDs
8.7%
• 免疫抑制剂
• 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加。
• 尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险。
• 糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿
瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。
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• 2．药物因素：药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物 相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结 局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排 泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不 容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨 蝶呤、抗痉挛药、氟烷或APAP等药物同时使用时，DILI 的发生率将增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也 是增加DILI发生风险的重要因素。
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DILI 的临床分型和表现
• （一）DILI 的临床分型
• 1. 固有型和特异质型 是基于发病机制的分型。固有型 DILI 具有可预测性，与药物剂量密切相关，
• 潜伏期短，个体差异不显著。固有型 DILI 已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批 准上市。特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常 无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化 。多种药物可引起 IDILI 。
• 3．环境因素：过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲 氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险[3]。吸烟对DILI易感 性的影响尚不清楚。
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各类引起肝损伤的药物
• 由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药 （TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂 （DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。TCM 是 指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各 种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM 是指 应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。 DILI 是
6发Βιβλιοθήκη 机制• 肝是药物清除、生物转化和分泌的重要场所。肝常能通 过多种机制适应低水平的肝毒性，然而当药物代谢过程 中毒反应性产物的产生超过它们能安全排泄的速率时就 会引起肝损伤。药物性肝损伤的机制还包括药物本身的 毒性、免疫过敏机制、代谢过程中由肝实质摄取、经胆 盐及有机阴离子的转运和排除异常等方案。
• （3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶 （PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高，FDA （食品药品监督管理局）已给予黑框警示。
• （4）基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生，出现肝 功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒 （HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是 某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。
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流行病学
• 危险因素：1.宿主因素：包括遗传学因素和非遗传学因素。（1）年龄：高龄可能是DILI的 重要易感因素；
• （2）性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易 于呈现慢性自身免疫性肝炎的特点。传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、 膳食补充剂（DS）引起的肝损伤在女性中也更多见。
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• 药物反应性代谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新 抗原、以半抗原复合物形式获得抗原性、诱导自身抗体 的产生等启动细胞免疫和（或）体液免疫反应，引导免 疫介导的肝损伤。
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（三）易感因素
• 许多获得和遗传因素与药物性肝损伤的发生危险性有关， 如：①年龄（老龄）。②性别（女性）。③慢性酒精摄 入。④药物间协同作用。⑤基础疾病（肝脏疾病和代谢 紊乱）等。对于老年人、新生儿、营养不良者和已患有 肝、肾疾病的患者应适当调整用药剂量。⑥宿主遗传因 素：一些药物生物转化、解毒以及免疫反应过程相关基 因（如细胞色素p450、转运基因、解毒酶、免疫因子、 HLA基因等）的单核苷酸多态性与特异性药物性肝损伤 相关。
4.7%
• 镇静和神经精神药物 2.6%
• 中草（成）药所致DILI以中成药常见， 国内常以何首乌、土三七以及治疗骨 质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、 湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等； 抗肿瘤药物所致DILI多以化疗联合用 药多见，两类文献中，中草（成）药 和保健品引起的DILI均在20%左右。
• 在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染 药物、草药和膳食补充剂（HDS）是 导致 DILI 的常见原因。其中，对乙 酰氨基酚（APAP）是引起 ALF 最主 要的原因。
2018
药物性肝病
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药物性肝损伤概述
• 是指药物或（及）其代谢产物引起的肝损害，是引起肝 损伤的常见病因。
• 年发病率1-10/10万人 • 药物性肝损伤中只有少部分是由有剂量依赖的毒性药物
引起，而觉大多数是特异性反应，机制不明确，难以预 测，可能与环境和易感因素有关。