㊃综述㊃基金项目:国家自然科学基金资助项目(81770717)通信作者:李英,E m a i l :l i y i n gh e b e i @126.c o m 维生素D 延缓糖尿病肾病的研究进展王 雪,李 英(河北医科大学第三医院肾内科,河北石家庄050000) 摘 要:近年来,糖尿病肾病(d i a b e t i cn e p h r o p a t h y,D N )的发病率逐年上升,是导致终末期肾病的重要原因之一,目前尚无特效的防治手段来阻止其进展㊂研究发现维生素D (V i t a m i nD ,V D )除调节钙磷代谢外,还具有抗炎㊁抗氧化㊁调节细胞凋亡㊁维持免疫㊁降低尿蛋白及改善胰岛素抵抗等作用㊂大量的动物实验和临床研究都证实,V D 可能通过多种机制延缓D N 发生㊁发展,为D N 的治疗提供了新的思路㊂本文就V D 在延缓D N 进展中的作用予以综述㊂关键词:糖尿病;糖尿病肾病;维生素D 中图分类号:R 346.5 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)03-0267-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.03.020 全球糖尿病患病率估测显示2型糖尿病在全球范围内普遍流行,预计将从2013年的3.82亿逐渐增加到2035年的5.92亿,与此相关的并发症也逐年上升,如肾脏病变[1]㊂据调查,糖尿病肾病(d i a b e t i cn e p h r o p a t h y,D N )在糖尿病人群中的发生率约为20%~40%,目前已成为终末期肾病(e n d -s t a g e r e n a l d i s e a s e ,E S R D )的主要原因[2]㊂D N 作为糖尿病的主要微血管并发症,其发病机制复杂,与多种因素有关,包括糖脂代谢紊乱㊁血流动力学异常㊁氧化应激㊁细胞因子的异常表达及遗传基因易感性等㊂目前尚无有效的治疗方法来阻止D N 的进展㊂近期研究发现维生素D (v i t a m i nD ,V D )与D N 密切相关,其可通过多种途径对D N 产生积极的影响㊂V D 是一种脂溶性维生素,也是一种类固醇激素,其本身没有生物活性,需经连续两次羟基化反应加工成活性维生素D [1,25(O H )2-D 3]后才能在人体内发挥生理作用㊂肾脏作为V D 的主要靶器官,其生物学效应由特定维生素D 受体(v i t a m i n Dr e c e p t o r ,V D R )调节,研究发现V D R 选择性地高表达于近端和远端小管上皮细胞,肾小球壁层上皮细胞,集合管上皮细胞,肾小球旁器以及足细胞[3]㊂研究表明V D 的功能远超过调节钙磷代谢,其还与抗炎㊁抗氧化应激㊁调节细胞凋亡㊁维持免疫㊁降低尿蛋白及改善胰岛素抵抗等有关[4-6]㊂最近一项观察性研究显示低水平的25-羟维生素D [25(O H )D<20n g/m l ]与2型糖尿病患者大血管和微血管事件风险增加有关[7]㊂现本文就V D 在延缓D N 进展中的作用予以综述㊂1 抑制炎症反应大量体外实验㊁病理学及流行病学研究证实,炎症是D N 主要致病机制[8]㊂英国先前公布的数据表明,91%的糖尿病患者V D 缺乏[25(O H )D ]<30n g/m l ],32%的患者存在严重缺乏[25(O H )D<10n g /m l ][9],补充V D 可以减少炎症反应和氧化应激[10]㊂M a o 等[11]发现1型糖尿病患者较健康对照者血清C 反应蛋白(C R P )㊁肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i s f a c t o r -α,T N F -α)和白细胞介素(I L )-6等炎症因子明显升高,给予骨化三醇0.25μg /d 干预6个月后,上述患者血清内25(O H )V D 水平提高,C R P ㊁T N F -α和I L -6水平下降,与此同时患者蛋白尿水平也显著降低,提示V D 可通过抗炎作用延缓D N 的进展㊂核因子κB (n u c l e a r f a c t o r -κB ,N F -κB )作为促炎因子,调节多种因子参与肾脏纤维化发生,如T N F -α㊁转化生长因子-β(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r -β1,T G F -β1),单核趋化蛋白1(m o n o c y t ec h e m o a t t r a c t a n t p r o t e i n -1,M C P -1)和纤溶酶原激活物抑制剂1(p l a s m i n o g e na c t i v a t o r i n h i b i t o r -1,P A I -1),这些因子在肾脏疾病发展中起着关键作用㊂体外实验证实1,25(O H )2-D 3通过阻断肾小球系膜细胞中N F -κB 的激活,抑制高糖诱导单核细胞趋化因子1(M C P -1)㊁血管紧张素原(a n g i o t e n s i n o ge n ,A G T )的表达和炎症诱导的Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子(P A I -1)的表达起到肾保护作用[12]㊂X u 等[13]提取正常小鼠足细胞和V D R 基因敲除的小鼠足细胞,进行体外培养,并给予V D 干预,观察到V D 及其受体可通过介导N F -κB 信号途径调节T G F -β,A G T 的表达以及足细胞凋亡来延缓D N 的进展㊂另有相关研究发现,2型糖尿病患者外周血单核细胞中T o l l 样受体4(t o l l -l i k e r e c e pt o r s ,T L R 4)的表达增加,且与炎症反应相㊃762㊃‘临床荟萃“ 2018年3月5日第33卷第3期 C l i n i c a l F o c u s ,M a r c h5,2018,V o l 33,N o .3Copyright ©博看网. All Rights Reserved.关[14]㊂给予链脲佐菌素(S T Z)诱导的糖尿病大鼠模型高剂量的1,25(O H)2D3[0.3μg/(k g㊃d)]能够阻止糖尿病所致的动脉病理改变和胶原纤维沉积,这可能是通过减少T L R4,N F-κB p65等的表达来实现的[15]㊂Y a n g等[16]应用V D3干预2型糖尿病及D N尿毒症患者的血清标本,发现V D3可以抑制T L R4和N F-κB p65的表达,从而减少了上述患者血清标本中促炎介质I L-6和M C P-1的分泌,进一步证实V D3可能通过T L R4/N F-κB p65信号通路发挥抗炎作用㊂2抑制氧化应激高糖可诱导细胞内的多元醇通路和蛋白激酶C 的激活,晚期糖基化终末产物的积聚,氧化应激及肾脏血流动力学的改变㊂氧化应激产生的活性氧(r e a c t i v e o x y g e ns p e c i e s,R O S)可损害血管内皮的功能,抑制高糖诱导的R O S过度生成是治疗糖尿病并发症的有效措施㊂研究发现,V D R激动剂能减少肾脏细胞内R O S生成和D N A损伤[17]㊂K e n t a r o 等[18]利用马沙骨化醇干预糖尿病大鼠模型的研究发现:马沙骨化醇能调节N r f2-K e a p1信号通路,减少8-O H d G㊁N F-κB p65㊁N A D P H氧化酶等的表达,抑制氧化应激,减轻糖尿病大鼠尿白蛋白排泄和系膜基质扩张,从而延缓D N的进展㊂V D与氧化应激的另一重要的分子联系是α-k l o t h o蛋白,α-k l o t h o蛋白最初被定义为一个抗衰老的因子[19]㊂肾脏是循环中α-k l o t h o蛋白的重要来源,慢性肾脏病患者循环中α-k l o t h o蛋白数量减少[20],给予V D类似物可增加循环中α-k l o t h o的浓度对肾脏起保护作用[21-22]㊂D e n g 等[23]利用腹腔注射S T Z诱导D N大鼠模型,给予厄贝沙坦联合骨化三醇治疗1个月,发现:V D联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(a n g i o t e n s i nⅡr e c e p t o r a n t a g o n i s t s,A R B s)在D N治疗中发挥协同作用,不仅抑制肾素表达,氧化物质丙二醛(M D A)含量也显著降低,尿白蛋白肌酐比值(u r i n a r y a l b u m i n/ c r e a t i n i n e r a t i o,U A C R)和肾小球超微结构明显改善㊂进一步分析表明,骨化三醇显著增加了肾脏主要抗氧化物质M n S O D㊁G P X1和S O D1m R N A的表达㊂上述实验证明V D发挥D N保护作用可通过抑制肾素表达,减少氧化应激,增加肾脏抗氧化应激的能力来实现㊂同样,帕立骨化醇也能显著减少血液透析患者体内氧化应激水平和增加抗氧化的能力[10]㊂在尿毒症大鼠模型中,帕立骨化醇显著改善尿毒症依赖的肾铜/锌超氧化物歧化酶蛋白(C u Z n-S O D)的下调,从而减少尿毒症诱导的肾脏氧化应激[24]㊂另一个V D类似物,骨化三醇在饮食肥胖诱导的肾脏疾病小鼠模型中也证明可明显减少小鼠肾组织内的炎症和氧化应激反应[25]㊂3阻断肾素-血管紧张素系统(R e n i n-a n g i o t e n s i n s y s t e m,R A S)R A S激活是D N的关键,其活化后使细胞外基质合成增加,肾脏纤维化加速形成,最终发展成E S R D㊂目前临床上常用的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(r e n i n-a n g i o t e n s i n-a l d o s t e r o n e s y s t e m, R A A S)阻断剂包括血管紧张素转化酶抑制剂(a n g i o t e n s i n c o n v e r t i n g e n z y m e i n h i b i t o r s,A C E I s)和A R B s两大类,它们因其降低尿蛋白及肾保护作用广泛用于D N的治疗㊂虽然,A C E I s和A R B s对糖尿病患者有益,但是二者可引起继发性肾素增加,从而进一步刺激血管紧张素Ⅱ(A n gⅡ)转换,限制了R A S抑制剂的效果,增加D N患者的氧化应激㊂近年来,V D作为R A S的负性调节剂已经得到流行病学㊁生理㊁生化以及分子生物学的支持,证明其能帮助A C E I s和A R B s药物改善D N㊂在V I T A L研究中,给予D N患者R A A S抑制剂联合帕立骨化醇(2μg/d)治疗,上述患者的血压和U A C R显著下降[26]㊂另一国外研究也表明,帕立骨化醇通过抑制R A S有效的减少2型糖尿病患者的尿蛋白水平[27]㊂同样,在一项双盲随机安慰剂对照交叉试验中也发现1型糖尿病和D N存在蛋白尿的患者应用帕立骨化醇能抑制R A A S,干预组尿白蛋白排泄率较安慰剂组显著降低[28],这进一步强调了V D作为强有力R A S抑制剂的作用㊂A n gⅡ作为R A S活化的主要效应分子,是介导肾脏纤维化重要因子[29],其可扩张肾脏入球小动脉,收缩出球小动脉,导致肾小球高灌注㊁高压力和高滤过,在D N的发生发展中起关键作用,同时A n gⅡ还能诱导氧化应激,刺激炎症因子㊁细胞因子的产生,进一步促进肾小球纤维化及细胞外基质沉积,共同导致肾脏损伤[30]㊂已证实,活性V D可通过降低肾素基因启动子上的c AM P反应元件结合蛋白的活性来抑制肾素的表达,从而降低A n gⅡ的水平[31]㊂T G F-β是产生和储存细胞外基质(e x t r a c e l l u l a rm a t r i x c,E C M)的潜在形式,是肾脏纤维化的关键调节因子,高糖环境下T G F-β表达增加,在糖尿病肾小球硬化中起关键作用[32]㊂已有研究表明,A n gⅡ可诱导T G F-β,促进R O S的生成,增强肾脏炎症反应,给予V D干预后,A n gⅡ表达被抑制,肾脏中T G F-β明显减少,E C M合成减少,从而延缓D N的发生发展[33]㊂4保护足细胞足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分,它㊃862㊃‘临床荟萃“2018年3月5日第33卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h5,2018,V o l33,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.能阻止白蛋白和其他大分子物质从肾小球丢失,在肾脏肾小球滤过中起着关键作用㊂D N以蛋白尿增加及肾功能逐步丧失为特征,病理性蛋白尿(>30 m g/d)与E S R D的死亡风险和疾病进展相关[34]㊂越来越多的证据表明足细胞作为肾小球滤过膜的最后屏障,其功能改变和破坏可能是尿蛋白滤过的关键因素㊂近些年有关V D对足细胞的作用机制研究在细胞和动物模型中广泛展开㊂研究发现肾小球滤过屏障上的硫酸乙酰肝素(h e p a r a ns u l f a t e,H S)丢失与蛋白尿的进展相关[35]㊂肾小球H S裂解酶-乙酰肝素酶表达增加可导致蛋白尿患者H S下降㊂G a r s e n等[36]研究显示V D治疗能减少足细胞乙酰肝素酶的表达,降低尿蛋白㊂目前尿激酶型纤溶酶原激活剂受体(u r o k i n a s e-t y p e p l a s m i n o g e n a c t i v a t o r r e c e p t o r,u P A R)已被证明能够协调足细胞的能动性并对足细胞足突结构和功能调节有直接作用[37]㊂研究发现,u P A R参与足细胞足突消失㊁蛋白尿的发生[38-39]㊂在两个肾损伤动物模型中1,25 (O H)2-D3能够抑制足细胞尿激酶受体(u P A R)表达,起到改善足细胞损伤和减少蛋白尿的作用[40]㊂另外,n e p h r i n和p o d o c i n作为足细胞的标志性蛋白,其表达异常是足细胞损伤的特征性标志[41]㊂相关研究发现,1,25(O H)2D3转录可刺激n e p h r i n的表达[42]㊂体外研究发现,P I3K参与了N e p h r i n介导的足细胞骨架蛋白的重构,A k t是P I3K重要的下游效应分子,N e p h r i n通过P I3K-A k t信号通路调节足细胞存活状态,因此,N e p h r i n-P I3K紊乱可导致足细胞损伤,产生蛋白尿[43]㊂宋志霞等[44]通过研究S T Z诱导的D N大鼠模型,发现D N大鼠肾组织足细胞裂孔隔膜蛋白N e p h r i n和P o d o c i n蛋白表达均明显下降, V D R㊁P I3K-p85以及p-A k t蛋白的表达显著降低,而足细胞损伤的标志蛋白D e s m i n的表达显著增加,在给予活性V D干预后这一变化逆转,同时大鼠足细胞损伤减轻,尿蛋白下降㊂足细胞凋亡在蛋白尿和D N的发生和发展中起着重要的作用,改善和维持足细胞的正常结构和功能可以减轻糖尿病肾损伤㊂一项针对S T Z诱导的糖尿病大鼠模型的实验显示糖尿病大鼠的肾脏细胞丢失与自噬和抗凋亡基因(L C3Ⅱ,L C31,b e c l i n-1,B c l2)表达显著降低以及促凋亡基因(B a x,c y t o c h r o m e-ca n dc a s p a s e-3)表达增加有关,给予V D类似物马沙骨化醇可以增强自噬及抑制足细胞凋亡,降低血糖和减少尿白蛋白排泄率,改善糖尿病肾脏病理结构,阻止D N的进展[45]㊂综上所述,D N作为糖尿病的主要慢性并发症,是最常见的导致E S R D的原因之一,对患者㊁家庭及社会造成了巨大负担㊂尽管目前对D N患者进行有益的干预措施,大多数患者仍向E S R D进展㊂在过去10年里人们已经对1,25(O H)2-D3代谢及其生物活性有了深入研究㊂活性V D可通过抗炎㊁抗氧化应激㊁抑制R A S,改善足细胞损伤等肾保护作用延缓D N的病理生理过程,并可能成为D N治疗的新突破,但其具体机制尚不完全成熟,仍需大规模临床及动物实验来探讨和证实㊂参考文献:[1] G u a r i g u a t a L,W h i t i n g D R,H a m b l e t o n I,e t a l.G l o b a le s t i m a t e so fd i a b e t e s p r e v a l e n c ef o r2013a n d p r o j e c t i o n sf o r2035[J].D i a b e t e sR e sC l i nP r a c t,2014,103(2):137-149.[2] F o r o u h i N G,Y e Z,R i c k a r d A P,e t a l.C i r c u l a t i n g25-h y d r o x y v i t a m i n D c o n c e n t r a t i o n a n d t h e r i s k o f t y p e2d i a be t e s:r e s u l t sf r o 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o na n d p o d o c y t e sa p o p t o s i s㊃962㊃‘临床荟萃“2018年3月5日第33卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h5,2018,V o l33,N o.3Copyright©博看网. 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t o f p a r i c a l c i t o lo n e n d o t h e l i a l f u n c t i o n a n d i n f l a mm a t i o n i n t y p e2d i a b e t e s a n dc h r o n i ck id ne y d i s e a s e[J].JD i a b e t e sC o m p l i c a t i o n s,2015,29(3):433-437.[28]J o e r g e n s e nC,T a r n o wL,G o e t z e J P,e t a l.V i t a m i nDa n a l o g u et h e r a p y,c a r d i o v a s c u l a r r i s k a n d k i d n e y f u n c t i o n i n p e o p l ew i t hT y p e1d i a b e t e s m e l l i t u s a n d d i a b e t i c n e p h r o p a t h y:a r a n d o m i z e d t r i a l[J].D i a b e tM e d,2015,32(3):374-381.[29] W a n g Y,D e bD K,Z h a n g Z,e t a l.V i t a m i nDr e c e p t o r s i g n a l i n gi n p o d o c y t e s p r o t e c t sa g a i n s td i a b e t i cn e p h r o p a t h y[J].JA mS o cN e p h r o l,2012,23(12):1977-1986.[30] V a i d y aA,W i l l i a m sJ S.T h er e l a t i o n s h i p b e t w e e nv i t a m i n Da n dt h er e n i n-a n g i o t e n s i ns y s t e m i nt h e p a t h o p h y s i o l o g y o 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