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霉酚酸酯血药浓度监测的意义及应用发表时间：2018-12-25T10:04:20.200Z 来源：《健康世界》2018年24期作者：谭凤菊1 尉娜2 [导读] 霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉 CellCept），具有独特的免疫抑制作用，常用于器官移植术后。
1.山东省菏泽市鄄城县人民医院神经外科 274600；2.青岛大学附属医院药剂科 266000摘要：霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉 CellCept），具有独特的免疫抑制作用，常用于器官移植术后。
MMF在人体内吸收后经血浆酯酶的作用下快速、完全水解成活性代谢物MPA，MPA是选择性、高效性、可逆性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，耗竭淋巴细胞内GMP和GTP，阻断DNA的合成，抑制T、B淋巴细胞增殖，从而发挥其免疫抑制功效[1]。
20世纪90年代Soilinger等首次报道MMF能够预防肾移植术后的排斥反应，大规模双盲随机研究也证实MMF联合环抱素（CsA）和泼尼松预防和治疗肾移植急性排斥反应有良好效果[2]，MMF随即被广泛应用于器官移植术后排斥反应的预防和治疗，成为器官移植和免疫性疾病中使用最广泛的免疫抑制剂之一，特别在移植稳定期采用低剂量或者撤除钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素A和他克莫司）或皮质类固醇的方案中，MMF更是起着重要作用[3]。
一、药物代谢动力学MMF在胃肠道吸收迅速且充分，经过脱脂后成为有活性的MPA。
MMF口服后在循环中迅速代谢，MPA浓度迅速上升，1h内即达高峰[4]。
MPA主要在肝脏由UDP-葡萄糖苷酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGT）的同工酶UGT1A9介导代谢为无药理活性的7-O-葡萄糖苷酸（MPAG）[4]，这个过程也可能在肠道或肾脏进行。
合理用药监测指标合理用药是指根据患者的具体情况，选择适合的药物并合理使用，以达到最佳的治疗效果。
然而，在用药过程中，我们不能仅凭症状来判断药物是否有效，需要依靠科学的监测指标来评估药物的疗效和安全性。
本文将介绍一些常用的合理用药监测指标，以帮助读者更好地理解和应用于临床实践中。
一、血药浓度监测血药浓度监测是一种常见的用药监测方法，适用于那些药物治疗窄治疗窗的情况，如抗癫痫药物、免疫抑制剂等。
血药浓度监测可以帮助医生了解患者体内药物的浓度是否在治疗范围内，以调整剂量和用药方案来提高治疗效果。
二、肝功能监测肝脏是药物代谢和解毒的重要器官，在用药过程中，药物会通过肝脏进行代谢分解。
因此，监测肝功能是合理用药的重要一环。
常用的肝功能指标包括血清谷丙转氨酶（ALT）、血清谷草转氨酶（AST）等。
通过定期监测这些指标的变化，可以及时发现患者肝功能异常，避免因药物对肝脏的损伤而导致的药物性肝炎等不良反应的发生。
三、肾功能监测肾脏是体内药物的主要排泄通道之一，肾功能异常可能会影响药物的排泄速率，进而改变药物的血药浓度。
因此，在药物治疗过程中，监测肾功能是非常重要的。
常用的监测指标包括血清肌酐、尿素氮等。
通过定期监测这些指标，医生可以及时发现患者的肾功能异常，以调整用药剂量，避免药物在体内蓄积过多导致不良反应的发生。
四、心电图监测某些药物在使用过程中可能会出现心电图异常，如延长QT间期等，而这些异常可能会增加患者心脏异常事件的风险。
因此，对于使用这些药物的患者，定期进行心电图监测是必要的。
通过监测心电图的变化，医生可以及时发现患者可能出现的心律失常等问题，以调整用药方案，确保药物的安全性。
综上所述，合理用药监测指标在药物治疗中扮演着重要角色。
通过科学地监测和评估患者的药物浓度、肝功能、肾功能以及心电图等指标的变化，医生可以及时调整用药方案，确保患者获得最佳的治疗效果，同时减少不良反应的发生。
在日常临床实践中，医生和患者都应该重视合理用药监测指标的应用，以提高用药效果，保障患者的健康和安全。
三种血药浓度预测模型的特点及其应用血药浓度与药物的疗效密切相关，常规多点采血监测不能完全反应患者体内血药浓度变化，也使局限了个体化给药的发展。
如何利用已有的条件获得病人的药动学参数并预测血药浓度是个体化用药的关键。
本文综述了近几年来三种常见的血药浓度预测模型，生理药动学模型，群体药动学模型，人工神经网络模型的特点及其应用。
标签：血药浓度；预测；模型随着现代医学技术的发展，人们越来越重视个体化用药。
所谓个体化用药，就是用药“因人而异”、“量体裁衣”，是针对个体病人，通过治疗药物监测，利用临床药动学的原理和方法，结合临床实践，制定患者的最佳给药途径、给药剂量和给药周期，使血药浓度能够维持在治疗窗之内，以获得最佳疗效，避免或减少不良反应，提高临床用药的安全性和有效性。
因此，如何利用已有的条件获得病人的药动学参数并预测血药浓度是个体化用药的关键。
传统的方法是在给予病人一定的药量后，在不同的时间点测定7-10次血药浓度，然后用专业的计算机软件计算[1]。
这种方法取血样多，操作困难，病人痛苦大且经济负担重，不宜为患者所接受。
本文就几种较为新型的预测方法进行综述。
1.生理药动学模型预测血药浓度生理药动学模型（PBPK）又称为生理模型，是一种根据机体真实的解剖结构和生理条件从而模拟药物经循环系统向各个器官及组织转运、分布和代谢的过程，按照物质平衡原理进行的药动学研究[2]。
生理药动学模型是以解剖学、生理学、生物化学和物理化学为基础建立起来的模型。
生理药动学模型中的房室都是具有明确的生理学和解剖学意义，比如肝脏室对应作为主要代谢器官的肝脏，肾脏室对应作为主要排泄器官的肾脏，这些房室通过循环系统房室连接起来。
PBPK模型中涉及许多参数，包括生理解剖参数、组织- 血液分配系数、代谢速率常数等，他们独立于特定的时间-浓度曲线，并且可以通过实验测定出来。
因此生理药动学模型是“基于机理”的模型。
由于实验动物和人体的生理解剖结构相似，因此可以在某种动物身上建立起生理药动学模型再外推到其他动物或人体，从而预测药物的体内过程[3]。
血液药浓度测定及临床意义血液药物浓度测定及其临床意义血液药物浓度测定是指通过检测人体静脉或动脉血液中药物的浓度水平来评估药物的药代动力学过程。
血液药物浓度测定广泛应用于药物治疗过程中，对于个体化治疗、药物剂量调整、药物相互作用和不良反应监测等方面都具有重要的临床意义。
首先，血液药物浓度测定可帮助确定个体化治疗方案。
药物在人体内的吸收、分布和排泄过程对每个个体来说都是不同的，因此，通过测定血液中药物的浓度可以根据患者的性别、年龄、体重、肝肾功能以及其他相关因素来调整药物的剂量和给药频率，从而达到个性化治疗的目的。
其次，血液药物浓度测定可用于药物剂量调整。
一些药物具有明显的剂量依赖性，剂量过高可能导致药物中毒，剂量过低则可能无法达到治疗效果。
通过测定血液中药物的浓度可以准确评估患者的药物代谢情况和相应的疗效，从而实现合理调整药物剂量的目的。
此外，血液药物浓度测定还可用于监测药物相互作用。
许多药物都会干扰其他药物的代谢和排泄，从而影响其药物浓度水平，导致治疗失败或不良反应的发生。
通过定期监测血液中药物的浓度，可以及时发现潜在的药物相互作用问题，并作出相应的调整，以确保治疗效果和患者的安全。
最后，血液药物浓度测定对药物的不良反应监测也具有重要的临床意义。
一些药物的不良反应通常与其浓度水平之间存在一定的相关性，因此，通过监测血液中药物的浓度可以及早发现药物不良反应的发生，并采取相应的措施来减轻不良反应的程度。
总之，血液药物浓度测定在个体化治疗、药物剂量调整、药物相互作用和不良反应监测等方面都具有重要的临床意义。
通过定期监测血液中药物的浓度，可以更好地指导患者的个体化治疗方案，确保药物的疗效和安全性。
药物浓度监测在临床分析中的应用随着医学科技的不断发展，药物浓度监测在临床分析中扮演着越来越重要的角色。
它能够帮助医生了解药物在患者体内的水平，从而进行个体化的治疗方案设计。
本文将介绍药物浓度监测的原理、方法以及其在临床分析中的具体应用。
1. 药物浓度监测的原理和方法药物浓度监测的基本原理是通过检测体内药物的浓度来了解其在体内的代谢和排泄情况。
一般来说，药物浓度监测分为血液浓度监测和组织浓度监测两种方式。
血液浓度监测：常用的血液药物浓度监测方法包括荧光免疫测定法、高效液相色谱法和质谱法等。
这些方法能够准确地测量药物在血液中的浓度，并且具有高灵敏度和高选择性的优势。
组织浓度监测：组织浓度监测一般通过组织取样和离体分析的方式来进行。
常用的方法包括活体组织取样、荧光成像和电化学检测等。
这些方法可以提供药物在特定组织中的浓度信息，有助于评估药物的疗效和副作用。
2. 药物浓度监测在临床分析中的应用药物浓度监测在临床分析中有着广泛的应用。
下面将详细介绍其在不同领域的具体应用。
2.1 肿瘤治疗中的应用药物浓度监测可以帮助医生了解抗肿瘤药物在患者体内的水平，从而进行个体化治疗。
通过监测药物浓度，医生可以调整给药剂量，避免过度治疗或剂量不足的情况。
此外，药物浓度监测还有助于评估治疗的疗效和副作用，提高治疗效果和减少毒副作用。
2.2 抗生素治疗中的应用抗生素是常见的临床药物，在临床上使用广泛。
然而，抗生素的疗效往往与其在体内的浓度密切相关。
药物浓度监测可以帮助医生确定抗生素的最佳给药剂量和给药频次，从而提高疗效并减少抗生素耐药性的风险。
2.3 心脏病治疗中的应用药物浓度监测在心脏病治疗中也发挥着关键作用。
例如，抗凝药物华法林的治疗需要对患者的凝血酶时间进行监测，以避免出血或血栓的风险。
另外，β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂等药物的浓度监测，能够帮助医生调整给药量，以达到最佳的疗效。
3. 药物浓度监测的局限性和未来发展虽然药物浓度监测在临床分析中有着广泛应用，但仍然存在一些局限性。
高效液相色谱法同时测定霉酚酸酯及霉酚酸的血药浓度摘要目的：建立高效液相色谱法同时测定人体血浆中霉酚酸酯及霉酚酸的药物浓度。
方法：血浆样品经乙腈沉淀蛋白后直接进样，采用Zorbax SB-C18（4.6 mm×250 mm，5 mm）的色谱柱，流动相为0.3%的三乙胺水溶液（用磷酸调节pH 5.3）-乙腈（50∶50）。
检测波长为215 nm，柱温35 ℃，流速1.0 ml/min。
结果：本方法测定的线性范围为0.25 ～20 mg/ml，r（霉酚酸）=0.999 76，r（霉酚酸酯）=0.999 99。
霉酚酸和霉酚酸酯的加标回收率分别为（87.38±2.97）%和（99.71±1.18）%，最低检出限分别为0.035 mg/ml和0.070 mg/ml（S/N=3）。
结论：本方法简单，灵敏，重现性好，适合器官移植等患者霉酚酸及霉酚酸酯的血药浓度监测，以及霉酚酸酯的药代动力学研究。
ABSTRACT Objective：To establish an HPLC method for simultaneous determination of the concentrations of mycophenolate mofetil and mycophenolic acid in human plasma. Methods：The plasma sample was analyzed by HPLC on a Zorbax SB-C18 column （4.6 mm×250 mm，5 mm）with 0.3% aqueous triethylamine - acetonitrile （50：50）as a mobile phase at the detection wavelength of 215 nm，column temperature of 35 ℃and flow velocity of 1.0 ml/min after the proteins were precipitated out by acetonitrile. Results：The standard curve was linear over the range of 0.25 ～10 mg/ml with r（MPA）=0.999 76，r（MMF）=0.999 99. The recoveries of MPA and MMF were （87.38±2.97）% and（99.71±1.18）% and the limit of detection for MPA and MMF were 0.035 mg/ml and 0.070 mg/ml（S/N=3）. Conclusion：This method is simple，sensitive，reproducible，and suitable for the monitoring of the concentrations of mycophenolic acid and mycophenolate mofetil in patients with organ transplantation and the pharmacokinetic study of mycophenolate mofetil.KEY WORDS mycophenolate mofetil；mycophenolic acid；blood concentration；HPLC；pharmacokinetics霉酚酸酯（又称麦考酚酸酯，mycophenolate mofetil，MMF），商品名为骁悉（Cellcept），是霉酚酸（Mycophenolic acid，MPA）的吗啉代乙酯。
器官移植患者的霉酚酸酯治疗药物监测麦考酚酸酯(霉酚酸酯，mycopherdate mofetil，MMF)是麦考酚酸(霉酚酸，myeophenoHc acid，MPA)的一种酯类衍生物。
MMF无生物活性，口服后迅速水解为具活性的MPA。
MMF是近年来发现的一种新型免疫抑制剂，临床上主要用于预防和治疗器官移植排斥反应。
2004年的一项调查发现，79％的肾移植、48％的肝移植和75％的心脏移植患者均服用MMF。
MMF在1995年刚上市时，厂家未建议进行治疗药物监测。
但是，临床应用研究表明，MPA的药时曲线下面积(AUC)与临床疗效和毒性有显著关联。
即：AUC过低时发生排斥反应的几率高，而过高时则会导致毒性反应。
有关研究还表明，MPA的药动学参数存在非常大的个体差异。
综合考虑到个体差异、毒、副作用和长期联合用药的特点，对MMF进行治疗药物监测(therapeutic drug monito－ring，TDM)已成为共识。
本文主要综述肾脏、肝脏和心脏移植患者服用MMF的治疗药物监测，侧重介绍治疗药物监测指标研究的临床意义。
1药动学MMF口服吸收后迅速被酯酶代谢水解为具有免疫抑制活性的代谢产物MPA。
MPA通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制鸟嘌呤的合成，选择性地阻滞T和B淋巴细胞的增殖，进而最终产生免疫抑制作用。
MMF口服吸收完全，1～2 h后MPA血浆浓度达到峰值，进食可以使达峰时间(Tmax)推迟1h。
由于MPA存在肠肝循环，服药后6～12 h会出现第2次峰值。
MPA在肝脏、胃肠道和肾脏代谢为葡萄糖醛酸化物和酰基化葡萄糖醛酸化物，前者无药理活性，但血浆浓度是MPA的20～100倍，可分泌入胆汁和尿液，后者具抑制IMPDH 活性。
MPA的平均血浆蛋白结合率为97.5％，消除半衰期是17h。
体外研究表明，游离MPA而非结合型MPA对IMPDH有抑制作用，故认为起药理活性作用的是游离MPA。
MPA的浓度受多种因素的影响，如肾功能不全、肝功能不全、食物、透析和种族等因素。
霉酚酸血药浓度标准本标准适用于测定霉酚酸（化学名：4-羟基霉酚）在血液中的浓度，为了保护涉及该药物的隐私，我们将使用药品简称"X"来替代真实名称。
一、范围该标准适用于测定血液中X的浓度。
二、设备和试剂1. 高效液相色谱(HPLC)系统：包括进样器、色谱柱、检测器和数据处理软件等；2. 梯度洗脱溶液：按照合适的方法配置；3. 外部标准药物：X标准品。
三、方法1. 样品处理：a. 取适量血样加入抗凝剂进行抗凝处理；b. 离心血样，将上清液转移到离心管中；c. 加入等体积的乙腈与上清液混匀，离心沉淀；d. 取上清液使用适当方法进行净化处理；e. 将净化后的样品转移至色谱管中备用。
2. 色谱条件：a. 色谱柱：C18柱，4.6mm × 150mm，5μm；b. 流动相：梯度洗脱溶剂A和溶剂B (比例见表1)；c. 流速：1.0 mL/min；d. 柱温：25℃；e. 检测波长：280nm；f. 进样量：10μL。
3. 标准曲线制备：a. 取X标准品，依次加入不同体积的乙腈，用稀释方案得到不同浓度的标准溶液；b. 使用上述标准溶液系列，按照前述方法测定X的峰面积。
4. 测定方法：a. 使用标准曲线得出峰面积和X的浓度之间的关系；b. 计算待测样品中X的浓度。
四、结果计算根据标准曲线计算出的峰面积与X的浓度之间关系，计算出待测样品中X的浓度。
五、准确度和精密度通过使用已知浓度的样品进行重复测定，计算出测定结果的相对标准偏差，以评估方法的准确度和精密度。
六、实验操作的安全注意事项在实验操作过程中，应遵守实验室的安全操作规程，佩戴适当的个人防护装备。
注意：为了保护相关药物的隐私和知识产权，本标准中使用的药品名称为代号。
霉酚酸酯使用说明书全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：霉酚酸酯是一种常用的化学品，广泛应用于各个领域。
它具有抗菌、抗真菌、抗炎等多种功效，常用于医药、化妆品、食品等领域。
为了更好地使用霉酚酸酯，以下是一份详细的使用说明书。
一、产品介绍霉酚酸酯是一种有机化合物，化学式为C21H30O3，常见的有苯丙酮类、樟脑类、植物类等。
它具有抗菌、抗真菌、抗炎作用，广泛应用于医药、化妆品、食品等领域。
二、使用方法1. 医药领域：霉酚酸酯常用于制剂、口服溶液、注射液等药物中，具有抗菌、抗炎、抗真菌等作用。
在使用时，应根据医生的建议来确定用药剂量和频次。
2. 化妆品领域：霉酚酸酯常用于护肤品、洗发水、香水等产品中，具有抗菌、抗真菌、保湿等作用。
在使用时，应按照产品说明书上的指示使用，避免过量使用。
3. 食品领域：霉酚酸酯在食品中常用作防腐剂、抗氧化剂等，能够延长食品的保质期。
在使用时，应按照食品添加剂的使用标准来添加，避免超量使用。
三、注意事项1. 在使用霉酚酸酯时，应注意避免接触眼睛、皮肤等敏感部位，避免引起过敏反应。
2. 使用霉酚酸酯时应注意安全防护，戴手套、口罩等防护用具，避免吸入或接触到高浓度霉酚酸酯。
3. 霉酚酸酯属于化学品，请存放在阴凉干燥处，避免高温、潮湿等环境。
4. 在使用霉酚酸酯时应注意与其他化学品的相容性，避免发生化学反应导致安全事故。
四、急救措施1. 皮肤接触：立即用大量清水冲洗患部，如有不适应立即就医。
2. 眼睛接触：立即用流动清水冲洗眼睛，持续十五分钟，如有异物感立即就医。
3. 吸入：立即转移至通风处，保持呼吸通畅，如有呕吐、头晕等不适应立即就医。
五、处理和储存1. 处理：使用完霉酚酸酯后应及时清洗双手，避免长时间接触。
废弃物应按照相关法规进行处理。
2. 储存：霉酚酸酯应存放在阴凉、干燥处，避免阳光直射，远离火源、热源等。
六、包装规格霉酚酸酯常见的包装规格有1kg、5kg、10kg等，根据需要选择适合的包装规格。
第１１卷 第５期２０２０年９月Ｖｏｌ． １１ Ｎｏ．５Ｓｅｐ． ２０２０器官移植Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ器官移植是治疗终末期器官功能衰竭的有效手段，然而为预防排斥反应，受者在术后需长期服用免疫抑制剂。
霉酚酸（mycophenolic acid ，MPA ）类药物是临床上常用的一种免疫抑制剂，其强效的免疫抑制作用可以显著降低移植术后排斥反应的发生率[1-2]。
此外，MPA 的代谢规律在不同受者体内差异明显，临床医师常难以准确控制用药剂量。
由此导致的药物过量或不足，可能引发感染、排斥反应等并发症，不利【摘要】 霉酚酸（MPA ）类药物是器官移植受者常用的免疫抑制剂，具有良好的免疫抑制效果，但用药不足或过量均不利于受者预后，需要准确控制给药剂量。
MPA 的代谢具有较大个体差异，因此这类药物的代谢规律、监测手段在临床上具有重要意义。
本文综述了近5年MPA 类药物在器官移植受者中代谢规律的研究进展，归纳了药物代谢规律和监测手段研究的主要结果和方向，对器官移植中MPA 类药物代谢的研究进行了简要的回顾和展望。
【关键词】 霉酚酸；器官移植；药代动力学；免疫抑制剂；钙调磷酸酶抑制剂；吗替麦考酚酯；曲线下 面积【中图分类号】R617，R392.4 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2020）05-0018-11·综述·霉酚酸类药物在器官移植受者中的药代动力学研究进展曹懿睿 贾亦臣【Abstract 】 Mycophenolic acid (MPA) drugs are common immunosuppressant for organ transplant recipients, which possesses high immunosuppressive effect. However, insufficient or excessive dosage of MPA is not conducive to clinical prognosis of the recipients. Hence, it is necessary to accurately control the dosage of MPA. The metabolism of MPA significantly differs among individuals. The metabolic pattern and monitoring method of these drugs are of important significance in clinic. In this article, the research progresses on the metabolism of MPA drugs in organ transplant recipients in recent five years were reviewed, the main results and direction of drug metabolism and monitoring methods were summarized, and the researches on the metabolism of MPA drugs in organ transplantation were briefly reviewed and prospected.【Key words 】 Mycophenolic acid; Organ transplantation; Pharmacokinetics; Immunosuppressant; Calcineurin inhibitor; Mycophenolate mofetil; Area under curveResearch progress on pharmacokinetics of mycophenolic acid drugs in organ transplant recipients Cao Yirui, Jia Yichen. Department of Urology, Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai Key Laboratory of Organ Transplantation, Shanghai 200320, China DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2020.05.018基金项目：国家自然科学基金（81770747）作者单位：200032 上海，复旦大学附属中山医院泌尿外科 上海市器官移植重点实验室作者简介：曹懿睿，男，1996年生，硕士，研究方向为器官移植，通信作者：贾亦臣，男，1983年生，博士，主治医师，研究方向为器官移植，Email ：·６３６·第１１卷器官移植于受者预后。
中国肾移植患者常用霉酚酸酯剂量下霉酚酸血浆浓度监测张春丽蒋金根朱同玉陈璋璋霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)与环孢素(cyclosporin，CsA)、强的松组成的三联用药方案是目前临床常用的经典免疫抑制方案。
可明显降低肾移植术后6个月内活检证实的急性排斥反应的发生率。
MMF口服后可在小肠迅速吸收并转化为主要活性代谢产物--霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)，MPA可有效地非竞争性地抑制单磷酸肌苷脱氢酶(嘌呤经典合成途径的关键酶)，淋巴细胞的嘌呤合成对此酶的依赖性较其他细胞更大，因此MPA可以通过阻断鸟嘌呤核苷的产生来相对特异地抑制T细胞和B细胞的增生，从而减少移植后排斥反应的发生。
良好的药物耐受性和能明显降低移植器官排斥反应的药物是目前器官移植工作的重要内容。
要达到这一目标，一种方法是通过调整药物的剂量，来获得稳定的安全有效的药物浓度，从而获得最好的治疗效果和最少的不良反应。
多数临床移植中心常规测定环孢素和FK506的浓度，并根据浓度调整药物剂量。
但目前还未见有大型随机“双盲”的临床试验研究用MMF治疗的肾移植受者MPA药物动力学参数与肾移植术后短期内发生临床事件的关系。
本试验观察术后1周内服用固定剂量的MMF后，中国人的MPA 的药物动力学特点。
1资料与方法1．1 入选标准及免疫抑制剂方案1．1．1入选标准年龄大于18岁；无严重胃肠道疾病未同时服用含铝镁等的胃粘膜保护剂、制酸剂等药物，无严重肝功能异常者；知情同意。
1．1．2免疫抑制方案肾移植术后前3h静脉滴注6mg／kg甲基强的松龙，如1周内无急性排斥反应发生，甲基强的松龙逐渐减量，至术后第7天改为强的松30mg／d，强的松渐减量至10～15mg／d。
12例肾移植术前用抗CD25抗体等进行诱导治疗。
术后第1天起使用环孢素，2mg／(kg·d)，逐渐加量至6mg／(kg·d)，根据全血环孢素浓度调整剂量。
有限采样法用于肾移植受者霉酚酸酯血药浓度监测的分析张丽娟;陈璐;朱宇轩;涂翠萍【摘要】目的观察肾移植受者采用霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)进行免疫抑制的临床应用及其血药浓度监测情况,为临床合理用药提供参考.方法采用回顾性分析方法,收集2012年8月～ 2015年12月在四川省人民医院移植中心接受同种异体肾移植术并服用MMF患者23例,所有患者均采用三联免疫抑制方案他克莫司(tacrolimus,FK506)+MMF+泼尼松(prednisone,PRED)治疗,并于2015年5月～2016年4月进行霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)监测;根据口服MMF剂量,将患者分为MMF剂量组A(MMF =0.25 g/12 h,n=2),MMF剂量组B(MMF =0.5 g/12h,n=11),MMF剂量组C(MMF =0.75 g/12h,n=10).本试验采用有限采样法(Co,Co.5h,C2h)估算MPA AUC暴露值,根据MPA AUC暴露值,将患者分为MPA低暴露组(＜30 μg·h/mL),MPA目标暴露组(30 ～60 μg·h/mL),MPA高暴露组(＞60 μg·h/mL);并分析3组暴露组患者的基本资料、MMF用量、合并用药、肝肾功能等指标.结果 23例患者的平均体质量为(54.58±16.22)kg,血肌酐浓度平均为(172.73±166.84) mol/L,肾小球滤过率平均为(67.72±38.2) mL/min,MPA低暴露组l例(4.3％),MPA目标暴露组14例(60.9％),MPA高暴露组8例(34.7％);对目标暴露组和高暴露组进行独立样本t检验,发现目标组和高暴露组间他克莫司(tacrolimus,FK506)、MMF和泼尼松(prednisone,PRED)间用量并无显著性差异;对3组数据进行非参数检验,发现3组间肝肾功主要指标间是无显著差异.结论服用MMF进行免疫抑制的肾移植受者间具有较大的个体差异,因此应对其进行治疗药物监测,根据MPA AUC值进行剂量的调整,达到更好的免疫抑制状态.【期刊名称】《中国生化药物杂志》【年(卷),期】2016(000)007【总页数】4页(P187-190)【关键词】霉酚酸酯;有限采样法;血药浓度监测;药时曲线下面积【作者】张丽娟;陈璐;朱宇轩;涂翠萍【作者单位】四川省医学科学院·四川省人民医院药学部,四川成都610072;四川省医学科学院·四川省人民医院药学部,四川成都610072;四川省医学科学院·四川省人民医院药学部,四川成都610072;四川省医学科学院·四川省人民医院药学部,四川成都610072【正文语种】中文【中图分类】R969.3霉酚酸酯(麦考酚酸酯，mycophenolate mofetil，MMF)是免疫抑制剂霉酚酸(麦考酚酸，mycophenolic acid，MPA)的前体药物。
霉酚酸酯不良反应与血药浓度的关系赵菊平;徐达;王祥慧;周佩军;达骏【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2005(025)007【摘要】目的探讨我国肾移植受者霉酚酸酯(MMF)不良反应与血浆总霉酚酸(MPA)浓度之间的关系.方法对2003年6月～ 2004年1月期间21例首次同种异体尸体肾移植受者进行MPA浓度检测,应用HPLC方法测定5个拟定时间点血浆总MPA浓度(C0、C30、C1、C2、C4),共105例次,公式计算MPA-AUC0-12h.根据肾移植术后早期是否出现MMF相关的不良反应进行分组,分析两组间MPA 浓度以及MPA-AUC0～12h的差异.结果不良反应组MPA-AUC0～12h高于无不良反应组,分别为(61.67±26.82) mg·【总页数】4页(P714-717)【作者】赵菊平;徐达;王祥慧;周佩军;达骏【作者单位】上海第二医科大学瑞金医院泌尿外科肾移植中心,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院泌尿外科肾移植中心,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院泌尿外科肾移植中心,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院泌尿外科肾移植中心,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院泌尿外科肾移植中心,上海,200025【正文语种】中文【中图分类】R699.2;R969【相关文献】1.高效液相色谱法同时测定霉酚酸酯及霉酚酸的血药浓度 [J], 朱顺海;赵梦芸;陈佳;许志良2.霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎的血药浓度与不良反应的分析 [J], 谢泽浩;李淳南;莫恒勤3.霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎的血药浓度与不良反应的分析 [J], 宋芳芳;陈永刚4.建立有限采样法估算天疱疮口服霉酚酸酯血药浓度-时间曲线下面积的模型 [J], 郭生红; 何文丽5.系统性红斑狼疮患儿霉酚酸酯血药浓度与疾病活动、疾病复发及不良反应的关系[J], 李一帆;刘海梅;张涛;李国民;管皖珍;姚文;孙利因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
霉酚酸酯血药浓度监测的意义及应用发表时间：2018-12-25T10:04:20.200Z 来源：《健康世界》2018年24期作者：谭凤菊1 尉娜2 [导读] 霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉 CellCept），具有独特的免疫抑制作用，常用于器官移植术后。
1.山东省菏泽市鄄城县人民医院神经外科 274600；2.青岛大学附属医院药剂科 266000摘要：霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉 CellCept），具有独特的免疫抑制作用，常用于器官移植术后。
MMF在人体内吸收后经血浆酯酶的作用下快速、完全水解成活性代谢物MPA，MPA是选择性、高效性、可逆性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，耗竭淋巴细胞内GMP和GTP，阻断DNA的合成，抑制T、B淋巴细胞增殖，从而发挥其免疫抑制功效[1]。
20世纪90年代Soilinger等首次报道MMF能够预防肾移植术后的排斥反应，大规模双盲随机研究也证实MMF联合环抱素（CsA）和泼尼松预防和治疗肾移植急性排斥反应有良好效果[2]，MMF随即被广泛应用于器官移植术后排斥反应的预防和治疗，成为器官移植和免疫性疾病中使用最广泛的免疫抑制剂之一，特别在移植稳定期采用低剂量或者撤除钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素A和他克莫司）或皮质类固醇的方案中，MMF更是起着重要作用[3]。
一、药物代谢动力学MMF在胃肠道吸收迅速且充分，经过脱脂后成为有活性的MPA。
MMF口服后在循环中迅速代谢，MPA浓度迅速上升，1h内即达高峰[4]。
MPA主要在肝脏由UDP-葡萄糖苷酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGT）的同工酶UGT1A9介导代谢为无药理活性的7-O-葡萄糖苷酸（MPAG）[4]，这个过程也可能在肠道或肾脏进行。
MPA还可代谢为另两种产物，MPA-酰基葡萄糖苷酸（AcMPAG）和MPA-苯基葡萄糖苷（葡萄糖苷MPA）[5]。
二、影响MPA血药浓度的因素研究表明，服用相同剂量的不同患者间霉酚酸血浓度和血浆浓度-时间曲线下面积值可相差10倍[6]。
MPA与白蛋白广泛结合，肝肾功能正常时结合率为97% ~99%。
体外研究证明当血清白蛋白升高时游离MPA浓度下降，如血清白蛋白由2 g/dl上升至4 g/dl时，游离MPA由3%降至1.5%[7]。
在肾功能不全患者中影响MPA结合的另一因素为累积MPAG（其主要清除途径在肾脏）。
血浆中MPAG水平增加会降低MPA与白蛋白的结合，浓度在400mg/L时游离MPA浓度是10 mg/L时的2倍[8]。
此外，离体研究显示高浓度（>250mg/L）的水杨酸和呋塞米可竞争MPA与血浆蛋白的结合位点，显著提高血MPA浓度[9]。
MPA药代动力学的另一特点为时间依赖性。
移植后早期MPA平均AUC0-12较移植后晚期低30% ~50%。
这种变化通常发生在肾移植3至6个月后，其它实体器官移植患者亦可见到同样的现象[10]。
这种口服清除率暂时增加主要发生在肾功能不全受体，移植后早期口服清除率增加可能是因为蛋白结合率发生变化。
一项临床研究证实肾功能改善后游离MPA下降40% ~60%，移植3月后AUC0-12也发生相应变化[11]。
此外，有研究显示患者年龄、体重及体表面积并不影响MPA-AUC，血清肌酐及肌酐清除率也与AUC无关，但在不同性别患者，MPA-AUC却有显著差异。
在接受同样剂量MMF时，女性患者MPA-AUC较男性患者高出47.15%[12]。
三、MPA血药浓度的监测方法及指标尽管临床应用常规剂量（国外2~3 g/d，国内1~2 g/d）获得良好的效果，但MMF代谢个体差异性普遍存在，固定给药剂量带来疗效差异和不必要的不良反应[13]。
由于MMF口服后迅速分解，血浆浓度无法检测，目前检测的MMF药物浓度均是指血浆MPA浓度。
人们希望根据患者的MPA血药浓度调整用药剂量，将器官移植排斥反应和毒副反应的风险降到最低。
血MPA浓度有两种测定方法：高效液相色谱法（HPLC）和酶放大免疫分析技术（en-zyme multiplied immunoassay technique，EMIT）。
EMIT特异性不及HPLC，因为葡萄糖苷酸代谢产物AcMPAG与MPA有交叉反应，因此，EMIT法测出的MPA浓度偏高，而HPLC可单独测MPA浓度，不受AcMPAG的影响。
EMIT法测出的MPA浓度比HPLC法约高出24% ~35%，且移植后早期偏差更大[14]。
偏差程度因不同患者、移植后复发时间、取样时间及MPA、MPAG 水平而异。
但在儿童，EMIT与HPLC在评估急性排斥风险时具有可比性。
因此，HPLC或EMIT都可作为药物浓度监测的工具，目前评估MPA的疗效及不良反应主要以从0至12小时血浆浓度时间曲线下面积（area under the plasma concentration-time curve，AUC0-12）及谷浓度（C0）为主要参数。
文献报道MPA水平与临床疗效关系概括如表1。
然而，0-12 h的霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值虽然与药理效应相关性好，但是在常规检查中难以开展，因此，人们开始探讨测定和评估血MPA浓度的新方法。
最近一项药物临床实验研究显示：0-2 h之间的血浆浓度-时间曲线下面积值的预测值能很好的评估0-12 h之间的血浆浓度-时间曲线下面积值，对移植排斥有最高的预测值[15]。
一项固定剂量浓度对照试验研究对于每12 h服用霉酚酸酯的患者，测定服药前、服药后0.5 h及服药后2 h三点的血液样本的霉酚酸浓度，并根据公式计算获得的0-12 h的霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值，该方法考虑到联用免疫抑制剂对血药浓度的影响，可以准确地反应患者对药物的暴露状态，与多点采取样本所测定的血浆浓度-时间曲线下面积值比较具有很好的一致性，相关系数达0.8-0.9，具有临床应用价值[16]。
因此，应用有限取样法（3点法），分别采集肾移植受者静脉血1.0-2.0 mL，时间点分别为服霉酚酸酯前（C0）、服药后0.5 h（C0.5）和服药后2 h（C2），测定霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值测定，相对简便易行，在临床应用更具有可操作性。
四、MPA血药浓度监测的应用1. MPA血药浓度监测在肾移植中的应用移植早期以CsA为基础的抗排斥方案中，MPA-AUC0-12h范围是30~60mg?h/L（HPLC法）[24]，低于30 mg?h/L急性排斥反应风险增加，而超出60 mg?h/L急性排斥反应风险也不再进一步下降，而不良反应发生率显著增加[17]。
由于MPA的时间依赖性，要在最初几周内达到AUC0-12h>60mg?h/L患者不易耐受，因此通常不会超出此浓度。
在器官移植时强调应维持足够的MPA血药浓度以保证其足够的免疫抑制活性和抗排斥疗效。
在肝移植患者中，只有当MPA-AUC或C0在上述推荐的浓度范围内MPA才有良好的药理学活性[18]。
虽然MPA浓度与药物毒性间同样可以建立明确的相关性。
出现MPA毒性的肾移植患者平均AUC0-12h从（48±19）mg?h/L至（67±30）mg?h/L，说明在治疗浓度与出现毒性的浓度间存在重叠[19]。
近来一项研究观察小剂量MMF（500 mg，2/d）联合FK506的效果，发现出现药物毒性的MPA-AUC阈值是37.6mg?h/L，接近于达到最佳治疗效果AUC的下限[20]。
2、肾小球疾病中的应用目前MMF已广泛用于治疗狼疮性肾炎、血管炎、血管炎性IgA肾病、重症紫癜性肾炎等肾小球疾病[21]，但对MMF剂量、MPA治疗浓度均参照移植经验，尚缺乏肾小球疾病时MPA血药浓度监测、影响因素、不良反应及其与疗效关系的研究。
最近研究发现MMF治疗肾小球疾病时MPA血药浓度与血清白蛋白、血清肌酐和体重相关。
由于并发症通常发生在3个月内，因此，调整治疗初期MMF浓度对减少并发症的发生至关重要[22]。
此外，第一周和治疗过程中MPA血浓度超过40mg?h/L时感染等并发症的风险增加，尤其在治疗初期患者存在低白蛋白血症和CD4+T淋巴细胞数量减少时感染风险更大[23]。
因此，强调在治疗初期更应控制MPA血药浓度，以降低感染发生率。
但MMF治疗肾小球疾病安全、有效的血药浓度窗还需前瞻性的临床研究。
五、临床药师建议1、常用的三联用药中，环孢素A会促进霉酚酸酯的代谢，使霉酚酸浓度显著降低，他克莫司则抑制霉酚酸酯的代谢，在同等剂量霉酚酸酯（2 g/d）的基础上，使用他克莫司患者的总体霉酚酸浓度及0-12 h的霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值都明显高于使用环孢素A患者。
2、进食会延缓MMF吸收，但不影响药效，与抗酸剂或消胆胺合用会分别减少MMF20%和40%的吸收率。
3、肾移植后早期低白蛋白血症或肾功能状态均会影响MMF的血药浓度，事实上，移植后肾功能不全者游离MPA浓度是肾功能正常患者的2倍以上。
总之，在临床应用中，应时刻注意药物联用或肾功能对MMF血浓度的影响。
通过监测服用霉酚酸酯患者的MPA血浓度，能够实现个体化用药，有效提高药物治疗的疗效，并降低药物不良反应。
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