二甲双胍临床应用专家共识解读

***
-1.7
-1.6
*
-78
*** 1000mg (n=73) 1500mg (n=76) 2000mg (n=73) 2500mg (n=77)
-2
*
-2
* 2000mg (n=73) 2500mg (n=77)
-100 500mg
(n=73)
-2.5 500mg
(n=73)
1000mg (n=73)
• 在二甲双胍的基础上如何选择二线降糖药物？
• ……
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为指导临床医生和患者正确认识并合理使用二甲双胍， 组织内分泌专家和药学专家共同制订此共识
作者：
母义明、纪立农、宁 光、李光伟、单忠艳、李 焱、 孙子林、李延兵、赵家军、王卫庆、朱大龙、洪天 配、童南伟、周智广、邹大进、刘 超、李 强、郭 立新、彭永德、陈璐璐、肖新华、余学锋、王佑民、 姬秋和、李启富、李春霖、时立新、李益明、石勇 铨、赵志刚、杨婉花、纪立伟、赵荣生、吴久鸿
研究结果认为，二甲双胍耐受性好，最常见的不良反应为消化系统紊乱，尤其是腹泻。二甲双胍应用剂量为500 mg/d时，无消化系统紊乱发生， 应用剂量在1000-2000 mg/d范围内时，消化系统紊乱发生率相近，应用剂量达到2500 mg/d时，消化系统紊乱发生率继续增加。
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2013 中国2型糖尿病防治指南 二甲双胍为一线首选用药
主要治疗路径 备选治疗路径
如血糖控制不达标(AIC≥7.0%)则进入下一步治疗
一线药物治疗 生 活 方 式 干 预
二甲双胍 α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂
• 二甲双胍为 一线首选
二甲双胍的临床地位
共识中的推荐意见 推荐级别
如果无禁忌证和不耐受，二甲双胍是治疗T2DM
的首选药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中
A
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国内外大多数指南推荐 二甲双胍作为T2DM患者首选与全程用药
CDS 2010中国指南 IDF 2012指南 ADA-EASD 2012 共同声明 AACE 2013 指南
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二甲双胍是否只是超重或肥胖2型糖尿病患者 的首选用药？
共识中的推荐意见
二甲双胍不仅是超重或肥胖2型糖尿病患者的 首选用药，也适用于非超重/肥胖的2型糖尿病 人群，且疗效和不良反应与患者的BMI无关。
推荐级别
A
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2013中国2型糖尿病防治指南.
1.0-1.5%
0.5-1.5% 0.8% 0.4-0.9% 0.5%
1500mg (n=76)
二甲双胍日剂量(mg)
• •
•
二甲双胍日剂量(mg)
• • 安慰剂组自基线的△HbA1c= +1.2%(n=79) *P＜0.001
安慰剂组自基线的△FPG= -8(n=79) *P=0.054，**P＜0.01，***P＜0.001
一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄≥30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、 1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性 GLU/2016/SL01V3 Valid until Feb.2017
增大剂量
根据患者状况个体化治疗，每日总剂量1500~2550mg，分2~3次服用 也可采用简化的剂量方案： 起始500mg bid，如无明显胃肠道不良反应， 2周后可增加至1000mg bid。
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二甲双胍临床应用专家共识. 中国糖尿病杂志. 2014;22(8):673-681.
《二甲双胍临床应用专家共识》 解读
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主要内容
共识制订的背景
共识重点内容解读
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多数国际指南推荐二甲双胍是2型糖尿病治疗的 唯一一线药物
American Diabetes Association. Diabetes Care,2014,37 Suppl 1: S14-80.
总体 (n=334) 8.38 6.58
8.50 6.56
-0.5 -1.0 -1.5 -2.0
-1.84
-1.78
-1.78
-1.8
方差分析显示，三组间HbA1c降幅没有统计学差，P=0.664
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Ji L, et al. PLoS One. 2013; 8(2): e57222.
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B
二甲双胍是最强效的口服降糖药
2013年中国2型糖尿病防治指南
（去安慰剂效应后） 二甲双胍 磺脲类 降低HbA1c 1.0-1.5% 1.0-1.5% 体重改变 降低 增加 低血糖 无 有
TZD
格列奈类 GLP-1受体激动剂 DPP-4抑制剂 α -葡萄糖苷酶抑制剂
共识中的主要推荐意见
推荐级别： A：强力推荐。证据肯定，能
够改善健康结局，利大于弊；
B：推荐。有较好证据，能够改
善健康结局，利大于弊；
C：不作为常规推荐。有证据
能够改善健康结局，但无法明确 风险获益比；
D：不推荐。证据不足或对健
康结局弊大于利。
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︵
%
︶
持续时间（年）
中国新诊断2型糖尿病患者的前瞻性研究： 二甲双胍降低HbA1c1.8%，疗效不受BMI影响
正常体重 (n=111) 基线HbA1c(%) 16周HbA1c(%)
0.0
基线至16周的校正后的 HbA1c变化(LOCF)(%)
超重 (n=111) 8.38 6.60
肥胖 (n=112) 8.26 6.58
二甲双胍的最佳剂量是多少？ 使用时应如何调整剂量？
共识中的推荐意见 二甲双胍起效最小剂量500mg/d，最佳有效剂量 2000mg/d，成人最大推荐剂量2550mg/d。 在患者可以耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量 (2000mg/d)，以使患者血糖达标并得到长期良好控制 推荐级别 A
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(BMI<25kg/m2)，接受二甲双胍治疗，观察长期治疗对患者血糖控制及体重的影响
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Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12;7:83
澳大利亚T2DM患者回顾性研究： 二甲双胍对肥胖和非肥胖患者的血糖控制无差异
血浆浓度 (mg/L)
二甲双胍 有效血浆浓度0.465mg/L
时间 (h)
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1) Timmins P, et al. Clin Pharmacokinet. 2005;44(7):721-9. 2).Al-Jebawi, et al. Diabetes Care, 1998, 21(8): 1364 3) Glucophage US label
基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素
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2013年版中国2型糖尿病防治指南
然而临床医生、患者存在对二甲双胍使用的误区
• 因担心胃肠道反应未能发挥二甲双胍的剂量优势 • 因担心二甲双胍损害肝肾功能和引起乳酸酸中毒 等，使一些原本可从二甲双胍治疗中获益的患者 错失治疗良机
Garber AJ, et al. Am J Med. 1997;103(6):491-7.
ADOPT研究：二甲双胍2000mg/d单药治疗可 在约4年内维持血糖达标（HbA1c 7% 以下）
• 在新诊断的2型糖尿病患者中，二甲双胍(2000mg/d)单药治疗可以在 45个月内使受试者平均HbA1c水平维持在7%以下
Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.
剂量在 1000-2000 mg/日时 因消化系统紊乱停药率相近 （< 5%）
12
10
消化系统紊乱停药率
10
患者比例(%)
8 6 4 2 0 0 安慰剂 500 1000 1500 2000 2500 二甲双胍剂量 (mg/d） 消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退 0 5 4 3
二甲双胍单药治疗期间，肥胖组与非肥胖组的平均HbA1c水平无统计学差异 BMI＜30kg/m2（n=136） BMI≥30kg/m2（n=258） P=0.7
HbA1c
Ong CR, et al. Diabetes Care, 2006, 29(11):2361-2364. GLU/2016/SL01V3 Valid until Feb.2017
Garber剂量效应研究： 二甲双胍最佳降糖效果出现于2000mg/日
FPG
0 0
HbA1c
终点时与安慰剂相比 △ HbA1c的平均差异(%)
源自文库
终点时与安慰剂相比 △ FPG的平均差异(mg/dL)
-20
-0.5
-19
*
-40
-31
**
-1
-0.9
*
-41
***
-1.2
*
-60
-1.5
-62 -80
• 取消二/三线的
二线药物治疗
胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/二肽基肽酶IV抑制剂/噻唑烷二酮类
备选路径
三线药物治疗
基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素
胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/二肽基肽酶IV抑制剂/ 噻唑烷二酮类/ 胰高血糖素样肽1受体激动剂
四线药物治疗
基础胰岛素+餐时胰岛素/ 每日3次预混胰岛素类似物
二甲双胍1000mg bid维持24小时有效血药浓度
• 二甲双胍的血浆半衰期5.1小时，但它同时分布于红细胞储藏室，使得全血 消除半衰期达17.6 小时 • 血浆浓度0.465~2.5mg/L为二甲双胍的治疗窗浓度 • 二甲双胍1000mg bid 维持24小时有效血药浓度，位于治疗窗内
二甲双胍1000mg bid (n=15)
二甲双胍单药及联合治疗的疗效如何？
共识中的推荐意见 推荐级别
二甲双胍具有可靠的降糖疗效，可使HbA1c下降
1%~2%(去除安慰剂效应后) 二甲双胍可与其他任何非胰岛素类降糖药物联合应用，
A
A
单用二甲双胍血糖控制不佳的患者，加用其他降糖药后
可进一步获得明显的血糖改善 二甲双胍与胰岛素联合可以进一步改善血糖控制和减少 胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加
日本T2DM患者回顾性研究： 二甲双胍强效降糖不受BMI影响，同时调节体重
肥胖患者(n=105) 非肥胖患者(n=108)
与基线(0个月)相比：* P < 0.05 ； ** P < 0.01；与肥胖组相比：$ P < 0.01
一项回顾性研究，213例T2DM患者根据体重指数分为肥胖组(BMI≥25kg/m2)和非肥胖组
HbA1c=7.0%
Kahn SE, et al. N Engl J Med, 2006, 355(23):2427-2443. GLU/2016/SL01V3 Valid until Feb.2017
二甲双胍的剂量调整原则为 “小剂量起始，逐渐加量”
开始时服用500mg/d或小于1000mg/d； 1~2周后加量至1000mg/d； 继续1~2周加量1次，最佳剂量为2000mg/d (1000mg bid) 如果发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试
启动会
定稿会
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审稿会
共识共参考106篇国内外著作、指南及研究
重点参考了很多来自中国人群的研究
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主要内容
共识制订的背景
共识重点内容解读
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