口服缓控释制剂辅料的应用及案例分享
昌为_应用文献_J_2006.08.26
当前，口服药物制剂仍是主要给药剂型之一。深入研究口服新剂型对提高药物疗效、减少不良反应，不仅是开展临床药学研究迫切需要，而且在医药科研和制药工业的经济效益上均具有重要意义。
缓释制剂可按需要在预定期间内人体提供适宜的血药浓度，减少服用次数并可获得良好的治疗效果。其重要特点是可使人体维持此种血液浓度达较长的时间，而不象普通制剂那样较快地下降，从而就可以避免普通制剂频繁给药所出现的"蜂谷"现象，使药物的安全性、有效性和适应性有所提高。因减少了用药次数，大大方便了患者，特别是长期用药的病人。
随着给药系统和给药部位的深入，促进缓释制剂的制备技术和新品种的开发和发展。近年来，口服缓释剂型发展较快的有缓释水丸、各种骨架缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、缓释药膜、树脂药缓释制剂和液体缓释制剂等。
口服缓释制剂一般都是通过药物的溶出、扩散、渗透及离子交换等特性加以控制的。在不少情况下，主要是通过选择适宜的辅料，采用制剂技术来达到延缓释药目的。设计缓释药物制剂应考虑药物本身理化性质的影响，如晶型的类型，药物的溶解度、分配系数，药物在消化液中的稳定性及体内吸收与血浆蛋白的结合率，药物PKA值与生物膜通透性间的关系等。同时，也要考虑生理因素对缓释剂型性能的影响：药物的吸收、分布、代谢、药物作用的缓释时间、治疗指数及疾病状况等。
一般缓释剂型有十几种，如骨架型缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释小丸、缓释微囊、多层缓释片、缓释胶囊、磁性缓释制剂、药树脂缓释制剂和缓释药物膜剂。
骨架型缓释片是目前临床上使用较多的口服缓释制剂种类之一。按其所采用的骨架材料不同，可分为不溶性骨架缓释片、蜡质骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片和混合材料骨架缓释片等。
◎不溶性骨架缓释片，以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物，无毒塑料为骨架材料制成的药片。常用的不溶性骨架材料有：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。为了调节释药速率可在处方中加入电解质（如氧化钠、氧化钾或硫酸钠等）、糖类（如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等）和亲水凝胶（如羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠或西黄蓍胶等）。
◎蜡质骨架缓释片是以惰性脂肪或蜡类等物质为骨架材料，与药物一起制成的片剂。常用的蜡质骨架材料有：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇－硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的骨架致孔导剂有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚乙二醇－1500、－1400、－600和水溶性表面活性剂。
◎亲水凝胶骨架缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料制成。亲水凝胶骨架材料可分四类①纤维素衍生物（甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等）②非纤维素多糖（如葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等）③天然胶（果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西黄蓍胶等）④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等（如聚乙烯醇和聚羟乙烯934等）混合材料骨架缓释片是将药物与上述两种以上的不溶性蜡质和亲水凝胶骨架材料相互混合后制成的。
◎包衣缓释制剂是选用一种或多种混合包衣材料对颗粒剂、小丸剂或片剂等包衣。
缓溶性蜡质包衣缓释制剂是对各种含药小丸或颗粒包以不同厚度的药用蜡质，以获得释药时间长短不一制剂。常用包衣材料有琼蜡、硬脂酸、氢化棉籽油和巴西棕榈蜡等。
◎微孔膜包衣缓释制剂用微孔膜包衣，常用的微孔包衣材料有乙基纤维素，醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸－聚乙醇酸共聚物，高纯度聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺、和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性物质（如微粉化糖粉等），或其他可溶性高分子材料（如聚乙二醇和甲基纤维素等）作为膜的致孔剂，用以调节释药速率。
◎胃溶性膜包衣缓释制剂是用胃溶性薄膜包衣材料制备。常用的有羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－中性甲基丙烯酸酯共聚物。
◎肠溶性膜包衣缓释制剂，是采用不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料制成以往曾采用"CAP"、"MCP"、"CATHP"等纤维素。
◎复合材料膜包衣缓释制剂是将多种膜材料在溶媒中混溶后，形成复合材料膜包衣液，对药物包衣，如聚碳酸钠－脱乙烯壳多糖聚电解质，乙基纤维素与水溶性包衣材料混合使用等。
◎多层包衣膜膜缓释制剂是以不同浓度的同种包衣材料溶液或不同的包衣材料溶液依次对药物制剂（如颗粒、小丸或片剂）分别包上两层或多层包衣膜，常用的胃溶性纤维素衍生物有羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羟乙基纤维素等；胃溶性聚乙烯衍生物有聚乙烯吡咯烷酮，PVP－乙酸乙烯共聚物、聚乙烯醇缩乙醛－二乙氨基醋酸共聚物和二乙氨基乙基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物等；肠溶性纤维素衍生物有邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、六氢邻苯二甲酸醋酸纤维素和六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等；肠溶性丙烯酸衍生物有甲基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸共聚物等。
◎缓释小丸制剂常用的胃溶性包衣材料有：阿拉伯胶、胃溶性丙烯酸树脂、纤维素衍生物（如甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等）、明胶、氢化蓖麻油、甘油酯类、聚乙二醇、蜡质。肠溶性包衣材料有：阴离子丙烯酸树脂、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和虫胶等。
◎缓释微囊，是将固体或液体药物微粒用高分子物质或共聚物包裹于表面，形成半渗透性或密封包衣层，常用的包裹材料有：易溶于水的明胶，桃胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等，不溶于水的乙基纤维素，尼龙和甲基丙烯酸酯共聚物类，可溶于酸性介质的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－中性甲基丙烯酸酯共聚物等，可溶于碱性介质的阴离子聚合物甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸乙酸乙烯脂等。
◎多层缓释片，现代多层压片机为缓释制剂的制备技术开辟一个新途径。这些机器使两层或三层释药速率各不相同的颗粒压成片剂。其中一层较坚硬，以使片剂输经肠道时大部分时间可保持剂型的完整性。常用辅料羟甲基纤维素、磷酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、淀粉蔗糖、葡萄糖等。
◎缓释胶囊通常是将药物制成包衣厚度不同的小丸、颗粒、小珠和微囊等，加入适量硬胶壳内制成，也可将药物溶于或混悬于不同的溶媒或不同的辅料骨架材料混匀填充入胶丸制成。采用玉米胶和虫胶也有微晶纤维素等辅料包衣。
◎药树脂缓释制剂用离子交换原理研究口服缓释、控释制剂。常用辅料乙基纤维素等。
◎磁性缓释制剂是在外磁场的导引下，使制剂吸着在消化道的病灶区或癌变区，然后缓释出药物，口服制剂所用词性材料系对人体无毒性、具有较高的磁导率的碳基铁等纯铁、磁铁矿、正铁酸盐、γ－三氧化二铁、铁镍合金、铁铝合金和铁钴合金等。常用辅料做赋形剂可采用乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸或甲基丙烯甲酯等高分子聚合物。制备时还应加适量聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁充分混合。
◎缓释药物膜剂是将药物溶于高分子膜材料中。常用水溶性膜材料有聚乙烯醇、羟甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和邻苯－甲酸醋酸纤维素等。不溶于水有乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯－乙酸乙烯共聚物等。可生物降解的膜材料有聚乳酸和聚二甘醇酸－乙二醇等。
从上面各种制备缓释制剂的辅料很多。现有可能用于商品生产的辅料可以归纳为以下40多种：天然产物及其简单提取物如巴西棕榈蜡、鲸蜡、玉米胶、琼脂、海藻酸钠、明胶、虫胶、果胶、爪耳树胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、西黄蓍胶和胆甾醇。纤维素衍生物有乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠。丙烯酸树脂有甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－中性甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵酯－丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵酯－甲基丙烯酸酯共聚物和丙烯酸－甲基丙烯酸酯。
乙烯基聚合物有聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羟乙烯和聚氢乙烯。
其他还有十八烷醇、甘油－硬脂酸酯、尼龙、壳多糖、脱乙酰壳多糖、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、硬脂酸、葡萄糖、聚乙二醇、聚丙烯和聚硅氧烷。下面举几例子加深对这些缓释制剂所使用辅料加以进一步认识。
例1 蜡质骨架缓释片：
以巴西棕榈蜡为骨架材料，聚乙二醇1500、－4000、－6000为骨架致孔导剂（添加量一般为10－25%），采用熔融法和溶媒蒸发法制备茶碱缓释片。致孔导剂聚乙二醇可增大缓释片的释药速率，以熔融法制备的缓释比溶媒蒸发法制备的释药快。在溶出的前7小时内呈零级释药速率，此取决于致孔导剂的添加量。
例2 也可用乙基纤维素压制茶碱缓释片。
茶碱用于支气管哮喘已有40多年的历史，近年来，药代动力学和药效动力量的研究结果表明，茶碱对防治慢性哮喘的症状发作是高效的。普通茶碱需口服三次，夜间发作时用药影响睡眠，而且茶碱治疗血药浓度范围狭窄（5－20kg/ml），消除率，半减期也因人而异，频繁给药后血药浓度易出现"峰谷"现象，导致头痛、恶心、呕吐、眩晕、失眠、腹上部疼痛、发热、心跳加速、抽筋及过敏等副作用。茶碱长效片可解决这一问题。采用乙基纤维素为骨架材料和羟丙基甲基纤维素制成茶碱长效片，口服后，由于乙基纤维素在胃肠中不溶而羟丙基甲基纤维素逐渐溶解，使片剂内产生错综复杂的孔道，茶碱经孔道徐徐向胃肠液扩散。通过调节处方中乙基纤维素及羟丙基甲基纤维素的用量配比，进行体外溶出速率试验，筛出最佳处方。所试剂的茶碱长效片一次剂量（300mg）给药，3.5时达有效血药浓度，可维持5mg/ml以上的血药浓度达到23小时；多剂量给药，3小时达有效血药浓度，到第二天已达稳态血药浓度13.78+0.47mg/ml。
例3 用丙烯酸甲基丙烯酸酯共制茶碱缓释片：
将聚乙二醇－6000和乙基纤维素熔融后，分别倒入加热板上的陶瓷碟（温度分别控制在75℃、85℃和90℃各10分钟）中混合，加入丙烯酸－甲基丙烯酯树脂，搅拌10分钟。然后，在保温下加入茶碱再搅拌10分钟，使药物分布均匀。将此混合物趁热倒在玻璃板上，降温并保持在0℃，使其凝结。将每块凝结的固体转入陶瓷研钵内研磨15分钟，过筛收集粒度小于420μm的粉粒。将其压成片重200mg，直径为7.5mm，硬度为3.5和4.8kg/cm的两种片剂，整批片重和硬度的均匀性差异不超过5%。体外溶出试验表明，药物自片剂内溶出速度受硬度影响较小。硬度可能使片剂骨架内的孔道密度和孔道曲率改变，从而影响了释药速率。采用固体分散技术制粒和药物微粉化可获得相近的释药速率。进行固体分散时采用较高的温度（90℃）使聚合物内药物高度分散并获得较大的表面积，因而显著地增大了单位时间内释药速率。由此可见，用作骨架材料的聚合物性质、致孔导剂、掺和方式和固体分散采用的温度等，均是影响此种缓释制剂释药速率的重要因素。
例4 茶碱以甘油－硬脂酸酯为骨架材料，微晶纤维素为致孔导剂，可用熔融法和溶媒蒸发法制得。
熔融法：将甘油－硬脂酸酯或丙二醇－硬脂酸酯在65℃水上熔融，边搅拌边慢慢加入茶碱与微晶纤维素的混合物（已过60目筛）。在继续搅拌下让其慢慢冷却。刮下凝结物，过14目筛制粒，加硬脂酸镁压片。溶媒蒸发法：将甘油－硬脂酸酯或丙二醇－硬脂酸酯溶于60℃的乙醇中，加入药物与微晶纤维素的混合物，充分搅匀，蒸去溶媒。干块粉碎、制粒、压片。两法制得的片剂片重均为600mg，直径为12mm。体外溶出试验表明，此两种处方制备的缓释片在一段时间内呈控制药物溶出的骨架型缓释、释药速率随处方中微晶纤维素与甘油－硬脂酸酯添加量的配比增大而加快；以溶媒蒸发法制备的缓释片比熔融法制备的释药较快；采用丙二醇－硬脂酸酯为骨架材料所得结果相似，但比采用甘油－硬脂酸酯者释药略快一些。
从上面4例茶碱用不同的辅料制成的缓释制剂都要比普通茶碱剂要好。上面4种缓释制剂各有千秋，这对我们今后应用缓释制剂时提供有益尝试，为今后工作打下一定基础，为药物的发展作出我们应有的贡献。
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统练习题： 1．缓释制剂 2．控释制剂 3．迟释制剂 4．脉冲制剂 5．结肠定位制剂 6．肠溶制剂 7．释放度 8．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B.药物由控释膜的微孔恒速释放 C.减少药物溶出速率 D.减慢药物扩散速率 E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出 2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A.海藻酸钠 B.聚氯乙烯 C.脂肪酸 D.硅橡胶 E.蜂蜡 3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是
A.释药不受胃肠道pH的影响 B.当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C.当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D.药物在胃与肠中的释药速率相等 E.药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A.零级速率方程 B.一级速率方程 C. Higuchi方程 D.米氏方程 E. Weibull分布函数 5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D.骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A.氢化植物油 B.脂肪 C.淀粉浆 D.蔗糖 E.邻苯二甲酸醋酸纤维素7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为
A.渗透压原理 B.离子交换作用 C.溶出原理 D.扩散原理 E.毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A.硬脂酸 B.聚丙烯 C.聚硅氧烷 D.聚乙烯 E.乙基纤维素 9．最适合制备缓(控)释制剂的药物半衰期为 A．15h B．24h C．48h D．＜1h E．2～8h 10．可作为不溶性骨架片的骨架材料是 A.聚乙烯醇 B.壳多糖 C.果胶 D.海藻酸钠 E.聚氯乙烯 （二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。） 【1-5】 A.聚乙二醇 B.乙基纤维素 C.羟丙甲纤维素 D.单硬脂酸甘油酯 E.硅橡胶 1．可作为不溶性骨架材料的是 2．可作为控释膜材料的是 3．可作为渗透泵片的推动剂的是 4．可作为生物溶蚀性骨架材料的是
口服缓释制剂中辅料应用 叶百平 北京三九万东药业有限责任公司 当前，口服药物制剂仍是主要给药剂型之一。深入研究口服新剂型对提高药物疗效、减少不良反应，不仅是开展临床药学研究迫切需要，而且在医药科研和制药工业的经济效益上均具有重要意义。 缓释制剂可按需要在预定期间内人体提供适宜的血药浓度，减少服用次数并可获得良好的治疗效果。其重要特点是可使人体维持此种血液浓度达较长的时间，而不象普通制剂那样较快地下降，从而就可以避免普通制剂频繁给药所出现的“蜂谷”现象，使药物的安全性、有效性和适应性有所提高。因减少了用药次数，大大方便了患者，特别是长期用药的病人。 随着给药系统和给药部位的深入，促进缓释制剂的制备技术和新品种的开发和发展。近年来，口服缓释剂型发展较快的有缓释水丸、各种骨架缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、缓释药膜、树脂药缓释制剂和液体缓释制剂等。 口服缓释制剂一般都是通过药物的溶出、扩散、渗透及离子交换等特性加以控制的。在不少情况下，主要是通过选择适宜的辅料，采用制剂技术来达到延缓释药目的。设计缓释药物制剂应考虑药物本身理化性质的影响，如晶型的类型，药物的溶解度、分配系数，药物在消化液中的稳定性及体内吸收与血浆蛋白的结合率，药物PKA值与生物膜通透性间的关系等。同时，也要考虑生理因素对缓释
剂型性能的影响：药物的吸收、分布、代谢、药物作用的缓释时间、治疗指数及疾病状况等。 一般缓释剂型有十几种，如骨架型缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释水丸、缓释微囊、多层缓释片、缓释胶囊、磁性缓释制剂、药树脂缓释制剂和缓释药物膜剂。 骨架型缓释片是目前临床上使用较多的口服缓释制剂种类之一。按其所采用的骨架材料不同，可分为不溶性骨架缓释片、蜡质骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片和混合材料骨架缓释片等。 不溶性骨架缓释片，以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物，无毒塑料为骨架材料制成的药片。常用的不溶性骨架材料有：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。为了调节释药速率可在处方中加入电解质（如氧化钠、氧化钾或硫酸钠等）、糖类（如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等）和亲水凝胶（如羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠或西黄蓍胶等）。 蜡质骨架缓释片是以惰性脂肪或蜡类等物质为骨架材料，与药物一起制成的片剂。常用的蜡质骨架材料有：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇－硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的骨架致孔导剂有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚乙二醇－1500、－1400、－600和水溶性表面活性剂。 亲水凝胶骨架缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料制成。亲水凝胶骨架材料可分四类①纤维素衍生物（甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、
第十六章缓控迟释制剂 教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。 教学要求： 1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。 5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。 §1概述 背景： 剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。 对于TI值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况： ①小剂量频繁给药以维持血药浓度； ②剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时间低于有效治疗浓度。 ③剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致副反应。 (1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释
缓释、控释制剂的临床合理应用与误区 1. 缓释、控释制剂的特点 1.1 优点 （1）降低给药频率 普通制剂一般需每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至还会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药、提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释品种是今后的重要趋势。特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等，地尔硫卓、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、氯苯那敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品或专利。 （2）方便给药，提高患者的顺应性 缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点，如减少用药次数。随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏药的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。 （3）吸收完全，提高药物疗效 普通药物制剂血药浓度处于“波谷”时很可能低于治疗浓度而不能发挥疗效。缓释制剂在一定程度上避免了“峰谷现象”，且与普通制剂相比，药物缓释制剂在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全，因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。 （4）减少血药浓度波动 普通制剂由于每日多次给药的给药方式容易产生较大的峰谷波动现象，而缓释、控释制剂可以通过控制药物的释放速率，大大减少血药浓度波动的情况，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的治疗效果，使疗效-剂量最佳化。 （5）降低毒副作用 普通制剂血药浓度处于“波峰”时，可能会高于药物的“最小中毒浓度”，因此容易产生不良反应甚至中毒。而缓释制剂克服了这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓释制剂具有局部定位作用，在提高局部治疗效果的同时，还可以降低因全身吸收所带来的毒副作用。 （6）降低药物对胃肠道的刺激 普通制剂口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，对胃肠产生较大的刺激作用，若制成缓释制剂则可降低药物溶出过快所造成的对胃肠道的刺激。如普通的阿司匹林片在体内水解成水杨酸后对胃肠道黏膜有刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上课缓解其对胃肠道黏膜的刺激性。 （7）全程治疗费用降低 虽然应用缓释制剂最初的花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费上看，缓释制剂具有一定优越性，这主要是基于其疗效的提高、毒副作用的减少以及陪护人员护理时间的缩
口服缓控释制剂的体外相关性(IVIVC) 1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会指出，体外相关性(IVIVC)建立的目的是以溶出度试验替代生物等效性试验、以及用IVIVC辅助制定溶出度质量标准。缓控释制剂的定义 缓释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增力患者依从性的制剂。 缓控释制剂的共同特点是用药后能在较长时间持续释放药物，使药物按适当的速度缓慢进入体，从而使血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度围引起的不良反应，又能较长时间保持在有效浓度围之以维持疗效。 体外评价 常用的体外评价法也就是体外溶出释放度的测定，即通过模拟人体消化道，对制剂中药物释放的程度和速度进行测定；体外溶出释放度的测定既是口服缓控释制剂处工艺筛选的重要指标，也是有效控制产品质量的重要指标。在研发阶段，应考察药物在不同条件下(不同介质、不同法、不同转速)下的释放度，以充分了解药物的释药特性，同时为后期确定质量标准中采用的释放度测定法提供依据。 测定溶出度的仪器首选I法(篮法)或II法(桨法)，采用药典规定的转速(如篮法100rpm、桨法50-75rpm)。某些情况洗，可使用III法(往复筒法)或IV法(流通池法)。 体评价 药物在体的评价常用生物利用度与生物等效性作为指标，其中，生物利用度是指药物经吸收进入人体循环的速度与程度，描述了口服药物由胃肠道吸收并经过肝脏最终到达体循环血液中的药量与口服剂量的比值；生物等效性(即BE试
缓控释制剂的使用方法 发表时间：2016-06-12T10:46:45.603Z 来源：《医师在线》2016年2月第4期作者：刘广梅1 王艺君2 [导读] 分析临床缓、控释制剂使用中存在的问题，促进临床合理用药。 刘广梅1 王艺君2 （1.新乡医学院第三附属医院；2新乡市疾病预防控制中心；河南新乡453000) [摘要]目的：分析临床缓、控释制剂使用中存在的问题，促进临床合理用药。方法：我院于2015年1月在全院范围内全面开展缓、控释制剂专项药学服务干预活动，本组研究中将以我院HIS系统中2014年1月至2015年12月期间口服缓、控释制剂的情况作为研究资料，对比干预活动前后各种口服缓、控释制剂的使用情况及差错率。结果：本组研究是共涉及非洛地平、硝苯地平缓释片、硝苯地平控释片、曲马 多、吲达帕胺、布洛芬、茶碱、氯化钾、吲哚美辛、单硝酸异山梨醇酯10类口服缓、控释制剂，干预活动前药物的次数过多率为9.68%，次数过少率为1.61%，掰断率为0.71%，总差错率为12.01%；干预活动后，药物的次数过多率为4.69%，次数过少率为0.79%，掰断率为0.36%，总差错率为5.81%，均较干预前有明显降低，具有统计学意义（P＜0.05）。结论：口服缓、控释制剂在临床中的使用差错率较高，通过专项干预活动可以明显促进缓、控释制剂的合理用药，避免不良反应的发生风险。[关键词] 缓控释制剂；使用方法；合理用药口服缓、控释制剂（sustained/conlxolled release preparation，S/CRP）是现阶段临床中广泛应用的新型药剂类型之一，但是由于缓、控释制剂在临床应用的时间较短，而且患者对药物的了解较少，因此普遍存在不合理用药情况[1]，本文中将分析临床缓、控释制剂使用中存在的问题，促进临床合理用药，具体报告如下。1资料与方法1.1临床资料 我院于2015年1月在全院范围内全面开展缓、控释制剂专项药学服务干预活动，本组研究中将以我院HIS系统中2014年1月至2015年12月期间口服缓、控释制剂的情况作为研究资料，对比干预活动前后各种口服缓、控释制剂的使用情况及差错率[2]。 1.2方法 1.2.1药学服务我院于2014年1月在全院范围内推行药学服务，根据患者病情制定合理的药物、剂量、剂型方案，并对药物的安全性、有效性进行监测；同时针对患者开展相应用药指导，使患者掌握药物的治疗目的、服用方法、剂量，同时要明确在药物治疗过程中存在的毒副反应。 1.2.2合理用药宣传采用面对面沟通、电话随访以及书面总结的形式向患者介绍缓、控释制剂安全用药知识，由专业的药师将各种常用药物的性质、药理特点、适应症、服药方法、用量、禁忌以及不良反应等介绍给患者。 1.2.3提高药师素质药师是缓、控释制剂合理使用的直接参与者与执行者，其对于药物的药学、药理学、毒理学知识的了解程度会直接影响药学服务的开展效果，因此在工作中要注意加强与患者沟通，记录不良反应，确保用药安全与临床疗效，同时还要不断积累实践用药经验，加强临床医学知识的学习与研究，培养专业素质[3]。 1.3评价标准[4] 1.3.1用法 缓控释制剂的正确用法为：（1）1次?d-1（qd）；（2）每12 h 1次（q12 h）；（3）除说明书有特殊说明外，其余用法均为错误（如2次?d-1 （bid），3次?d1（tid）等）。 1.3.2给药剂量
第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂 一、概念与名词解释 1．controlled-release preparations 2．生物利用度 3．生物等效性 4．sustained release formulations 5．靶向制剂 6．主动靶向制剂 7．EPR效应 二、判断题(正确的划√，错误的打×) 1．药物制剂的发展可将制剂分为5代。( ) 2．缓控释制剂以静脉注射剂作标准参比制剂，两者血中药物浓度不呈现明显差别时，即认为生物等效。( ) 3．抗菌素类药物宜于制成缓控释制剂。( ) 4．剂量大于l克的药物不宜制成缓控释制剂。( ) 5．半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓、控释制剂。( ) 6．半衰期很长的药物不宜制成缓、控释制剂。( ) 7．缓、控释制剂在获得预期疗效的同时，可以减小药物的毒副作用。( ) 8．缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种类型。( ) 9．减小药物的粒径，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效。( ) 10．缓释制剂可以通过适当的制备手段使得所有药物都可以缓释。( ) 11．邻苯二甲酸酞酸酯(CAP)、Eudragit E、L和S都为肠溶性材料。( ) 12．缓、控释制剂的生物利用度应为普通制剂的譬80％一120％。( ) 13．渗透泵片中药物的释放速率为零级，并与pH无关。( ) 14．某些药物需包肠溶衣，这是为了防止其在胃内分解或对胃有刺激。( ) 15．制成塑料骨架片形式长效制剂，药物必须是易溶于水。( ) 16．在胃肠分解的药物应包肠溶衣。( ) 17．缓控释制剂与普通制剂相比可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最 大药效。( ) 18．药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，形成贮库型缓、 控释制剂。( ) 19．青霉素普鲁卡因盐的溶解度比青霉素钾盐的溶解度小，因此有可能延长药效。( ) 20．药物在胃、小肠和结肠都有吸收时，可以考虑设计24小时服用一次的缓释制剂。( ) 21．华法林不适于制成缓释制剂是由于其半衰期很长。( ) 22．核黄素(维生素B2)通过主动转运吸收，可制成缓释制剂，提高在小肠的吸收。( ) 23．作用剧烈的药物为了安全，减少普通制剂给药的峰谷现象，可制成缓、控释制剂。( ) 24．若药物在胃、小肠、大肠均有一定的吸收，可制成12小时服一次的缓释制剂。( ) 25．最适于制备缓、控释制剂的药物半衰期为小于12小时。( ) 26．控释小丸或膜控型片剂的包衣中加入PEG的目的是成膜剂。( ) 27．渗透泵片控释基本原理是片外渗透压大于片内，将片内药物压出。( ) 28．测定缓、控释制剂释放度时，至少应测定5个取样点。( ) 29．药物的靶向从到达的部位可以分为三级。( )
口服缓控释制剂药剂学特点及临床应用 口服缓控释制剂临床应用广泛，在治疗有效性、使用顺应性等方面，具有较普通制剂的优越性。但其制剂处方、剂型等纷杂，如何科学用药，达到更好的用药效果，一直是临床关注的重点。笔者结合临床实际，就口服缓控释制剂的药剂学特点和在临床应用中的选择处理总结分析如下，与同行分享交流。 1 缓控释制剂的概念 缓控释制剂指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速或恒速释放药物，较相应的普通制剂，给药频次减少，且能增加患者依从性的制剂。其中，缓释制剂主要是以一级速度释放药物，控释制剂则主要是以零级或接近零级速度释药[1]。 2 缓控释制剂分类及特点 根据处方及制备工艺的不同可分为：膜控型、骨架型、渗透泵型、微丸及胃内滞留制剂。 2.1 膜控型制剂为普通片剂外包具有良好成膜性能和机械性能的高分子聚合物薄膜，以控制药物释放速率的一类制剂[2]。包括：微孔膜包衣片、膜控释小片及肠溶膜控释片。 2.1.1 微孔膜包衣片衣膜材料在胃肠道中不溶解，包衣液中加入少量水溶性物质为致孔剂，然后包裹在普通片剂上制成。当与胃肠液接触时，包衣膜上出现无数微孔，使衣膜具有通透性，胃肠道液体通过微孔渗入膜内，溶解片芯中的药物，利用渗透压原理获得零级或接近零级的药物释放速率。其包衣膜在胃肠道内不被破坏，最后由肠道排出体外。胃肠道严重狭窄的患者应慎重使用，以免发生梗阻的症状。 2.1.2 膜控释小片将药物和辅料按常规方法制粒，压制成直径仅为3mm的小片，外包缓释膜材料后装入硬胶囊。茶碱微孔膜缓释小片是此类较典型的例子，其优点在于释放速度可控，可根据需要调节装入胶囊的片剂的包衣材料和厚度；其次，具有包衣颗粒的优点，但又克服了颗粒剂包衣不均匀，影响释药速率的缺点；而且制成小片后包衣，生产工艺简便，易于质量控制。 2.1.3 肠溶膜控释片将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包含药糖衣的制剂，肠溶衣片芯在进入肠道后衣膜溶解，释放药物，因而延长了释药时间。如阿司匹林肠溶片（拜阿司匹林）具有抗酸性，口服后在酸性胃液中不溶解，主要在小肠上部吸收，可维持药效达15h，并且避免了对胃的刺激。 2.2 骨架型制剂此类制剂是药物和惰性骨架材料通过压制、融合等技术手段制成的片状或粒状制剂[3]。根据骨架材料性质的不同可分为：不溶性骨架片、溶蚀性骨架片和亲水凝胶骨架片等。
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统 练习题： 1．缓释制剂 2．控释制剂 3．迟释制剂 4．脉冲制剂 5．结肠定位制剂6．肠溶制剂 7．释放度 8．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B.药物由控释膜的微孔恒速释放 C.减少药物溶出速率 D.减慢药物扩散速率 E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出 2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A.海藻酸钠 B.聚氯乙烯 C.脂肪酸 D.硅橡胶 E.蜂蜡 3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是 A.释药不受胃肠道pH的影响 B.当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C.当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D.药物在胃与肠中的释药速率相等 E.药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A.零级速率方程 B.一级速率方程 C. Higuchi方程 D.米氏方程 E. Weibull分布函数5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D.骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A.氢化植物油 B.脂肪 C.淀粉浆 D.蔗糖 E.邻苯二甲酸醋酸纤维素 7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为 A.渗透压原理 B.离子交换作用 C.溶出原理 D.扩散原理 E.毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A.硬脂酸 B.聚丙烯 C.聚硅氧烷 D.聚乙烯 E.乙基纤维素 9．最适合制备缓(控)释制剂的药物半衰期为 A．15h B．24h C．48h D．＜1h E．2～8h 10．可作为不溶性骨架片的骨架材料是 A.聚乙烯醇 B.壳多糖 C.果胶 D.海藻酸钠 E.聚氯乙烯 （二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。） 【1-5】 A.聚乙二醇 B.乙基纤维素 C.羟丙甲纤维素 D.单硬脂酸甘油酯 E.硅橡胶 1．可作为不溶性骨架材料的是 2．可作为控释膜材料的是 204
口服固体缓控释制剂的开发概述 缓控释制20世纪60年代开发至今，无论在理论研究还是生产实践等方面都取得了很大的发展。对药物释放机理、控释方法和技术、质量控制以及生物等效性等的研究日趋成熟。据预测2010年整个释药系统的市场份额为1290亿美元，其中口服的将占46%。其中2007年单个品种超过10亿美元有埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠肠溶制剂，文拉法辛控释胶囊、盐酸羟考酮控释片、混合苯丙胺盐控释片、盐酸哌甲酯控释片等品种。目前在国内市场上销售较好的品种有康泰克缓释胶囊、芬必得缓释胶囊、泰诺缓释片等。我国对缓控释的研究开始于80年代中后期，在开发中主要以仿制为主，研究内容以实验室规模为主，基础研究相对薄弱，在实验室成果向生产的转化方面也存在不少问题，因此，缓控制剂在国内尚有很大的发展空间。 一、基本概念及特点 中国药典2005年版对缓控释制剂的定义做了严格的区分，缓释制剂是指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂；而控释制剂系指口服药物在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速或接近恒速释放，且且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂。而在美国药典中，对缓释和控释制剂未做区分，而是将缓释（sustained release）、控释（controlled release）、长效（prolonged release）等视同为延释（extended release），即比普通制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人顺应性或治疗效果的制剂。 因此，缓控释制剂的主要优点有：药物缓慢释放使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。如降糖药或降压药的缓控释制剂与普通制剂相比不易造成低血糖或者低血压。另外，缓控释制剂与普通制剂相比，减少了给药次数，对于需要长期服药病人来说，提高了顺应性。缓控释制剂属于5类新药，可享有3年的市场监测期，并享有定价优势。 二、模型药物的选择 并非所有的药物都适合开发成缓控释制剂，因此，在选择药物时一般需考虑以下几个方面 1、根据临床需要
缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述专业：临床药学班级：10535 姓名:王梓坤学号：1053501 摘要：本文主要概述了缓释，控释制剂的药物释放原理和制剂成型机制及临床应用意义，从现代药剂学的角度阐释了制备口服缓释、控释剂型的常用技术及临床用药特点。同时介绍了缓释，控释制剂的临床测评及应用。 关键词：缓释剂；控释剂；研究；生物制药；药物载体；高分子材料；临床应用 一．缓释，控释制剂的基本概念 1．1缓释，控释制剂的定义： 缓释制剂（sustained-release preparations）系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。而控释制剂 controlled release preparations 系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。 广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂 1.2缓释，控释制剂的基本特点 优点 （1）降低给药频率 （2）方便给药，提高患者的顺应性 （3）吸收完全，提高药物疗效 （4）减少血药浓度波动 （5）降低毒副作用 （6）降低药物对胃肠道的刺激 （7）全程治疗费用降低 （8）适于儿童及吞咽困难的老年患者 缺点 （1）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg 等规格。
口服缓控释制剂研究新进展 摘要：口服缓控释制剂一方面可以使血药浓度更加平稳，避免频繁出现峰谷现象，从而降低了药物的毒副作用，同时减少了服药次数，可大大提高患者的顺应性；另一方面因其技术含量高，开发周期短，经济风险低的特点越来越被医药工业所看重。因此本文通过查阅大量最新文献，对口服缓控释制剂的最新研究动态作一综述。 关键词：口服缓控释制剂材料 口服缓控释制剂（oral sustainedand and controlled release dosage form）系指经口服后有目的的延缓、控制药物的释放以达到合理治疗效果的一类新剂型,其能使人体获得平稳的治疗血药浓度,使临床治疗剂量最佳化。缓释制剂是指给药后药物能按要求缓慢、持续释放以维持有效血浓,从而达到长效作用的一类制剂。控释制剂的定义有广义与狭义之分,狭义的控释制剂是指系统能在预定的时间以零级或接近零级的速度释放药物;而广义的控释制剂是指给药系统能在预定的位置、时间和速度释放药物,维持血药浓度于有效范围之内的制剂。因此,靶向给药系统、透皮给药系统、黏膜给药系统、植入给药系统等均属于广义的控释制剂范畴[1]。口服缓控释制剂与普通口服制剂相比具有以下特点[2];①对半衰期短或需频繁给药的药物,可以减少给药次数,提高病人的顺应性（compliance） ,使用方便;②使血药浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的不良反应; ③可减少用药的总剂量,因此可用最小剂量达到最大药效。并且由于其研究开发周期短、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药
工业界所重视,是目前应用和开发最活跃的系统。 1控释新方法 口服控释制剂提供了多种药代动力学和药效学优势.现在可用的技术大都在胃肠道（GIT）控制药物的释放速率，受到剂型及药物溶解或扩散速率限制。只有数量有限的方法药物的释放速率受肠内酶控制，如结肠药物递送系统中一些前药以来结肠中微生物种群的生物降解来发挥作用[3,4]。 1.1利用形成前药的方法来达到控释的作用已颇受关注，并有大量研究。Arik Dahan[5]等通过形成吲哚美辛卵磷脂前药在肠道中持续降解来达到控释并进行了体内体外评价。大鼠静脉注射，口服或内部结肠给药，研究了DP – 155及从前药中解离的游离吲哚美辛的药代动力学特性。由磷脂酶A2（PLA2）的酶降解进行评估体外。结果口服或内部结肠给药，自由解离消炎痛沿肠道吸收进入体循环，在血浆中吲哚美辛出现了一个控释曲线。较短的链接导致了随后吲哚美辛吸收下降了20倍。DP – 155体外降解增加了60%，而较短链却较少降解。由于药物的释放不受剂型决定，因此该前药可以在液体剂型中复合。磷脂共轭药物因而是口服药物控释潜在的新机制。 1.2 Min-Soo Kima[6]等运用响应曲面法开发并优化了一种新型口服控释给药系统。盐酸坦索罗辛的优化配方通过运用基于Behnken箱的响应曲面法，利用羟丙基甲基纤维素，HPMCP和Surelease获得。结果发现，优化配方为10％羟丙基甲基纤维素（× 1），20％HPMCP（X2）和25％包衣水平（X3），所观察到结果接近的优化配方预测值。与
常用的作亲水凝胶骨架片的材料为：（） A.硅橡胶 B.蜡类 C.羟丙甲纤维素 D.氯乙烯 药物从控释制剂释放的速度，在一定时间内随时间的变化，在动力学上往往体现为：（） A.零级动力学 B.一级动力学 C.Weibll分布 D.Higuchi方程 药物从缓释制剂释放的速度，在一定时间内随时间的变化，在动力学上往往体现为：（） A.零级动力学 B.一级动力学 C.Weibll分布 D.二级动力学 缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的：（） A.80%~100% B.100%~120% C.80%~120% D.80%~125% 以下中枢镇痛药，其缓控制释制剂的类型属于生物溶蚀性骨架的是：（） A.硫酸吗啡缓释片 B.盐酸羟考酮控释片 C.双氯芬酸钠缓释片 D.盐酸曲马多缓释片 根据药物的生物半衰期设计缓控释制剂时，最适宜的药物生物半衰期是：（） A.t1/2＞12h B.t1/2为2～8h C.t1/2＜1h D.t1/2为1～12h 以下缓控释制剂可以掰开服用的是：（） A.硝苯地平控释片 B.琥珀酸美托洛尔缓释片 C.非洛地平缓释片 D.阿司匹林肠溶片 以下治疗心血管疾病常用的缓控释药物，能将片剂掰开服用的是：（） A.硝苯地平控释片 B.硝苯地平缓释片 C.琥珀酸美托洛尔缓释片 D.非洛地平缓释片 单渗透泵片控释的基本原理是：（） A.减小药物的溶出速率 B.片剂膜内渗透压大，将片剂压裂，使药物释放出来 C.片剂外面包上控释膜，使药物恒速释放 D.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从细孔中压出 以减小溶出速率为主要原理制备缓控释制剂的工艺是：（） A.制成药树脂 B.制成溶解度较小的盐类 C.制成不溶性骨架片 D.制成微囊 下列高分子材料中，不是肠溶包衣材料的是：（） A.虫胶 B.HPMCP C.CAP D.PVP 常用的溶蚀型骨架材料有：（） A.聚维酮 B.卡波姆 C.氢化植物油 D.聚乙烯 以减慢扩散速率为主要原理制备缓控释制剂的理论依据是：（） A.Noyes-Witney方程 B.Fick’s第一扩散定律 C.Stocke’s定律 D.Want-Hoff规则
. 常用的作亲水凝胶骨架片的材料为：（） A.硅橡胶 B.蜡类 C.羟丙甲纤维素 D.氯乙烯 药物从控释制剂释放的速度，在一定时间内随时间的变化，在动力学上往往体现为：（） A.零级动力学 B.一级动力学 C.Weibll分布 D.Higuchi方程 药物从缓释制剂释放的速度，在一定时间内随时间的变化，在动力学上往往体现为：（） A.零级动力学 B.一级动力学 C.Weibll分布 D.二级动力学 缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的：（） A.80%~100% B.100%~120% C.80%~120% D.80%~125% 以下中枢镇痛药，其缓控制释制剂的类型属于生物溶蚀性骨架的是：（） A.硫酸吗啡缓释片 B.盐酸羟考酮控释片 C.双氯芬酸钠缓释片 D.盐酸曲马多缓释片 根据药物的生物半衰期设计缓控释制剂时，最适宜的药物生物半衰期是：（） A.t1/2＞12h B.t1/2为2～8h C.t1/2＜1h D.t1/2为1～12h 以下缓控释制剂可以掰开服用的是：（） A.硝苯地平控释片 B.琥珀酸美托洛尔缓释片 C.非洛地平缓释片 D.阿司匹林肠溶片 以下治疗心血管疾病常用的缓控释药物，能将片剂掰开服用的是：（） A.硝苯地平控释片 B.硝苯地平缓释片 C.琥珀酸美托洛尔缓释片 D.非洛地平缓释片 单渗透泵片控释的基本原理是：（） A.减小药物的溶出速率 B.片剂膜内渗透压大，将片剂压裂，使药物释放出来 C.片剂外面包上控释膜，使药物恒速释放 D.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从细孔中压出 以减小溶出速率为主要原理制备缓控释制剂的工艺是：（） A.制成药树脂 B.制成溶解度较小的盐类 C.制成不溶性骨架片 D.制成微囊 下列高分子材料中，不是肠溶包衣材料的是：（） A.虫胶 B.HPMCP C.CAP D.PVP 常用的溶蚀型骨架材料有：（） A.聚维酮 B.卡波姆 C.氢化植物油 D.聚乙烯 以减慢扩散速率为主要原理制备缓控释制剂的理论依据是：（） A.Noyes-Witney方程 B.Fick’s第一扩散定律 C.Stocke’s定律 D.Want-Hoff规则 下列高分子材料中，主要作肠溶包衣材料的是：
缓、控释制剂的特点及临床应用注意事项 1、缓释、控释制剂的特点 1.1优点 （1）降低给药频次 普通制剂一般需要每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药，提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释是今后的重要趋势，特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、哮喘等。地尔硫卓.茶碱.硝苯地平.非洛地平.双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品。 (2)方便给药，提高患者的顺应性 缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点。如减少用药次数。随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏服的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。 （3）吸收完全提高药物疗效 普通制剂的血药浓度处于“波合”时很可能低于有效治疗浓度而不能发挥疗效。而峰浓度时又可能高于最低中毒浓度而产生毒性作用。缓控释制剂在一定程度上避免了“峰合现象”。且与普通制剂相比，药物在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全。因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。 (4)降低毒副作用
普通药物制剂血药浓度处于“波峰”时可能会高于“最小中毒浓度”因而容易产生不良反应甚至中毒，缓控释制剂可以克服这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓控释制剂具有局部定位作用，在提高了局部治疗效果的同时，还可以降低全身吸收带来的毒副作用。 （5）降低药物对胃肠道的刺激 普通制剂口服后迅速在胃肠中崩解、溶出，对胃肠产生较大的刺激作用。若制成缓控释制剂可降低药物溶出过快所造成的对胃肠的刺激。如普通的阿司匹林在体内水解生成水杨酸后对胃肠道粘膜有较大的刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上可缓冲对胃肠道粘膜的刺激性。 （6）全程治疗费用降低 虽然应用缓控释制剂花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费看，缓控释制剂具有很大的优越性，这也要基于疗效的提高，毒副作用减少及陪护人员护理时间、疗程缩短，等多方面原因。 1.2缺点 （1）临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往药物作用不能立刻或较快停止。 （2）缓控释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计。疾病状态时药物动力学参数会有所改变，不能具体情况灵活调整给药方案。 （3）缓控释制剂因设备和技术、工艺高精价格较昂贵。
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统练习题：1．缓释制剂2 ．控释制剂3 ．迟释制剂4 ． 肠定位制剂 6．肠溶制剂7 ．释放度8 ．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A. 片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B. 药物由控释膜的微孔恒速释放 C. 减少药物溶出速率 D. 减慢药物扩散速率 E. 片外渗透压大于片内，将片内药物压出2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A. 海藻酸钠 B. 聚氯乙烯 C. 脂肪酸 D. 硅橡胶3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是 A. 释药不受胃肠道pH的影响脉冲制剂5 ．结E. 蜂蜡
B. 当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C. 当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D. 药物在胃与肠中的释药速率相等 E. 药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A. 零级速率方程 B. 一级速率方程 C. Higuchi 方程 D. 米氏方程 E. Weibull 分布函数 5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A. 亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全B ．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C. 药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D. 骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A. 氢化植物油 B. 脂肪 C. 淀粉浆 D. 蔗糖 E. 邻苯二甲酸醋酸纤维素 7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为 A. 渗透压原理 B. 离子交换作用 C. 溶出原理 D. 扩散原理 E. 毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A. 硬脂酸 B. 聚丙烯 C. 聚硅氧烷 D. 聚乙烯 E. 乙基纤维素
口服缓控释制剂的体内外相关性(IVIVC) 1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会指出，体内外相关性(IVIVC)建立的目的是以溶出度试验替代生物等效性试验、以及用IVIVC辅助制定溶出度质量标准。 缓控释制剂的定义 缓释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增力患者依从性的制剂。 缓控释制剂的共同特点是用药后能在较长时间内持续释放药物，使药物按适当的速度缓慢进入体内，从而使血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围引起的不良反应，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。体外评价 常用的体外评价方法也就是体外溶出释放度的测定，即通过模拟人体消化道，对制剂中药物释放的程度和速度进行测定；体外溶出释放度的测定既是口服缓控释制剂处方工艺筛选的重要指标，也是有效控制产品质量的重要指标。在研发阶段，应考察药物在不同条件下(不同介质、不同方法、不同转速)下的释放度，以充分了解药物的释药特性，同时为后期确定质量标准中采用的释放度测定方法提供依据。
测定溶出度的仪器首选I法(篮法)或II法(桨法)，采用药典规定的转速(如篮法100rpm、桨法50-75rpm)。某些情况洗，可使用III法(往复筒法)或IV法(流通池法)。 体内评价 药物在体内的评价常用生物利用度与生物等效性作为指标，其中，生物利用度是指药物经吸收进入人体循环的速度与程度，描述了口服药物由胃肠道吸收并经过肝脏最终到达体循环血液中的药量与口服剂量的比值；生物等效性(即BE 试验)是指药学等效制剂或可替换药物，在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。 体内外相关性IVIVC 体内外相关性(in vitro - in viv cocorrelation, IVIVC)是将药物剂型体外的释药情况与其体内相应的应答关联起来，用数学模型描述药物体外性质(药物溶出的速率或程度)与体内特性(血药浓度或药物吸收量)的关系。 IVIVC模型的创建主要是通过体外溶出度检查方法来替代人体生物等效性研究，这一目的主要体现在两方面：一、在初期批准阶段或批准前后发生某些变更(如制剂、设备、工艺和生产产地变更)时，可用IVIVC模型的相关指标替代体内BE试验；二、依据IVIVC模型制定溶出度质量标准。 IVIVC模型分类及介绍
缓控释制剂介绍 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
第十六章缓控迟释制剂 教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。教学要求： 1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。 5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。 §1概述 背景： 剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。
对于TI 值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况： ① 小剂量频繁给药以维持血药浓度； ② 剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时 间低于有效治疗浓度。 ③ 剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致 副反应。 (1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。 (2) ① ② 血压浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用，尤其适合治疗指数窄的药物。 2 ln TI ln ≤ τ，治疗指数(TI)指产生副反应的血药浓度与最低有效治疗浓度的比值，反映药物的相对安全性。 血药浓血药浓