第十七章缓释、控释制剂
第一节概述
缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。中国药典对缓、控释制剂有明确规定。本章主要涉及口服缓释、控释制剂和靶向制剂。
我国缓释制剂的英文名一般用sustained- release preparations，而控释制剂则用controlled-release preparations，国外缓释、控释制剂名称也不统一，有时也不严格区分，常用名有extended-release preparations，prolonged action preparations, repeat-action preparations, retard preparations, sustained-release preparations。美国药典将缓、控释制剂归入modified-release preparations。为了方便起见，本章将缓释与控释制剂一起讨论。
缓释、控释制剂近年来有很大的发展，主要是由于其具有以下特点：
（l）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂每天3次，制成缓释或控释制剂可改为每天一次。这样可以大大提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。
（2）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物。根据关系式τ≤t1/2（lnTI／ln2），其中TI为治疗指数（therapeutic index），t1/2为药物的半衰期，τ为给药间隔时间。若药物t1/2＝3小时，TI＝2，用普通制剂要求每3小时给药1次，一天要服8次才能避免血药浓度过高或过低，这显然是不现实的，若制成缓释或控释制剂，每12小时服一次，也能保证药物的安全性和有效性。
（3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
虽然缓释、控释制剂有其优越性，但并不是所有药物都适合，如剂量很大（＞lg）、半衰期很短（＜l小时）、半衰期很长（＞24小时）、不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素B2，制成口服缓释制剂的效果不佳。对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。
缓释、控释制剂不利的一面有：①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg等规格；②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；③制备缓释、控释制剂所涉及
的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。
（一）溶出原理
由于药物的释放受溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes －Whitney 溶出速度公式，通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。
具体方法有下列几种：
1．制成溶解度小的盐或酯 例如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾（钠）盐显著延长。醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯等，一般以油注射液供肌内注射，药物由油相扩散至水相（液体），然后水解为母体药物而产生治疗作用，药效约延长2～3倍。
2．与高分子化合物生成难溶性盐 鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐，例如N-甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐，其药效比母体药显著延长，鞣酸与增压素形成复合物的油注射液（混悬液），治疗尿崩症的药效长达36～48小时。海藻酸与毛果芸香碱结合成的盐在眼用膜剂中的药效比毛果芸香碱盐酸盐显著延长。胰岛素注射液每日需注射四次，与鱼精蛋白结合成溶解度小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐成为鱼精蛋白锌胰岛素，药效可维持18～24小时或更长。
3．控制粒子大小 药物的表面积减小，溶出速度减慢，故难溶性药物的颗粒直径增加可使其吸收减慢。例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒甚粗（大部分超过10μm ），故其作用可长达30余小时；含晶粒较小（不超过2 μm ）的半慢性胰岛素锌，作用时间则为12～14小时。
（二）扩散原理
以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：
1．水不溶性包衣膜 如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂。
其释放速度符合Fick ’s 第一定律：
L C ADK dt dM ∆= （17-1）
式中，dM ／dt —释放速度；A —面积；D —扩散系数；K —药物在膜与囊心之间的分配系数；L —包衣层厚度；△C —膜内外药物的浓度差。若A 、L 、D 、K 与△C 保持恒定，则释放速度就是常数，系零级释放过程。若其中一个或多个参数改变，就是非零级过程。
2．含水性孔道的包衣膜 乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材具有这种性质，其中甲基纤维素起致孔作用。其释放速率可用式（17-2）表示：
L C AD dt dM ∆= （17-2）
式中，各项参数的意义同前，与上式比较，少了K ，这类药物制剂的释放接近零级过程。
3．骨架型的药物扩散 骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi 方程
()2
12⎥⎦⎤⎢⎣⎡-⎪⎭⎫ ⎝⎛=t SP A p DS Q λ （17-3） 式中，Q —单位面积在t 时间的释放量；D —扩散系数；P —骨架中的孔隙率；S —药物在释放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素；A —单位体积骨架中的药物含量。
以上公式基于以下假设：①药物释放时保持伪稳态（pseudo steady state ）;②A>>S ，即存在过量的溶质；③理想的漏槽状态（sink condition ）；④药物颗粒比骨架小得多；⑤D 保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。
假设方程右边除t 外都保持恒定，则上式可简化为：
2/1t k Q H = （17-4）
式中，k H —常数，即药物的释放量与t 1/2成正比。
膜控型缓释、控释制剂可获得零级释药，其释药速度可通过不同性质的聚合物膜加以控制。其缺点是贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多，因此，任何制备过程的差错或损伤都可使药物贮库破裂而导致毒副作用。
骨架型结构中药物的释放特点是不呈零级释放，药物首先接触介质，溶解，然后从骨架中扩散出来，显然，骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。这一类制剂的优点是制备容易，可用于释放大分子量的药物。
利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有下列几种：
（1）包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。可以一部分小丸不包衣，另一部分小丸分别包厚度不等的衣层，包衣小丸的衣层崩解或溶解后，其释药特性与不包衣小丸相同。图17-1为该种制剂延长作用的示意图。阻滞材料有肠溶材料和水不溶性高分子材料。
（2）制成微囊：使用微囊技术制备控释或缓释制剂是较新的方法。微囊膜为半透膜，在胃肠道中，水分可渗透进入囊内，溶解药物，形成饱和溶液，然后扩散于囊外的消化液中而被机体吸收。囊膜的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。
图17-1 不同包衣小丸血药浓度-时间曲线示意图
A. 不包衣小丸
B. 包较薄衣层的小丸
C. 包较厚衣层的小丸
T. A.B.C.相加的血药浓度-时间曲线示意图
（3）制成不溶性骨架片剂：以水不溶性材料，如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡胶等为骨架（连续相）制备的片剂。影响其释药速度的主要因素为：药物的溶解度、骨架的孔率、孔径和孔的弯曲程度。水溶性药物较适于制备这类片剂，难溶性药物释放太慢。药物释放完后，骨架随粪便排出体外。
（4）增加粘度以减少扩散速度：增加溶液粘度以延长药物作用的方法主要用于注射液或其他液体制剂。如明胶用于肝素、维生素B12、ACTH，PVP用于胰岛素、肾上腺素、皮质激素、垂体后叶激素、青霉素、局部麻醉剂、安眠药、水杨酸钠和抗组胺类药物，均有延长药效的作用。CMC（1％）用于盐酸普鲁卡因注射液（3％）可使作用延长至约24小时。
（5）制成植入剂：植入剂为固体灭菌制剂。系将水不溶性药物熔融后倒入模型中形成，一般不加赋形剂，用外科手术埋藏于皮下，药效可长达数月甚至数年。例如孕激素的植入剂。
（6）制成乳剂：对于水溶性的药物，以精制羊毛醇和植物油为油相，临用时加入注射液，猛力振摇，即成W／O乳剂型注射剂。在体内（肌内），水相中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液，因此有长效作用。
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
严格地讲，释药系统不可能只取决于溶出或扩散，只是因为其释药机制大大超过其他过程，以致可以归类于溶出控制型或扩散控制型。某些骨架型制剂，如生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程。当聚合物溶解时，药物扩散的路径长度改变，这一复杂性则形成移动界面扩散系统。此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。
通过化学键将药物和聚合物直接结合制成的骨架型缓释制剂，药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来。此类系统载药量很高，而且释药速率较易控制。
结合扩散和溶蚀的第三种情况是采用膨胀型控释骨架。这种类型系统，药物溶于聚合物中，聚合物为膨胀型的。首先水进入骨架，药物溶解，从膨胀的骨架中扩散出来，其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小。由于药物释放前，聚合物必须先膨胀，这种系统通常可减小突释效应。
（四）渗透压原理
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。现以口服渗透泵片剂为例说明其原理和构造：片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物，例如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。一端壳顶用适当方法（如激光）开一细孔。当片剂与水接触后，水即通过半渗透
膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，渗透压约4053～5066kPa ，（体液渗透压为760kPa ），由于渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续流出，其量与渗透进的水量相等，直到片芯内的药物溶解完全为止。
渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压。从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水量相等，片芯中药物未被完全溶解，则释药速率按恒速进行；当片芯中药物逐渐低于饱和浓度，释药速率逐渐以抛物线式徐徐下降。若dV ／dt 为水渗透进入膜内的流速，K 、A 和L 分别为膜的渗透系数、面积和厚度，∆π为渗透压差，∆P 为流体静压差，则：
()p L KA dt dV ∆-∆=π （17-5）
若上式右端保持不变，则：
'K dt dV = （17-6）
如以dm/dt 表示药物通过细孔释放的速率，C S 为膜内药物饱和溶液浓度，则：
S S C K dt
dV C dt dm '== （17-7）
只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。
胃肠液中的离子不会渗透进入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH 值无关，在胃中与在肠中的释药速率相等。
此类系统一般有两种不同类型，如图 17-2。第一种（A 类）片芯含有固体药物与电解质，遇水即溶解，电解质可形成高渗透压差；第二种（B 类）系统中，药物以溶液形式存在于不含药渗透芯的弹性囊内，此囊膜外周围为电解质。两种类型系统的释药孔都可为单孔或多孔。
此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，
图17-2 两种类型渗透泵系统示意图
（五）离子交换作用
由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。
树脂+一药物一 + X － 树脂+—X — + 药物—
（17-8）
树脂—一药物+ + Y + 树脂——Y + + 药物+ （17-9）
X 一和Y +为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。药物从树脂中的扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性（为树脂制备过程中交联剂用量的函数）的控制。阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐交换，或阴离子交换树脂与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即成药树脂。干燥的药树
脂制成胶囊剂或片剂供口服用，在胃肠液中，药物再被交换而释放于消化液中。只有解离型的药物才适用于制成药树脂。离子交换树脂的交换容量甚少，故剂量大的药物不适于制备药树脂。药树脂外面，还可包衣，最后可制成混悬型缓释制剂。
通过离子交换作用释放药物也可以不采用离子交换树脂，如阿霉素羧甲基葡聚糖微球，以RCOO－NH3+R′表示，在水中不释放，置于NaCL溶液中，则释放出阿霉素阳离子R′NH3+，并逐步达到平衡。
RCOO－NH3+R′+ Na+Cl—R′NH3+ Cl—+ RCOO－Na+（17-10）
由于阿霉素羧甲基葡聚糖微球在体内与体液中的阳离子进行交换，阿霉素逐渐释放，发挥作用。
二、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素
1．理化因素
（1）剂量大小：对口服给药系统的剂量大小有一个上限，一般认为0.5～1．0g的单剂量是常规制剂的最大剂量，此对缓释制剂同样适用。随着制剂技术的发展和异型片的出现，目前上市的口服片剂中已有很多超过此限，有时可采用一次服用多片的方法降低每片含药量。
（2）pKa、解离度和水溶性：由于大多数药物是弱酸或弱碱，而非解离型的药物容易通过脂质生物膜，因此了解药物的pKa和吸收环境之间的关系很重要。口服制剂是在消化道pH改变的环境中释放药物，胃中呈酸性，小肠则趋向于中性，结肠呈微碱性，所以必须了解pH对释放过程的影响。对溶出型或扩散型缓、控释制剂，大部分药物以固体形式到达小肠。吸收最多的部位可能是溶解度小的小肠区域。
由于药物制剂在胃肠道的释药受其溶出的限制，所以溶解度很小的药物（＜0.01mg.ml-1）本身具有内在的缓释作用。吸收受溶出速率限制的药物有地高辛，水杨酰胺等。设计缓释制剂时，对药物溶解度要求的下限已有文献报道为0.1mg.ml-1。
（3）分配系数：当药物口服进入胃肠道后，必须穿过各种生物膜才有可能在机体的其他部位产生治疗作用。由于这些膜为脂质膜，药物的分配系数对其能否有效地透过膜起决定性的作用。分配系数过高的药物，其脂溶性太大，药物能与脂质膜产生强结合力而不能进入血液循环中；分配系数过小的药物，透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差。因此具有适宜分配系数的药物不仅能透过脂质膜，而且能进入血液循环中。分配效应也同样适用于扩散通过聚合物膜的情况。
（4）稳定性：口服给药的药物要同时经受酸和碱的水解和酶降解作用。对固体状态药物，其降解速度较慢，因此，对于存在这一类稳定性问题的药物选用固体制剂为好。在胃中不稳定的药物，如丙胺太林和普鲁苯辛，将制剂的释药推迟至到达小肠后进行比较有利。对在小肠中不稳定的药物，服用缓释制剂后，其生物利用度可能降低，这是因为较多的药物在小肠段释放，使降解药量增加所致。
2．生物因素
（1）生物半衰期：通常口服缓释制剂的目的是要在较长时间内使血药浓度维持在治疗的有效范围内，因此，药物必须以与其消除速度相同的速度进入血液循环。对半衰期短的药物制成缓释制剂后可以减少
用药频率，但对半衰期很短的药物，要维持缓释作用，单位药量必须很大，必然使剂型本身增大。一般，半衰期<1小时的药物，如呋塞米等不适宜制成缓释制剂。半衰期长的药物（t1/2>24小时），如华法林，不采用缓释制剂，因为其本身已有药效较持久的作用。此外，大多数药物在胃肠道的运行时间是8～12小时，因此药物吸收时间超过8～12小时很难，如果在结肠有吸收，则可能使药物释放时间增至24小时。
（2）吸收：药物的吸收特性对缓释制剂设计影响很大。制备缓释制剂的目的是对制剂的释药进行控制，以控制药物的吸收。因此，释药速度必须比吸收速度慢。假定大多数药物和制剂在胃肠道吸收部位的运行时间为8～12小时，则吸收的最大半衰期应近似于3～4小时；否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。对于缓释制剂，本身吸收速度常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。
以上所述是假定药物在整个小肠以相当均匀的速度吸收。实际上，许多药物的吸收情况并非如此。如果，药物是通过主动转运吸收，或者吸收局限于小肠的某一特定部位，制成缓释制剂则不利于药物的吸收。例如硫酸亚铁的吸收在十二脂肠和空肠上端进行，因此药物应在通过这一区域前释放，否则不利于吸收。对这类药物制剂的设计方法是设法延长其停留在胃中的时间，这样，药物可以在胃中缓慢释放，然后到达吸收部位。这类制剂有低密度的小丸、胶囊或片剂，即胃内漂浮制剂，它们可飘浮在胃液上面，延迟其从胃中排出。另一类是生物粘附制剂，其原理是利用粘附性聚合物材料对胃表面的粘蛋白有亲和性，从而增加其在胃中的滞留时间。但当药物在小肠的吸收范围广泛时不适宜采用此种制剂。
对于吸收差的药物，除了延长其在胃肠道的滞留时间，还可以用吸收促进剂，它能改变膜的性能而促进吸收。但是，通常生物膜都具有保护作用，当膜的性能改变时，可能出现毒性问题。这方面问题尚待研究。
（3）代谢：在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性，当药物缓慢地释放到这些部位，由于酶代谢过程没有达到饱和，使较多量的药物转换成代谢物。例如，阿普洛尔采用缓释制剂服用时，药物在肠壁代谢的程度增加；多巴-脱羧酶在肠壁浓度高，可对左旋多巴产生类似的结果。如果左旋多巴与能够抑制多巴脱羧酶的化合物一起制成缓释制剂，既能使吸收增加，又能延长其治疗作用。
（二）缓释、控释制剂的设计
1．药物的选择缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为2～8小时），如5-单硝酸异山梨醇（t1/2为5小时），茶碱（t1/2为3～8小时），伪麻黄碱（t1/2为6.9小时），心得安（t1/2为3.1~4.5小时），吗啡(t1/2为2.28小时)。
半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。个别情况例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32小时，《美国药典》也收载有其缓释制剂产品。其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。
2．设计要求
（1）生物利用度（bioavailability）：缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80％～120％的范围内。若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12小时服一次，若药物在结肠也有一定的吸收，则可考虑每24小时服一次。为了保证缓释、控释制剂的生物利用度，除了根据药物在胃肠道中的吸收速度、控制适宜的制剂释放速度外，主要在处方设计时选用合适的材料以达到较好的生物利用度。
（2）峰浓度与谷浓度之比：缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12小时服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24小时服一次。若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。
3．缓释、控释制剂的剂量计算关于缓释、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的用法和剂量，例如某药普通制剂，每日2次，每次20mg，若改为缓释、控释制剂，可以每日1次，每次40mg。这是根据经验考虑，也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，如人种等因素，计算结果仅供参考。
（1）仅含缓释或控释部分，无速释部分的剂量计算：
1）缓释或控释制剂零级释放：在稳态时，为了维持血药浓度稳定，要求体内消除的速度等于药物释放的速度。设零级释放速度常数为k ro，体内药量为X，消除速度常数为k，则k ro=Xk，因X=CV，故k ro=CVk，V为表现分布体积，C为有效浓度，若要求维持时间为t d，则缓释或控释剂量D m可用下式计算：
D m=CVkt d （17-11）
例：茶碱k=0.0834h－1，V=28.8L，C=10μg／ml，t d=12h，则
D m＝CVkt d＝10×28．8×0．0834×12=288（mg）
市售产品有250mg与300mg的产品。
2）缓释制剂一级释放：在稳态时D m k rl=CVk ，故
D m= CVk／k rl（17-12）
式中，k rl为一级释放速度常数。
3）近似计算：D m=X o k t d，X o为普通制剂剂量
D m= X o（0．693/t1/2）t d（17-13）
由于t1/2不同，t d不变，则D m也不同。
（2）既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量计算：以D T代表总剂量，D i代表速释剂量，则
D T=D i+D m（17-14）
若缓释部分没有时滞，即缓释部分与速释部分同时释放，速释部分一般采用普通制剂的剂量X o，此时加上缓释部分，则血药浓度势必过高，因此要进行校正，设达峰时为T max，缓释部分为零级释放时，
D T=D i+D m = X o－CVkT max + CVkt d 17-15
例：5-单硝酸异山梨酯缓释胶囊
已知：X o=20 mg , k =0.1386 h-1 , T max = 2h , t d = 24 h , C = 0.2 μg /ml , V=48 L
求：D i ＝X o－CVkT max = 20－0.2×48×0.1386×2 = 17.34 (mg)
D m = kCVt d = 0.1386×0.2×48×24=31. 9（mg）
故，D T=D i＋D m=17.34＋31.9=49.24mg，其中速释部分占35．2％。
目前市售产品有总剂量为50mg的品种，其中30％为速释部分。
对于缓释部分为一级释放的制剂剂量的计算：
D T=（X o－D m k r1T max）+kCV/k r1（17-16）
近似计算D T=D i+D m = X o+X o kt d=X o[1+(0.693/t1/2)t d] （17-17）
若t d不变，t1/2不同，D T也不同。
以上关于剂量的计算，可以作为设计时参考，实际应用时，还可以用动力学方法进行模拟设计。
4．缓释、控释制剂的辅料辅料是调节药物释放速度的重要物质。制备缓释和控释制剂，需要使用适当辅料，使制剂中药物的释放速度和释放量达到设计要求，确保药物以一定速度输送到病患部位并在组织中或体液中维持一定浓度，获得预期疗效，减小药物的毒副作用。辅料对剂型的发展有密切的联系。对于常规剂型、缓释、控释制剂及透皮吸收制剂、直至靶向给药系统，越来越显示出辅料的重要作用。
缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂（retardants）控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。骨架型阻滞材料有：①溶蚀性骨架材料，常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程；②亲水性凝胶骨架材料，有甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC－Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖（壳聚糖）等；③不溶性骨架材料，有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯（Eu RS，Eu RL）、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
包衣膜阻滞材料有：①不溶性高分子材料，如用做不溶性骨架材料的EC等；②肠溶性高分子，如纤维醋法酯（CAP）、丙烯酸树脂L、S型、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）等。主要利用其肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。
增稠剂是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液粘度随浓度而增大，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PV A、右旋糖酐等。
控释或缓释，就材料而言，有许多相同之处，但它们与药物的结合或混合的方式或制备工艺不同，可表现出不同的释药特性。应根据不同给药途径，不同释药要求，选择适宜的阻滞材料和适宜的处方与工艺。
（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺
1．骨架型缓释、控释制剂
（1）骨架片的处方与工艺：
1）亲水性凝胶骨架片：这类骨架片主要骨架材料为羟丙甲纤维素（HPMC），其规格应在4000cPa·s
以上，常用的HPMC为K4M（4000cPa·s）和K15M（15000cPa·s）。HPMC遇水后形成凝胶，水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定，不管那种释放机制，凝胶骨架最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高。在处方中药物含量低时，可以通过调节HPMC在处方中的比例及HPMC的规格来调节释放速度，处方中药物含量高时，药物释放速度主要由凝胶层溶蚀所决定。直接压片或湿法制粒压片都可以。除HPMC外，还有甲基纤维素（400cPa·s，4000cPa·s）、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等。低分子量的甲基纤维素使药物释放加快，因其不能形成稳定的凝胶层。阴离子型的羧甲基纤维素能够与阳离子型药物相互作用而影响药物的释放。
例：阿米替林缓释片（50mg／片）
【处方】阿米替林50mg
柠檬酸10mg
HPMC（K4M）160mg
乳糖180mg
硬脂酸镁2mg
【制备】将阿米替林与HPMC混匀，柠檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得。
2）蜡质类骨架片：这类片剂由水不溶但可溶蚀（erodible）的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡（carnauba wax）、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。这类骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制释放。部分药物被不穿透水的蜡质包裹，可加入表面活性剂以促进其释放。通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或硬脂酸结合使用。熔点过低或太软的材料不易制成物理性能优良的片剂。
此类骨架片的制备工艺有三种：①溶剂蒸发技术，将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥、混合制成团块再颗粒化；②熔融技术，即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒，如加入PVP或聚乙烯月桂醇醚，可呈表观零级释放；③药物与十六醇在温度60o C混合，团块用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能稳定。
例：硝酸甘油缓释片
【处方】硝酸甘油0.26g（10％乙醇溶液2．95ml）
硬脂酸 6.0g
十六醇 6.6g
聚维酮（PVP） 3.1g
微晶纤维素 5.88g
微粉硅胶0.54g
滑石粉 2.49g
硬脂酸镁0.15g 共制100片
【制法】①将PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，水浴加热到60o C，使熔。将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1小时；②将上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置20分钟，待成团块时，用16目筛制粒。30o C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。本品12小时释放76％。开始1小时释放23％，以后释放接近零级。
3）不溶性骨架片：不溶性骨架片的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸—丙烯酸甲酯共聚物（methyl acrylate－methacrylate copolymer）、乙基纤维素等。此类骨架片药物释放后整体从粪便排出。制备方法可以将缓释材料粉末与药物混匀直接压片。如用乙基纤维素则可用乙醇溶解，然后按湿法制粒。此类片剂有时释放不完全，大量药物包含在骨架中，大剂量的药物也不宜制成此类骨架片，现应用不多。
（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片：缓释颗粒压制片在胃中崩解后类似于胶囊剂，并具有缓释胶囊的优点，同时也保留片剂的长处，下面列举制备这类制剂的三种方法。
第一种方法是将三种不同释放速度的颗粒混合压片，如一种是以明胶为粘合剂制备的颗粒，另一种是用醋酸乙烯为粘合剂制备的颗粒，第三种是用虫胶为粘合剂制备的颗粒，药物释放受颗粒在肠液中的蚀解作用所控制，明胶制的颗粒蚀解最快，其次为醋酸乙烯颗粒，虫胶颗粒最慢。
第二种方法是微囊压制片。如将阿司匹林结晶，以阻滞剂为囊材进行微囊化，制成微囊，再压成片子。此法特别适用于处方中药物含量高的情况。
第三种方法是将药物制成小丸，然后再压成片子，最后包薄膜衣。如先将药物与乳糖混合，用乙基纤维素水分散体包制成小丸，必要时还可用熔融的十六醇与十八醇的混合物处理，然后压片。再用HPMC （5cPa·s）与PEG400的混合物水溶液包制薄膜衣，也可在包衣料中加入二氧化钛，使片子更加美观。
（3）胃内滞留片：胃内滞留片系指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂。它一般可在胃内滞留达5～6小时。此类片剂由药物和一种或多种亲水胶体及其他辅料制成，又称胃内漂浮片，实际上是一种不崩解的亲水性凝胶骨架片。为提高滞留能力，加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如单硬脂酸甘油酯、鲸蜡酯、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等。乳糖、甘露糖等的加入可加快释药速率，聚丙烯酸酯II、III等加入可减缓释药，有时还加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加制剂的亲水性。
片剂大小、漂浮材料、工艺过程及压缩力等对片剂的漂浮作用有影响，在研制时针对实际情况进行调整。
例：呋喃唑酮胃漂浮片
【处方】呋喃唑酮100g
十六烷醇70g
丙烯酸树脂40g
十二烷基硫酸钠适量
硬脂酸镁适量
【制备】将药物和辅料充分混合后用2％HPMC水溶液制软材，过18目筛制粒，于40℃干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片。每片含主药100mg。
实验证明，本品以零级速度及Higuchi方程规律体外释药。在人胃内滞留时间为4～6小时，明显长于普通片（l～2小时）。初步试验表明，其对幽门弯曲菌清除率为70％，胃窦粘膜病理炎症的好转率75.0％。
（4）生物粘附片：生物粘附片系采用生物粘附性的聚合物作为辅料制备片剂，这种片剂能粘附于生物粘膜，缓慢释放药物并由粘膜吸收以达到治疗目的。通常生物粘附性聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层而成。
生物粘附片可应用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的特定区段，通过该处上皮细胞粘膜输送药物。该剂型的特点是加强药物与粘膜接触的紧密性及持续性，因而有利于药物的吸收。生物粘附片既可安全有效地用于局部治疗，也可用于全身。口腔、鼻腔等局部给药可使药物直接进入大循环而避免首过效应。
生物粘附性高分子聚合物有卡波普（carbopol）、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
例：普萘洛尔生物粘附片
将HPC（分子量3×105，粒度190～460μm）与卡波普940（粒度2～6μm）以1：2磨碎混合。取不同量的普萘洛尔加入以上混合聚合物制成含主药10mg、15mg及20mg三种粘附片。在pH 3.5及pH 6.8二种缓冲液中均能起到缓释长效作用。
（5）骨架型小丸：采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成形辅料，如乳糖等，调节释药速率的辅料有PEG类、表面活性剂等，经用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸，即为骨架型小丸。骨架型小丸与骨架片所采用的材料相同，同样有三种不同类型的骨架型小丸，此处不再重复。亲水凝胶形成的骨架型小丸，常可通过包衣获得更好的缓、控释效果。
骨架型小丸制备比包衣小丸简单，根据处方性质，可采用旋转滚动制丸法（泛丸法）、挤压-滚圆制丸法和离心-流化制丸法制备。如茶碱骨架小丸是用挤压-滚圆制丸法制成。其主药与辅料之比为1：1，骨架材料主要由单硬脂酸甘油酯和微晶纤维素组成。先将单硬脂酸甘油酯分散在热蒸馏水中，加热至约80℃，在恒定的搅拌速率下，加入茶碱，直至形成浆料。将热浆料在行星式混合器内与微晶纤维素混合10分钟，然后将湿粉料用柱塞挤压机以30.0 cm／min的速率挤压成直径1mm、长4mm的挤出物，以1000r ／min转速在滚圆机内滚动10分钟即得圆形小九，湿丸置流化床内于40℃干燥30分钟，最后过筛，取直径为1．18～1.70mm者，即得。此外还有喷雾冻凝法、喷雾干燥法和液中制丸法。可根据处方性质、制丸的数量和条件选择合适的方法制丸。
2．膜控型缓释、控释制剂膜控型缓、控释制剂主要适用于水溶性药物，用适宜的包衣液，采用一定的工艺制成均一的包衣膜，达到缓释、控释目的。
包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂（或分散介质）组成，根据膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂等。由于有机溶剂不安全，有毒，易产生污染，目前大多将水不溶性的包衣材料用水制成混悬液、乳状液或胶液，统称为水分散体，进行包衣。水分散体具有固体含量高、粘度低、成膜快、包衣时间短、易操作等特点。目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体，一类是乙基纤维素水分散体，商品名为Aquacoat 和Surelease，另一类是聚丙烯酸树脂水分散体，商品名为Eudragit L 30D-55与Eudragit RL 30D。
（1）微孔膜包衣片：微孔膜控释剂型通常是用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料，包衣液中加入少量致孔剂，如PEG类、PVP、PV A、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性的物质，亦有加入一些水不溶性的粉末如滑石粉、二氧化硅等，甚至将药物加在包衣膜内既作致孔剂又是速释部分，用这样的包衣液包在普通片剂上即成微孔膜包衣片。水溶性药物的片芯应具有一定硬度和较快的溶出速率，以使药物的释放速率完全由微孔包衣膜控制。当微孔膜包衣片与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣膜上形成无数微孔或弯曲小道，使衣膜具有通透性。胃肠道中的液体通过这些微孔渗入膜内，溶解片芯内的药物到一定程度，片芯内的药物溶液便产生一定渗透压，由于膜内外渗透压的差别，药物分子便通过这些微孔向膜外扩散释放。药物向膜外扩散的结果使片内的渗透压下降，水分又得以进入膜内溶解药物，如此反复，只要膜内药物维持饱和浓度且膜内外存在漏槽状态，则可获得零级或接近零级速率的药物释放。包衣膜在胃肠道内不被破坏，最后排出体外。
如磷酸丙吡胺缓释片，先按常规制成每片含丙吡胺100mg的片芯（直径11mm，硬度4～6kg，20分钟内药物溶出80％）。然后以低粘度乙基纤维素、醋酸纤维素及聚甲基丙烯酸酯为包衣材料，PEG类为致孔剂，蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂，以丙酮为溶剂配制包衣液进行包衣，控制形成的微孔膜厚度（膜增重）调节释药速率。
（2）膜控释小片：膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片（minitablet），其直径约为2~3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片至20片不等，同一胶囊内的小片可包上不同缓释作用的包衣或不同厚度的包衣。此类制剂无论在体内外皆可获得恒定的释药速率，是一种较理想的口服控释剂型。其生产工艺也较控释小丸剂简便，质量也易于控制。如茶碱微孔膜控释小片，其制备工艺：①制小片：无水茶碱粉末用5％CMC浆制成颗粒，干燥后加入0.5％硬脂酸镁，压成直径3mm 的小片，每片含茶碱15mg，片重为20mg；②流化床包衣：分别用两种不同的包衣液包衣。一种包衣材料为乙基纤维素，采用PEG1540、Eudragit L或聚山梨酯20为致孔剂，两者比例为2：l，用异丙醇和丙酮混合溶剂；另一种包衣材料为Eudragit RL 100和Eudragit RS 100。最后将20片包衣小片装入同一硬胶囊内即得。
体外释药试验表明用聚丙烯酸树脂包衣的小片时滞短，释药速率恒定。狗体内试验表明，用10片不包衣小片和10片Eudragit RL包衣小片制成的胶囊既具有缓释作用，又有生物利用度高的特点。
（3）肠溶膜控释片：此类控释片是药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间。一种普萘洛尔长效控释片即为此类型，将60％药物以羟丙甲纤维素为骨架制成核心片，其余40％药物掺在外层糖衣中，在片芯与糖衣之间隔以肠溶衣。片芯基本以零级速度缓慢释药，可维持药效12小时以上。肠溶衣材料可用羟丙基纤维素酞酸酯，也可与不溶于胃肠液的膜材料，如乙基纤维素混合包衣制成在肠道中释药的微孔膜包衣片，在肠道中肠溶衣溶解，在包衣膜上形成微孔，纤维素微孔膜控制片芯内药物的释放。
（4）膜控释小丸：膜控释小丸由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料，所用辅料与片剂的辅料大致相同，包衣膜亦有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。
微孔膜包衣的阿司匹林缓释小丸是以40目左右的蔗糖粒子为芯核，以含适量乙醇的糖浆为粘合剂，在滚动下撒入100目的药物细粉，制成药物与糖芯重量比为1：1的药芯小丸，干燥后，包以含致孔剂PEG6000、增塑剂邻苯二甲酸二乙酯的乙基纤维素膜（丙酮/乙醇为溶剂）得直径为lmm左右的小丸。包衣增重30％。此包衣小丸经新西兰白兔体内血药浓度测定表明具明显的缓释作用。
3．渗透泵片渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等。渗透压活性物质（即渗透压促进剂）起调节药室内渗透压的作用，其用量多少关系到零级释药时间的长短，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物。推动剂亦称为促渗透聚合物或助渗剂，能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔，常用者有分子量为3万到500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯，分子量为1万～36万的PVP等。除上述组成外，渗透泵片中还可加入助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等。
渗透泵片有单室和双室渗透泵片，如图17-3。双室渗透泵片适于制备水溶性过大或难溶于水的药物的渗透泵片。
图17-3 渗透泵片构造和释药示意图
维拉帕米渗透泵片为一种单室渗透泵片，每日仅需服药l～2次。
例：维拉帕米渗透泵片
【处方】①片芯处方
盐酸维拉帕米（40目）2850g
甘露醇（40目）2850g
聚环氧乙烷（40目、分子量500万）60g
聚维酮120g
乙醇1930ml
硬脂酸（40目）115g
②包衣液处方（用于每片含120mg的片芯）
醋酸纤维素（乙酰基值39.8％）47. 25g
醋酸纤维素（乙酰基值32％）15.75g
羟丙基纤维素22.5g
聚乙二醇3350 4.5g
二氯甲烷1755ml
甲醇735ml
【制备】①片芯制备：将片芯处方中前三种组分置于混合器中，混合5分钟；将PVP溶于乙醇，缓缓加至上述混合组分中，搅拌20分钟，过10目筛制粒，于50℃干燥18小时，经10目筛整粒后，加入硬脂酸混匀，压片。制成每片含主药120mg、硬度为9.7kg的片芯；②包衣：用空气悬浮包衣技术包衣，进液速率为20ml／min，包至每个片芯上的衣层增重为15.6mg。将包衣片置于相对湿度50％、50℃的环境中45～50小时，再在50o C干燥箱中干燥20～25小时；③打孔：在包衣片上下两面对称处各打一释药小孔，孔径为254μm。
此渗透泵片在人工胃液和人工肠液中的释药速率为7.1~7.7mg/h，可持续释药17.8~20.2小时。
4．植入剂主要为用皮下植入方式给药的植入剂，药物很容易到达体循环，因而其生物利用度高；另外，给药剂量比较小、释药速率慢而均匀，成为吸收的限速过程，故血药水平比较平稳且持续时间可长达数月甚至数年；皮下组织较疏松，富含脂肪，神经分布较少，对外来异物的反应性较低，植入药物后的刺激、疼痛较小；而且一旦取出植入物，机体可以恢复，这种给药的可逆性对计划生育非常有用。其不足之处是植入时需在局部（多为前臂内侧）作一小的切口，用特殊的注射器将植入剂推入，如果用非生物降解型材料，在终了时还需手术取出。
植入剂按其释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿痛、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。
如商品名为Norplant－II的左炔诺酮植入剂为药物微晶与硅橡胶骨架的均匀混合物小棒，药物与硅橡胶的比例为50：50，外面包上硅橡胶薄膜，称为包膜型。每根长4.4 cm，外径2.4 mm，每根含药70 mg，两根为一组，总药量为140 mg，释放速率约为45 μg／d。我国两根型植入剂与其相似，每根含药量75 mg，每组总药量为150 mg。体外经762天释药速率检测，证明符合零级动力学，一年内的平均体外释放速率为90 μg／d，动物体内1年平均释药速率为23.0 μg／d。
已用于医药上的生物降解或生物溶蚀性聚合物主要有：聚乳酸、乳酸／乙醇酸共聚物（PLA／PGA，
PLGA）、谷氨酸多肽、谷氨酸／亮氨酸多肽、聚己酸内酯、甲壳素、甘油酯、聚原酸酯以及乳酸与芳香羟基酸，如对羟基苯甲酸、对羟基苯乙酸、对羟基苯丙酸或苦杏仁酸的共聚物等。
阿片受体拮抗剂纳曲酮的乳酸／乙醇酸共聚物小球植入剂采用溶剂蒸发技术制成直径为1.5mm的小球。其PLA／PGA比为90／10，含药70％，在动物体内提供80％的麻醉药拮抗活性达30天以上。将此小球中的纳曲酮碱改用其双羟水杨酸酯，并且将小球形改为小棒形，并在外面包一层聚乳酸膜，则作用更持久，80％拮抗作用可从30天延长至140天。
目前生物降解聚合物作为载体制得的给药系统中研究最多的是制成微粒甚至纳米粒，由于粒子很小，植入时可用普通注射器注入。这样的微粒由于大小不一，在吸收部位的表观释放速率可接近零级。
三、缓释、控释制剂体内、体外评价
（一）体外释放度试验
1．释放度试验方法《中国药典》2000年版规定缓释、控释制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度仪进行。
以去空气的新鲜水为最佳的释放溶剂，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位，使用稀盐酸（0.001~0.1mol/L）或pH3~8的磷酸盐缓冲液，对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加少量表面活性剂（如十二烷基硫酸钠等），释放溶剂的体积应符合漏槽条件，一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍，并脱气。鉴于过去某些产品如葡萄糖酸奎尼丁，采用相同pH（0.lmol／L盐酸）的溶剂测定两个不同厂家的产品（BE厂和BO厂）、体外释放均为80％（8 小时），而体内生物利用度BE厂为90％，BO厂只41％。故在此pH条件下，两种产品体内外明显不相关。后改为pH5.4的缓冲液，BE厂产品释放80％（8 小时），而BO厂只释放40％。这说明只有在此条件下才能用体外释放度表征体内吸收特性，区别两种产品的质量，故释放实验最好作三维图，即时间、pH与释放量。如图17-4、17-5。
图17-4 BE厂葡萄糖酸奎尼丁图17-5 BO厂葡萄糖酸奎尼丁
控释片体外溶出曲线缓释片体外溶出曲线
2．取样点的设计除肠溶制剂外，体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90％以上。制剂质量研究中，应将释药全过程的数据作累积释放率-时间的释药速率曲线图，制订出合理的释放度取样时间点。除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点为开始0.5~2小时的取样时间点t（累积释放率约30％），用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点t（累积释放率约50％），用于确定释药特性；最后的取样时间点t（累积释放率﹥75％），用于考察释药量是否基本完全。此3点可用于表示体外药物释放度。
释药数据可用3种常用数学模型拟合，即零级方程、一级方程和Higuchi方程。
（二）体内生物利用度和生物等效性试验
生物利用度（bioavailability）是指剂型中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。《中国药典》规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。
单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。
对生物样品分析方法的要求、对受试者的要求和选择标准、参比制剂、试验设计、数据处理和生物利用度及生物等效性评价，《中国药典》2000年版都有明确规定，此处不再累述。
（三）体内外相关性
缓释、控释制剂要求进行体内外相关性试验，它应反映整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。
体内外相关性可归纳为3种：①体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线；③将一个释放时间点（t50％、t100％）与一个药代动力学参数（如AUC、C max或t max）之间单点相关，但它只说明部分相关。
《中国药典》2000年版的指导原则中缓释、控释制剂体内外相关性系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。
1．体内-体外相关性的建立
（1）体外累积释放率-时间的释放曲线：如果缓释、控释制剂的释放行为随外界条件变化而变化，就应该制备两种供试品（一种比原制剂释放更慢；另一种更快），研究影响其释放快慢的外界条件，并按体外释放度试验的最佳条件，得到体外累积释放率-时间的释放曲线。
（2）体内吸收率-时间的吸收曲线：根据单剂量交叉试验所得血药浓度-时间曲线的数据，对在体内吸收呈现单室模型的药物，可换算成吸收率-时间的体内吸收曲线，体内任一时间药物的吸收率F a（％）可按以下Wagner-Nelson方程计算：
F a=(C t+kAUC0~t)/(kAUC0~∞)×100％（17-18）
式中，C t—t时间的血药浓度；k—消除速度常数。
双室模型药物可用简化的Loo-Rigelman方程计算各时间点的吸收率。
2．体内-体外相关性检验
当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外
释放曲线和体内吸收曲线上对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线回归方程。
如果直线的相关系数大于临界相关系数（P＜0.01），可确定体内外相关。
当血药浓度（或主药代谢物浓度）与临床治疗浓度（或有害浓度）之间的线性关系明确或可预计时，可用血药浓度测定法，否则可用药理效应法评价缓释、控释制剂的安全性与有效性
第二节口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统
人体的许多生理功能和生理、生化指标如体温、心率、血压、胃酸分泌、某些激素的分泌等呈现生物节律性的变化，其中最常见的是昼夜节律的变化。时辰病理学（Chronopathology）、时辰药理学（Chronopharmacology）的研究表明许多疾病的发作也存在着明显的周期性节律变化，如哮喘病人的呼吸困难、最大气流量的降低在深夜最严重，溃疡病人胃酸分泌在夜间增多，牙痛等疼痛在夜间到凌晨时更为明显，凌晨睡醒时血压和心率急剧升高，最易心出现脏病发作和局部缺血现象，恒速释药的控释制剂已不能达到对这些节律性变化疾病的临床治疗要求。定时治疗（择时治疗）是根据疾病发作的时间规律及药物的特性来设计不同的给药时间和剂量方案，选用合适的剂型，从而降低药物的毒副作用，达到最佳疗效。口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system）就是根据人体的这些生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统，已成为药物新剂型研究开发的热点之一。许多药剂学新技术和新辅料被应用于这一给药系统的研制。文献报道该系统的其他名称有脉冲释药（pulsed/pulsatile release）、定时钟（time clock）、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive system)等。
按照制备技术的不同，可将口服脉冲制剂分为渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统和柱塞型定时释药胶囊等。
（一）渗透泵定时释药系统
渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂，如美国上市的产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米，片芯药物层选用聚氧乙烯（分子量30万），PVP K-29-32等作促渗剂；渗透物质层则包括聚氧乙烯（分子量700万），氯化钠，HPMC E-5等。外层包衣用醋酸纤维素、HPMC和PEG 3350。用激光在靠近药物层的半透膜上打释药小孔。这样制备的维拉帕米定时控释片在服药后间隔特定的时间（5h）以零级形式释放药物。治疗实践表明高血压病人最佳给药时间为清晨3：00左右。当患者醒来时体内的儿茶酚胺水平增高，因而收缩压、舒张压、心率增高，因此心血管意外事件（心肌梗塞、心血管猝死）多发生于清晨。Covera-HS晚上临睡前服用，次日清晨可释放出一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。
（二）包衣脉冲系统
1. 膜包衣技术
（1）膜包衣定时爆释系统：定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解
物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。如双氯芬酸钠定时爆释系统为多层包衣制剂，其核心是蔗糖颗粒，在核心上首先包药物，再利用HPMC作粘接剂将崩解剂L-HPC 包于药物层外，最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料（乙基纤维素：滑石粉为1：1）作控释膜。包衣液的溶剂用乙醇：CH2Cl2（4：1）。研究表明控释膜的用量不同可以决定其释药时滞的长短。膜厚35μm，释放时滞为3h，膜厚53μm，6h开始释药。正常狗体内动力学研究证实了该制剂的体内定时释药效果。
国内研制的法莫替丁脉冲控释小丸的结构与上述系统类似，将主药、淀粉、糊精按一定比例混匀，60％乙醇制粒（16目筛），于包衣锅中喷加少量乙醇制得其速释小丸，将速释小丸进一步制成脉冲控释小丸，膨胀层由HPMC组成，控释层由乙基纤维素和致孔剂组成。将速释小丸和脉冲控释小丸按一定比例混合制成脉冲控释胶囊，释放试验表明其服药后有两次达峰时间，分别为2.5h和13.7h。见图17-6。
图17-6 法莫替丁脉冲控释胶囊结构（a），体外释放曲线（b），人口服后的浓时曲线（c）
（2）薄膜包衣片：可采用普通片薄膜包衣技术制成，如Pozzi等采用此法制备了硫酸沙丁胺醇定时释药系统。
片芯：硫酸沙丁胺醇4.8mg，乳糖61.2mg，PVP 3 mg，玉米淀粉30mg，硬脂酸镁1mg，混合制粒后压成直径为5.5mm、片重为100mg的片芯。
包衣：将巴西棕榈蜡（3.5％），蜂蜡（1.5％），吐温80（0.5％），HPMC（5％）和去离子水（93.5％）制成混悬液，采用普通薄膜衣技术包衣。
在溶出介质中，外层膜首先溶蚀分散后片芯崩解，药物释出。体外研究表明，此释药系统的释药时滞与受试者体内正常生理条件（如pH，消化状态及释药时的解剖生理位置）无关，平均3.5小时后药物在30分钟内快速释出。用γ-闪烁扫描法分析，发现其在体内释药时滞约为体外的2倍，而药芯的崩解时限平均为41分钟。
2．压制包衣技术压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂，如用异烟肼作模型药物。片芯由75 mg 药物和25 mg CMC-Ca 作崩解剂组成，外层由195 mg氢化蓖麻油（HCO）和50 mg PEG组成的片剂在体外4h释药；外层由390 mg HCO和100 mg PEG组成的片剂，体外8h释药；外层由352 mg HCO和40 mg PEG组成的片剂，体外12h释药，表明通过改变包衣厚度或包衣材料中的疏水、亲水性物质比例都可以调节释药的间隔时间。
溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素，如HPMC E-5，HPMC E-3，HPMC E-50等。
膨胀型脉冲压制包衣片选用的材料主要有高粘度的HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等，但采用HPMC K4M或K100M作包衣材料的压制片开始释药至释放完全需要的时间较长，呈零级释放过程，以HEC为包衣材料的脉冲制剂开始释药后能迅速释放完全。
（三）柱塞型定时释药胶囊
柱塞型定时释药胶囊主要由以下几部分组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶解，定时塞遇水即膨胀，脱离胶囊体，或溶蚀，或在酶作用下降解，使贮库中药物快速释出（呈脉冲式释出）见图17-7。膨胀型柱塞由亲水性凝胶组成，可采用HPMC与聚氧乙烯（PEO），柱塞用柔性膜包衣，水可渗入，不影响膨胀，材料可用Eudragit RS 100、RL 100、NE30D，胶壳体由聚丙烯组成，水中不溶，水也不能渗入。溶出过程是水溶性帽盖在接触胃液后溶解，水凝胶柱塞即吸水溶胀，一定时间胶壳容纳不下时，柱塞脱离胶囊，释药间隔时间由水凝胶柱塞的厚度和体积决定。
溶蚀型柱塞可用L-HPMC，PVP，PEO等压制而成，也可将聚乙烯甘油酯熔融浇铸而成。。
酶可降解型柱塞有单层和双层型两种。单层柱塞由底物和酶组成。如果胶和果胶酶，双层柱塞由底物层和酶层组成，遇水时，底物在酶的作用下分解，使贮库中药物释放。
图17-7 膨胀型（a）、溶蚀型（b）和酶可降解型（c）定时柱塞胶囊
此外，也有采用半渗透型胶囊与不溶性柱塞制成，当胶囊与水性介质接触时，水扩散透过半透膜，胶囊内压力增加至一定程度，将柱塞顶开，药物释放。
二、口服定位释药系统
口服定位释药系统（oral site-specific drug delivery system）是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。其目的是：①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统；②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效，减少剂量，降低全身性副作用；③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。
（一）胃定位释药系统
胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统（oral stomach-retained drug delivery system, OSDDS），对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。具体有胃内滞留片（见本章第二节内容）和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球等，如阿昔洛韦胃粘附微球，处方组成为阿昔洛韦0.5~2.0 g，卡波姆/乙基纤维素混合物（1：9）3 g，无水乙醇50 ml，span 80 10 g，轻质液状石蜡400 ml。采用液中干燥法制得。微球直径300~500μm，载药量15％，经大鼠实验结果表明，微球胃内滞留率58％，小肠上段约4％，小肠中段约20％，下段约18％，同时具缓释作用，使胃内有效浓度维持较长时间。
（二）口服小肠释药系统
2020 缓释、控释和迟释制剂指导原则 —、概述 调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。其中，缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用更持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。 本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。 缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者用药依从性的制剂。 控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者用药依从性的制剂。 迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。肠溶制剂，系指在规定的酸性介质（pH1.0～3.0）中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5～8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。 缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。 二、缓释、控释和迟释制剂的制备 1. 处方工艺研究 缓释、控释和迟释制剂研发应结合临床需求与药物特性进行可行性评价，并非所有的口服药物都适合制成缓控释制剂。设计缓释、控释和迟释制剂时应考虑的因素有：药物的理化性质、生物药剂学性质、药物动力学性质、药效学性质以及临床需求等。 缓释、控释和迟释制剂的设计要依据药物的溶解性、pH对溶解度的影响、稳定性、药物的吸收部位、吸收速率、首过效应、消除半衰期、药物的最小有效浓度、最佳治疗浓度、最低毒性浓度及个体差异等，根据临床需要以及预期制剂的体内性能进行可行性评估及处方设计。药物在胃肠道不同部位的吸收特性以及制剂在肠道的滞留时间是影响口服吸收的重要因素。胃肠道不同部位的pH、表面积、膜通透性、分泌物、酶、水量等不同，在药物吸收过程中所起的作用可能有显著差异，因此，在研发前需充分了解药物在胃肠道的吸收部位或吸收窗，并在处方设计时考虑如何减小可能的个体差异。 口服缓释、控释和迟释制剂最常采用的剂型为片剂和胶囊（填充缓释小丸或颗粒），其他有缓释颗粒、缓释混悬剂等；常用的调释技术包括：膜包衣技术、骨架技术、渗透泵技术，以及胃内滞留技术、生物黏附技术、离子交换技术等。应根据药物的性质、临床用药特点、可釆用的辅料、工艺设备等情况确定具体剂型，选择合适的调释技术和体外评价方法，进行处方与工艺的筛选与优化。 在处方工艺设计和研究中，需要充分了解原料药与所用辅料的性质及彼此的相容性。由于缓释、控释和迟释制剂的制备较普通制剂更加复杂，故需对制备工艺中可能影响产品质量的环节和工艺参数进行详细的考察，确定影响制剂质量的关键工艺因素以及关键工艺参数的范围。在小试和中试生产的过程中，根据各个环节对考察参数与质量的分析结果，进一步评价缓释、控释和迟释制剂的处方工艺是否适合大生产。对多批的小试、中试和工业生产规模的产品进行质量对比研究，验证工艺的可行性与合理性，保证在设定的条件下批间差异的可控。 缓释、控释和迟释制剂的释放行为应在一定pH条件下保持稳定，符合临床需求，且不受
缓释、控释制剂的异同点 跟普通之际相比，缓释制剂、控释制剂有什么不同？两者又有哪些异同？ 答：与普通制剂相比，两者具有以下共同特点： 1、减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性。 2、血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，降低某些药物对胃肠道的刺激性，有利 于降低药物的毒副作用。 3、增加药物治疗的稳定性。 4、可以减少用药总剂量，可以用最小剂量达到最大治疗效果。 二者的不同点： 缓释制剂释药量先多后少，以一级速率递减；控释制剂按零级速率恒速释药的，定时定量释放，控释制剂比缓释制剂药效更稳定。 普通制剂：一般需要每日3次服用，以使药物浓度在体内达到相对稳定，但仍易出现浓度的高低波动，影响疗效的发挥。 缓释药物、控释药物日服2次以下，可避免因服药间隔时间不当带来的药物副作用，由于他们的发挥作用都与薄膜有关，因此应温开水吞服，严禁嚼服或分割后服用。 薄膜制剂的概念及特点 薄膜衣：是指在片心之外包一层比较稳定的高分子聚合物衣膜.片剂包薄膜衣的作用在于保护片剂不受空气中湿气、氧气等作用,增加稳定性,并可掩盖不良气味,且比糖衣的副面影响小。 为了保证片剂质量和方便服用，在压片后的片芯表层包裹适宜的衣层材料，使片剂中的药物与外界隔离，从而达到防潮、避光、隔绝空气氧化、增强药物保存的稳定性，掩盖片剂中的不良嗅味和减少药物刺激的目的，故需要在药物片芯表层进行包衣。 长期以来国内普药生产中的片剂包衣技术，大多沿用传统落后的糖浆包衣工艺，把以滑石粉、蔗糖、明胶为主的多种与药物治疗毫无关系的辅料，附加在药物片芯的表层，使糖衣片有效药物片芯额外增重达到50-100%，因此，长期服用会对人体造成极大危害、尤其是糖尿病患者。由于糖浆包衣过程中的不可控因素较多，很多糖衣片剂生产企业在糖衣片生产和存放过程中，还经常性的容易出现裂片、花班、霉点、崩解超时、含量下降、吸湿性强、不易保存、生产时间和晾片时间长等诸多缺陷。 薄膜包衣系指在药物片芯表层外包一层比较稳定的高分子聚合物衣膜，由于薄膜衣片衣膜比糖衣片衣膜薄得多，所以称为薄膜衣。 薄膜衣料是由高分子化合物构成，无毒无味，患者长期服用无明显副作用病例
药学资料：缓、控释制剂知识点总结 缓释制剂是缓慢而非恒速的释放的药物制剂，控释制剂是缓慢而恒速地释放药物的制剂，又指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。 一、特点 缓、控制制剂因为其可以减少给药次数，提高顺应性，并且具有平稳血药浓度，减少峰谷现象，降低毒副作用及耐药性的发生、可以减少用药的总剂量，发挥最佳治疗效果等优点，在临床上应用广泛。但缓、控释制剂仍有其缺点：(1)灵活性降低;一次给药，血药浓度维持一段时间，在遇到不良反应等情况时无法中途停药(2)价格昂贵;由于其所用辅料和工艺较高，会导致价格昂贵(3)易产生体内药物的蓄积(4)首过效应大的药物制成缓控释制剂，生物利用度可能较低。所以我们在使用时应注意这些特点，使疗效发挥最好。 二、分类及原理 缓、控释制剂可以根据其存在状态、原理等不同进行四种情况的分类。首先根据药物的存在状态可以分为骨架型、膜控型以及渗透泵型三种;根据释药原理可以分为溶出型、扩散型、溶蚀型、渗透泵型或离子交换型;根据给药途径与方式可以分为口服、透皮、植入、注射缓释、控释制剂等;根据释药类型可以分为定速、定位、定时释药系统。 在这里重点要求掌握的是根据释药原理的分类。我们要知道缓、控释制剂从两方面来控制药物缓慢释放：溶出和扩散。下面是具体的五种原理：①溶出原理—药物溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据NoyesWhitney方程，可采用制成溶解度小的盐或酯、与高分子化合物生成难溶性盐、控制粒子大小等方法和技术。 ②扩散原理—贮库型(膜控型)和骨架型中药物以扩散为主。利用扩散原理达到缓、控释作用的方法包括：增加黏度以减小扩散速度、包衣、制微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等。③溶蚀与溶出、扩散结合原理—对于生物溶蚀型骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也存在溶蚀的过程。当聚合物溶解时，
第十七章药物新型给药系统与制剂新技术最后四章： 答疑编号：NODE70093300117100000001 第十七章药物新型给药系统与制剂新技术 答疑编号：NODE70093300117100000002 答疑编号：NODE70093300117100000003 第一节药物新型给药系统
学习要点： 1.缓释制剂的特点与类型 2.不宜制成缓释制剂的药物 3.控释制剂的特点与类型 4.靶向制剂的特点与类型 5.前体药物制剂的特点与适宜药物 一、缓释、控释制剂 1.缓释、控释制剂的特点 治疗作用持久、毒副作用小、用药次数显著减少，增加患者用药的顺应性。 缓释，血药浓度的“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度 治疗范围（治疗窗）之内以维持疗效。 答疑编号：NODE70093300117100000101 第4小时服药血药浓度示意图长效制剂产生的血药浓度示意图 A.最适宜的治疗浓度区域 A.最适宜的治疗浓度 B.可能发生中毒区域 普通制剂、缓释制剂、控释制剂的血药浓度-时间曲线
答疑编号：NODE70093300117100000102 2.不宜制成缓释、控释制剂的药物 ①生物半衰期（t1/2）很短（＜1h）或很长（＞24h） ②单服剂量很大（＞1g） ③药效剧烈、溶解度小、吸收无规律或吸收差或吸收易受影响 ④在肠中需在特定部位主动吸收 Q： 半长半短不合适 量大溶小不合适 药效剧烈不合适 吸收麻烦不合适 肠中特定不合适 答疑编号：NODE70093300117100000103 3.缓释、控释制剂的释药原理 溶出 扩散 溶蚀/扩散与溶出相结合 渗透压 离子交换机制
缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用 近年来，随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统研究的深入，缓释、控释药物制剂日益增多。该制剂具有的给药次数少、峰谷血药浓度波动小、胃肠道刺激轻、疗效长、安全等特点使其越来越受到临床重视，因此近年来缓释、控释药物制剂的技术研究进展十分迅速，广大药学工作者结合临床研究了多种缓释、控释制剂。笔者就其近年来的研究进展及其临床应用作一综述。 1 缓释、控释药物制剂的作用特点 缓释、控释药物制剂是一种长效制剂，是通过药剂学设计来获得减慢药物释放速率的药理屏障，药物依靠自由扩散、基本骨架的生物降解或溶蚀以及渗透压的作用突破屏障缓慢释药，使药物在体内达到稳态血药浓度的时间控制在8～24h［1］。 1.1 减少给药次数，提高患者的顺从性［2］：使用缓释、控释型口服药或注射药，则每天或几天甚至上月仅需服药1～2次，可防止漏服或忘记服药。 1.2 减少血药浓度的波动，保持平稳而有效的血药浓度：提高了药物的安全性，缓释、控释药物制剂能在吸收位点提供恒定的药物浓度，吸收后血药浓度维持在允许的治疗范围内。 1.3 释放缓慢，减少人体对药物的对抗作用，增强药物的有效性：药物在口服之后缓释出有效成分，吸收也较恒定，使血药浓度保持在一定的水平［3］，临床有效药力能维持较长时间。 1.4 降低药物的胃肠道不良反应：普通制剂由于口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，可对胃肠产生较大的刺激作用，若制成缓释、控释药物制剂，即可减少药物不良反应。 2 缓释、控释药物制剂技术类型 缓释、控释制剂技术有3种释药类型:定速、定位、定时释药［3］。 2.1 定速释放技术：是指制剂以一定速率在体内释放药物,基本符合零级释放动力学规律,口服后在一定时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关。定速释放可减少血药浓度波动情况,增加患者服药的顺从性。可借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放,如迭层扩散骨架片、双凹形带孔包衣片、环形骨架片等。 2.2 定位释放技术：定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。在口腔或胃肠道适当部位长时间停留,并释放一定量药物,以达到增加局部治疗作用或增加 特定吸收部位对药物的吸收。利用一些比重小于水且具有高黏性的材料,也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有:胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统等［4］。小肠定位给药系统(肠溶制剂)可避免药物在胃内降解或减少对胃的刺激,提高一些药物的疗效。
第十七章缓释、控释制剂 第一节概述 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。中国药典对缓、控释制剂有明确规定。本章主要涉及口服缓释、控释制剂和靶向制剂。 我国缓释制剂的英文名一般用sustained- release preparations，而控释制剂则用controlled-release preparations，国外缓释、控释制剂名称也不统一，有时也不严格区分，常用名有extended-release preparations，prolonged action preparations, repeat-action preparations, retard preparations, sustained-release preparations。美国药典将缓、控释制剂归入modified-release preparations。为了方便起见，本章将缓释与控释制剂一起讨论。 缓释、控释制剂近年来有很大的发展，主要是由于其具有以下特点： （l）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂每天3次，制成缓释或控释制剂可改为每天一次。这样可以大大提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。 （2）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物。根据关系式τ≤t1/2（lnTI／ln2），其中TI为治疗指数（therapeutic index），t1/2为药物的半衰期，τ为给药间隔时间。若药物t1/2＝3小时，TI＝2，用普通制剂要求每3小时给药1次，一天要服8次才能避免血药浓度过高或过低，这显然是不现实的，若制成缓释或控释制剂，每12小时服一次，也能保证药物的安全性和有效性。 （3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 虽然缓释、控释制剂有其优越性，但并不是所有药物都适合，如剂量很大（＞lg）、半衰期很短（＜l小时）、半衰期很长（＞24小时）、不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素B2，制成口服缓释制剂的效果不佳。对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。 缓释、控释制剂不利的一面有：①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg等规格；②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；③制备缓释、控释制剂所涉及
缓、控释制剂的特点及临床应用注意事项 1、缓释、控释制剂的特点 1.1优点 （1）降低给药频次 普通制剂一般需要每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药，提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释是今后的重要趋势，特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、哮喘等。地尔硫卓.茶碱.硝苯地平.非洛地平.双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品。 (2)方便给药，提高患者的顺应性 缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点。如减少用药次数。随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏服的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。 （3）吸收完全提高药物疗效 普通制剂的血药浓度处于“波合”时很可能低于有效治疗浓度而不能发挥疗效。而峰浓度时又可能高于最低中毒浓度而产生毒性作用。缓控释制剂在一定程度上避免了“峰合现象”。且与普通制剂相比，药物在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全。因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。 (4)降低毒副作用
普通药物制剂血药浓度处于“波峰”时可能会高于“最小中毒浓度”因而容易产生不良反应甚至中毒，缓控释制剂可以克服这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓控释制剂具有局部定位作用，在提高了局部治疗效果的同时，还可以降低全身吸收带来的毒副作用。 （5）降低药物对胃肠道的刺激 普通制剂口服后迅速在胃肠中崩解、溶出，对胃肠产生较大的刺激作用。若制成缓控释制剂可降低药物溶出过快所造成的对胃肠的刺激。如普通的阿司匹林在体内水解生成水杨酸后对胃肠道粘膜有较大的刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上可缓冲对胃肠道粘膜的刺激性。 （6）全程治疗费用降低 虽然应用缓控释制剂花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费看，缓控释制剂具有很大的优越性，这也要基于疗效的提高，毒副作用减少及陪护人员护理时间、疗程缩短，等多方面原因。 1.2缺点 （1）临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往药物作用不能立刻或较快停止。 （2）缓控释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计。疾病状态时药物动力学参数会有所改变，不能具体情况灵活调整给药方案。 （3）缓控释制剂因设备和技术、工艺高精价格较昂贵。
缓、控释制剂 第十五讲缓、控释制剂 本讲教学要求 1. 了解缓控释制剂的试验方法。 2. 掌握各类缓/控释制剂的含义、特点。 3. 重点掌握缓/控释制剂含义、差异及其特点及缓/控释的原理和方法。 一、缓、控释制剂的含义与特点 （一）缓释制剂 ●用药后能在较长时间内持续释放药物达到延长药效的一类制剂称为缓释制剂。 ●中国药典的定义： ●缓释制剂(sustained release preparations)：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。 ●缓释制剂的特点 1、减少服药次数，减少用药总剂量 ●每日一次或数日一次,特别适用于慢性疾病需要长期服药的患者。制成缓释制剂可以用最小的剂量达到最大的药效，减少了总剂量。 2、保持平稳的血药浓度，避免峰谷现象 ●为了延缓药物在胃肠的吸收，较早开发的是缓释制剂。 ●缓释制剂虽然减少了服药次数，但是不能达到在服药间隔保持平稳的血药浓度，并且其药代动力学易受胃肠道环境(如胃肠道动力与排空速度，胃肠道pH，与食物共同服用，患者年龄)的影响，血药浓度的可预计性较差，胃肠道环境对缓释制剂的血药浓度有非常大的影响。 ●例如：食物可通过与药物直接的化学作用或通过影响胃肠道动力及PH间接地影响缓释药物的吸收。 ●缓释制剂与食物同服时有可能造成“药物倾泻”现象，即大幅度增加药物吸收的速率，造成血药浓度的陡升，从而增加药物的副作用。
因此，患者服用缓释制剂时常会受到限制，如必须空腹服药等。 ●理想的缓释制剂应既有普通制剂奏效快的优点，又应有普通制剂不具备的药效 持久的特点，因此缓释制剂应包括速释和缓释两个组成部分。为克服缓释剂的这些缺点，控释制剂应运而生。 （二）控释制剂 ●是指药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持有效浓度范围的制剂。 ●中国药典的定义： ●控释制剂(controlled release preparation) ：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。 控释制剂主要特点 1、恒速释药，减少了服药次数 ●接近零级速度过程，通常可恒速释药8~10小时。 2、保持稳态血药浓度，避免峰谷现象 ●血药浓度平稳，能克服普通制剂多剂量给药产生的峰谷现象。 ●控释制剂 ●控释制剂在药物制剂的发展过程中属第三代，是目前控释药物系统的领先主导剂型。 ●先进的控释给药系统完全可以替代静脉滴注给药，并以疗效高、副作用小，安全方便很受医患者的欢迎。 ●控释制剂尽可能使药物释放接近“0” 级药代动力学，即单位时间释放固定量的药物，同时使药物的释放更加具有可预见性，不受胃肠道动力，pH值，患者年龄以及是否与食物同服等因素的影响。 ●普通剂型与缓释控释制剂的比较 ●普通制剂→缓释制剂→控释制剂 ●缓释制剂是普通剂型与控释剂型之间的过渡形式，尽管缓释制剂在普通制剂基础上，药物释放相对延缓，药释时间相对延长，但是这种剂型药物延缓释放不稳定，药释时间无严格控制，故与控释制剂有
药剂学—制剂新技术知识点及练习题 一、缓释、控释制剂 缓释：缓慢非恒速 控释：缓慢恒速或接近恒速 硝苯地平给药次数（日）血药浓度用药总量副作用 普通片4～6次波动大40～60mg 面红、心悸、头晕等 缓释片2次较平稳20mg 轻 控释片1次平稳20～30mg 轻 1.缓释、控释制剂的特点 ①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性 ②血药浓度平稳，避免峰谷现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用 ③增加药物治疗的稳定性 ④减少用药总剂量，小剂量大药效 2.不适合制备缓、控释制剂的药物 （制剂设计——药物选择） ①剂量很大：>1.0g ②半衰期很短或很长：t0.5＜1h或>24h ③药效激烈 ④溶解度小、吸收无规则或吸收差 ⑤不能在小肠下端有效吸收 ⑥有特定吸收部位
（一）缓控释制剂的释药原理 1.溶出原理 再回首——Noyes-Whitney方程 影响药物溶出速率的因素 改善药物溶出速度的措施： ①↑药物的溶出面积：粉碎减小粒径 ②↑溶解速度常数：加强搅拌，以减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数 ③↑药物的溶解度：提高温度，改变晶型，制成固体分散物 k＝D/Vh 根据Noyes-whitney方程式，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长药效的目的。
2.扩散原理 药物以扩散释放药物的过程：通过水不溶性膜扩散、通过含水性孔道的膜扩散、通过聚合物骨架扩散方法： 3.溶蚀与扩散、溶出结合 亲水凝胶骨架片释药过程： ①骨架片遇消化液表面润湿、吸水后膨胀形成凝胶层； ②表面药物向消化液中扩散； ③凝胶层继续水化骨架溶胀，凝胶层增厚延缓药物释放； ④骨架同时溶蚀，水分继续向片芯渗透，骨架完全溶蚀，药物全部释放。 对水溶性药物主要以药物的扩散和凝胶层的不断溶蚀为主，对难溶性药物则以骨架溶蚀为主。 4.渗透压原理 单室渗透泵片： 片芯：水溶性药物、水溶性聚合物（包括渗透活性物质）等 包衣膜：由水不溶性聚合物，如CA、EC或EVA等组成，在胃肠液中形成半透膜； 释药小孔：是用激光或其他方法在包衣膜上开的一个或一个以上的小孔。 由于渗透活性物质的存在，片芯内药物溶解形成饱和溶液，渗透压4053～5066kPa（体液渗透压
质量标准——缓释、控释和迟释制剂指导原则 质量标准——缓释、控释和迟释制剂指导原则 缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少。由于设计要求，药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围（治疗窗）之内以维持疗效。缓释、控释制剂也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、肛门、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射及皮下植入，使药物缓慢释放吸收，避免门肝系统的“首过效应”的制剂。迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，如避免药物在胃内灭活或对胃的刺激，而延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，也包括在某种条件下突然释放的脉冲制剂等。 缓释、控释、迟释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利用渗透压或离子交换机制。释放过程可以用不同方程进行曲线拟合，如一级方程、Higuchi方程、零级方程等（脉冲制剂除外）。缓释与控释的主要区别在于缓释制剂是按时间变化先多后少的非恒速释放，而控释制剂是按零级速率规律释放，即其释药是不受时间影响的恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，“峰谷”波动更小，直至基本吸收完全。通常缓释、控释制剂中所含的药物量比相应一次剂量的普通制剂多，工艺也较复杂。为了既能获得可靠的治疗效果又不致引起突然释放（突释）所带来毒副作用的危险性，必须在设计、试制、生产等环节避免或减少突释。体外、体内的释放行为应符合临床要求，且不受或少受生理与食物因素的影响。所以应有一个能反映体内基本情况的体外释放度实验方法，以控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。 本指导原则的缓释、控释、迟释制剂以口服为重点，也可供其他给药途径的参考。 一、缓释、控释、迟释制剂的定义 1．缓释制剂 系指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，
控释制剂的名词解释 1. 什么是控释制剂？ 控释制剂是指通过特殊的制剂技术，使药物在体内以一定的速度和时间释放，从而保持药物在治疗浓度范围内的稳定性，减少副作用，提高药物疗效的一种制剂形式。 2. 控释制剂的分类 控释制剂根据释放速率和机制的不同可以分为以下几类： 2.1. 延时释放制剂 延时释放制剂是指在给药后一段时间内未释放药物，而待过了一定时间后才开始释放药物的制剂。它可以满足药物在特定时段内的需要，比如早晨剂量高、晚上剂量低的制剂。常见的延时释放制剂有控释片、控释胶囊等。 2.2. 缓释制剂 缓释制剂是指药物从制剂中以恒定的速率释放的制剂。通过改变制剂的结构、组成、以及药物与制剂的相互作用等方式，使药物在体内维持稳定的血药浓度。缓释制剂可以减少给药次数，提高用药便利性，减轻给药时出现的副作用。常见的缓释制剂有控释胶囊、控释片、控释涂片等。 2.3. 吸附型制剂 吸附型制剂是指通过制剂中的吸附载体来控制药物的释放速度。药物被吸附在载体上，当药物与体液接触时，药物才开始释放。吸附型制剂适用于不易溶于水的药物或者溶解度较低的药物。常见的吸附型制剂有吸附树脂胶囊、吸附微球等。 2.4. 粘附型制剂 粘附型制剂是通过制剂中的黏性物质使药物粘附在特定部位，从而实现药物的控释效果。粘附型制剂可以延长药物在给药部位的停留时间，提高疗效。常见的粘附型制剂有阴道贴剂、颈贴剂等。
3. 控释制剂的优点 控释制剂相比常规制剂具有以下优点： 3.1. 减少给药次数 控释制剂可以减少给药次数，提高用药的便利性，减轻患者的用药负担，尤其适用于长期治疗的药物。 3.2. 维持稳定的血药浓度 控释制剂通过控制药物的释放速率，可以维持药物在体内稳定的血药浓度，减少副作用和波动。 3.3. 提高药物的疗效 控释制剂可以使药物在疗效范围内长时间地维持在治疗浓度，提高药物的疗效。 4. 使用控释制剂的注意事项 使用控释制剂需要注意以下事项： 4.1. 严格遵守给药规范 控释制剂有一定的释放速率和时间，患者需要按照医嘱严格使用，不得随意更改给药方式和剂量。 4.2. 忌饮酒 控释制剂通常在体内以慢速释放药物，同时药物代谢也较为缓慢，此时饮酒可能会增加药物的副作用和毒性。 4.3. 注意与其他药物的相互作用 某些药物可能会影响控释制剂的释放速率和性能，患者在使用控释制剂的同时需特别注意其他药物的使用情况。
缓释、控释和迟释制剂指导原则 缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少。由于设计要求，药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围（治疗窗）之内以维持疗效。缓释、控释制剂也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、肛门、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射及皮下植入，使药物缓慢释放吸收，避免门肝系统的“首过效应”的制剂。迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，如避免药物在胃内灭活或对胃的刺激，而延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，也包括在某种条件下突然释放的脉冲制剂。 缓释、控释、迟释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利用渗透压或离子交换机制。释放过程可以用不同方程进行曲线拟合，如一级方程、Higuchi方程、零级方程等（脉冲制剂除外）。缓释与控释的主要区别在于缓释制剂是按时间变化先多后少的非恒速释放，而控释制剂是按零级速率规律释放，即其释药是不受时间影响的恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，“峰谷”波动更小，直至基本吸收完全。通常缓释、控释制剂中所含的药物量比相应一次剂量的普通制剂多，工艺也较复杂。为了既能获得可靠的治疗效果又不致引起突然释放（突释）所带来毒副作用的危险性，必须在设计、试制、生产等环节避免或减少突释。体外、体内的释放行为应符合临床要求，且不受或少受生理与食物因素的影响。所以应有一个能反映体内基本情况的体外释放度实验方法，以
控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。 本指导原则的缓释、控释、迟释制剂以口服为重点，也可供其他给药途径的参考。 一、缓释、控释、迟释制剂的定义 1．缓释制剂 系指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。 2．控释制剂 系指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。 3．迟释制剂 迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。 肠溶制剂系指口服后在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。 结肠定位制剂系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分释放的制剂，即在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5～8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
第十七章缓释、控释给药系统 一、问答题 1、什么是缓释制剂、控释制剂？有何异同？与普通制剂相比有何特点？ 2、制备缓控释制剂的药物应符合什么条件？ 3、缓、控释制剂的组成？设计原理是什么？ 4、什么是微丸？有何特点？ 5、微丸在应用上有何特点？有哪些制备方法？ 6、制好微丸的关键是什么？ 7、简述微囊的含义，特点及应用。 8、举例阐述微囊不同的制备方法的适用范围。 9、什么是微囊化？药物微囊化有何特点？微囊制备方法有哪些？ 10、单凝聚法和复制凝聚法制备微囊的原理？ 11、试分析微囊的囊材选用原则及其与制备工艺的关系。 12、试解释控制微囊囊径大小的必要性并说明影响微囊囊径大小的因素。 13、举例说明微囊中药物的释放机理及影响释放的因素。 14、复凝聚或单凝聚工艺制备微囊的关键是什么？ 15、哪些药物不宜制成缓释或控释制剂？试举具体药物两种以说明。 16、制备透皮吸收控释制剂的关键是什么？ 17、试述渗透泵控释片剂的控释原理。 18、渗透泵型控释苯巴比妥钠片剂中由于苯巴比妥钠饱和溶液产生的渗透国n) n=uCsRT/M 上式中，u为一分子苯巴比妥钠离解的微粒数，即u=2。苯巴比妥钠在常温时的饱和浓度为Cs=100g/L，其分子量为254.2g，R为气体常数。T为人体的温度。试用上式计算此药产生的渗透压。 19、控释制剂通常由哪几个部分组成？你认为哪部分最为关键？ 20、眼用毛果芸香碱控速释药体系中，为什么加海藻酸钠？ 21、试比较氯化钾溶液剂、氯化钾普通片剂与氯化钾渗透泵片剂的优缺点。 22、评价制剂体内外相关性的方法有哪些？ 23、胃内滞留型制剂应具有哪些特性？如何设计该类制剂的处方？ 24、缓控释制剂的释放度试验采用的溶出度试验主要有哪几种方法？ 25、试列举制备口服渗透泵片时常用的半透膜材料、渗透促进剂和推动剂。
常见的控释制剂类型 有： 最佳选择题 以接近零级释药速度为主要特征的制剂是（ ） A.被动靶向制剂 B.前体药物制剂 C.磁性微球制剂 『正确答案』D 二、 靶向制剂 （一） 靶向制剂特点 靶向制剂可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官、靶细胞，提高 疗效并显著 降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。 （二） 靶向制剂类型 1.根据靶向制剂释药情况分类 （1） 一级靶向制剂：系指进入靶部位的毛细血管床释药。 （2） 二级靶向制剂：系指进入靶部位的特殊细胞（如肿瘤细胞）释药，而不作用于正常细胞。 （3） 三级靶向制剂：系指作用于细胞内的一定部位释药。 （1）渗透泵式控释制剂 （2）膜控释制剂 D.渗透泵控释片 （3）胃驻留控释制剂 E.膜控缓释胶囊 第十七章药物新型给药系统与制剂新技术 第一节药物新型给药系统 比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。 1. 缓释、控释制剂具有以下特点： （1） 药物治疗作用持久、毒副作用小、用药次数显著减少。 （2） 药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度的“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副 作用，又能保持在有效浓度治疗范围（治疗窗）之内以维持疗效。 2. 不 宜制成缓释、控释制剂的药物 （1） （2） （3） （4） 3. 缓释、控释制剂的释药原理 缓释、控释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利用渗透压或离 子交换机制。 4. 缓释、控释制剂的类型 按照给药途径不同，缓释、控释制剂的类型主要有以口服给药为主的缓释、控释制剂，同时也包括眼 用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射及皮下植入等缓释、控释制剂。 根据延缓、控制药物释放原理的不同，缓释、控释制剂的类型又可分为骨架分散型、膜控包衣型、乳 剂分散型、注射用油溶液或混悬液以及缓释膜剂等。 常见的 缓释制剂类型 有： （1） （2） （3） （4） （5） 一、 缓释、控释制剂 缓释制剂系指在规定释放介质 中，按要求缓慢地 率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少， 控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地 非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频 且能显著增加患者的顺应性的制剂。 恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率 生物半衰期（t 1/2）很短（小于1h ）或很长（大于 24h ）的药物。 单服剂 量很大（大于 1g ）的药物。 药效剧烈、溶解度小、吸收无规律或吸收差或吸收易受影响的药物。 在肠中 需在特定部位主动吸收的药物。 骨架分散型缓释制剂：水溶性骨架、脂溶性骨架、不溶性骨架。 膜 控型缓释制剂：薄膜包衣缓释制剂、缓释微囊剂。 缓释乳剂：水溶性药物制成 W/0型乳剂可达到缓释目的。 注射用缓释制剂：油溶液型和混悬型注射剂。 缓释膜剂
第十七章缓控释制剂、靶向制剂 一、名词解释 1. sustained-release preparations 2. controlled-release preparations 3. 渗透泵制剂 4. 胃内滞留（漂浮）型制剂 5. 漏槽条件 二、思考题 1.简述缓释、控释制剂的主要特点和类型。 2.简述缓释、控释制剂的释药原理。 3.利用溶出原理制备的缓释技术有几种？试举例说明。 4.渗透泵型片剂可分为几类？试简述单室渗透泵片的基本组成和影响渗透泵片释药的因素有哪些？ 5.缓释、控释制剂中主要起缓释作用的辅料有哪些？试分类叙述。 6.试述离子交换型缓释、控释制剂的主要优点。 7.植入给药系统的特点是什么？简述植入给药系统的类型。 8.简述胃内滞留片的释药原理及制备工艺。 9.影响口服缓释、控释制剂设计的理化因素有哪些？ 10.骨架片分为哪三类？分别叙述其缓控释辅料主要有哪些？ 11.微孔膜包衣片与肠溶膜控释片在处方组成和释药机理方面各有何区别？ 靶向制剂 一、名词解释 1. TDS 2. 主动靶向制剂 3. 被动靶向制剂 4. 物理化学靶向制剂 5. liposome 6.microemusion 7. microsphere 8. nanocapsule 9. OCSDDS 二、思考题 1.试述靶向制剂的分类、主要特点及基本要素。 2.试述脂质体的基本组成与结构特点？ 3.药物被脂质体包封后有哪些特点？ 4.简述制备含药脂质体的基本方法（4 种以上）和给药途径？ 5.何谓包封率和渗漏率？两参数对脂质体质量有何影响？
6.乳剂的靶向性有何特点？乳化剂种类和用量对其靶向性有何影响？ 7.微球有何特性？试简述微球的制备方法。 8.纳米囊和纳米球有何特点和应用？ 9.主动靶向制剂是如何分类的？试叙述之。 10.何谓靶向前体药物？常见主要类型有哪些？ 11.物理化学靶向制剂常见主要类型有哪些？试简述之。 参考答案： 一、名词解释 1. sustained-release preparations缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 2. controlled-release preparations控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 3. 渗透泵制剂利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物， 4. 胃内滞留（漂浮）型制剂胃内滞留制剂是指能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的滞留时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的制剂。 5. 漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解-吸收的过程，漏槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的3～7倍。漏槽条件即做溶出的最佳条件，一般情况下我们选择溶出介质的体积为500ml、1000ml和900ml。 二、思考题 1.简述缓释、控释制剂的主要特点和类型。 答：主要特点 （1）对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。（2）使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。（3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。（4）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。（5）缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；（6）制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。
《药剂学》练习题库 第十七章缓释、控释制剂 一、单项选择题【A型题】 1.设计缓（控）释制剂对药物溶解度的要求一般为（） A.不小于0.01mg/ml B.不小于0.1mg/ml C.不小于1.0mg/ml D.不小于10mg/ml E.无要求 2.控释小丸或膜控释片剂的包衣液中加入PEG的目的是（） A.助悬剂 B.增塑剂 C.成膜剂 D.乳化剂 E.致孔剂 3.关于缓（控）释制剂，叙述错误的是（） A.缓（控）释制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80％～120％ B.缓（控）释制剂的生物利用度应高于普通制剂 C.缓（控）释制剂的峰谷浓度比应小于普通制剂 D.半衰期短、治疗指数窄的药物可制成12h口服服用一次的缓（控）释制剂 E.缓（控）释制剂中起缓释作用的辅料包括阻滞剂、骨架材料和增粘剂 4.下列关于骨架片的叙述中，哪一条是错误的（） A.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 B.骨架片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 C.骨架片一般有三种类型 D.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 E.不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 5.渗透泵片控释的基本原理是（） A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从激光小孔压出 B.药物由控释膜的微孔恒速释放 C.减少药物溶出速率 D.减慢药物扩散速率 E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出 6.下列哪一项根据Noyes-Whitney方程原理制备缓（控）释制剂（） A.制成不溶性骨架片 B.制成包衣小丸或片剂 C.药物包藏于溶蚀性骨架中 D.制成亲水凝胶骨架片 E.制成乳剂 7.亲水凝胶缓控释骨架片的材料是（） A.海藻酸钠 B.聚氯乙烯 C.脂肪 D.硅橡胶 E.蜡类 8.不是以减小扩散速度为主要原理的制备缓、控释制剂的工艺是（） A.包衣 B.微囊 C.植入剂 D.药树脂 E.胃内滞留型 9.对渗透泵片的叙述错误的是（） A.释药不受pH的影响 B.当片芯中的药物未完全溶解时，药物以零级速率释放。 C.当片芯中药物浓度低于饱和溶液时，药物以非零级速率释放。 D.当片芯中的药物未完全溶解时，药物以一级速率释放。 E .药物在胃与肠中的释药速率相等 10.评价缓（控）释制剂的体外方法称为（） A.溶出度试验法 B.释放度试验 C.崩解度试验法 D.溶散性试验法 E .分散性试验法 11.下列哪一项不是缓（控）释制剂的药物释放曲线的拟合常用的数学模型（）
《中药药剂学》第十七章药物制剂新技术与新剂型练习题及答案 一、A型题 1．以下有关环糊精特点的叙述，错误的是 A．环糊精系淀粉的降解产物 B．分子外部亲水 C．有α、β、γ三种 D．为中空圆筒形，内部呈亲水性 E．将脂溶性药物包嵌于环糊精分子空腔内，提高水溶解度 2．包合物的特点叙述错误的是 A．减少刺激性 B．增加药物的水溶性 C．增加药物的稳定性 D．液体药物粉末化 E．实现靶向给药 3．包合技术常用的制备方法不包括 A．饱和水溶液法 B．熔融法 C．研磨法 D．冷冻干燥法 E．喷雾干燥淀法 4．以下不利于提高生物利用度的因素是 A．微粉化药物 B．环糊精包合物 C．多晶型中的稳定型结晶 D．固体分散物
E．固体溶液 5．下列关于固体分散体的叙述哪一项错误 A．药物在固态溶液中以分子状态分散 B．共沉淀物中药物以结晶状态存在 C．药物在简单低共溶混合物中仅以较细微的晶体形式分散于载体中 D．固体分散体也存在者某些缺点，例如储存过程中老化、溶出速度变慢等E．药物在载体中的分散状态可能为多种类型的混合体 6．关于固体分散体的特点叙述错误的是 A．增加难溶性药物的表面积，增大溶解度和溶出速率 B．控制药物释放速度，可制速释、缓释制剂 C．提高药物生物利用度 D．适合于半衰期短的药物 E．使液体药物固体化，掩盖药物的不良臭味和刺激性 7．固体分散体中药物存在形式不包括 A．分子状态 B．细粉状态 C．微晶状态 D．微粉状态 E．无定形状态 8．以下哪个不是水溶液性固体分散体载体 A．PEG6000 B．PVP C．尿素 D．pluronic F68 E．乙基纤维素 9．药物微囊化的应用特点叙述错误的是