2020 缓释、控释和迟释制剂指导原则
—、概述
调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调右药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。其中，缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用更持久.毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规泄的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显箸增加患者用药依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者用药依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠左位制剂和脉冲制剂等。肠溶制剂，系指在规立的酸性介质（pHl.O〜3・0）中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6・8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。结肠左位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一左时间内在规左的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7・5〜8・0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一立时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质呈和疗效等，因此必须对其进行全而深入研究.并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
二、缓释、控释和迟释制剂的制备
1.处方工艺研究
缓释、控释和迟释制剂研发应结合临床需求与药物特性进行可行性评价，并非所有的口服药物都适合制成缓控释制剂。设汁缓释、控释和迟释制剂时应考虑的因素有：药物的理化性质、生物药剂学性质、药物动力学性质.药效学性质以及临床需求等。
缓释、控释和迟释制剂的设讣要依据药物的溶解性、pH对溶解度的影响、稳定性、药物的吸收部位、吸收速率、首过效应、消除半衰期、药物的最小有效浓度、最佳治疗浓度、最低毒性浓度及个体差异等，根据临床需要以及预期制剂的体内性能进行可行性评估及处方设汁。药物在胃肠道不同部位的吸收特性以及制剂在肠道的滞留时间是影响口服吸收的重要因素。胃肠道不同部位的pH、表而积、膜通透性、分泌物、酶、水量等不同，在药物吸收过程中所起的作用可能有显著差异，因此，在研发前需充分了解药物在胃肠道的吸收部位或吸收窗，并在处方设计时考虑如何减小可能的个体差异。
口服缓释、控释和迟释制剂最常采用的剂型为片剂和胶粪（填充缓释小丸或颗粒），其他有缓释颗粒、缓释混悬剂等：常用的调释技术包括：膜包衣技术、秤架技术、渗透泵技术，以及胃内滞留技术、生物黏附技术、离子交换技术等。应根据药物的性质、临床用药特点、可釆用的辅料.工艺设备等情况确泄具体剂型，选择合适的调释技术和体外评价方法，进行处方与工艺的筛选与优化。
在处方工艺设计和研究中，需要充分了解原料药与所用辅料的性质及彼此的相容性。由于缓释、控释和迟释制剂的制备较普通制剂更加复杂，故需对制备工艺中可能影响产品质量的环节和工艺参数进行详细的考察，确左影响制剂质量的关键工艺因素以及关键工艺参数的范【羽。在小试和中试生产的过程中，根据各个环节对考察参数与质量的分析结果，进一步评价缓释、控释和迟释制剂的处方工艺是否适合大生产。对多批的小试、中试和工业生产规模的产品进行质量对比研究，验证工艺的可行性与合理性，保证在设左的条件下批间差异的可控。
缓释、控释和迟释制剂的释放行为应在一左pH条件下保持稳左，符合临床需求，且不受或少受生理、饮食等因素及产品运输储存条件（温度、湿度）等各个环节的影响。良好的处方工艺及其
制备过程应能保证产品的重现性和稳左性，可以通过严格的操作规程和中间控制手段, 有效地解决大生产中批次间的重现性以及体内生物等效性等问题。
2.质量控制研究
口服缓释、控释和迟释制剂的质量研究项目主要包括性状、鉴别、释放度、重（装）量差异、含量均匀度、有关物质、微生物限度、含量测定等。其中，释放度方法研究及其限度确左是口服缓释、控释和迟释制剂质虽研究的重要内容❾在建立释放度及其他检验项目的测定方法时，应符合《分析方法验证指导原则》（指导原则9101）o
应考察至少3批产品批与批之间体外药物释放度的重现性，并考察同批产品体外药物释放度的均一性。缓释、控释和迟释制剂制备工艺中若用到需要控制的有机溶剂（如包衣工艺中采用的有机溶剂），则应按《残留溶剂测左法》（通则0861）测左，并根拯测左结果及数据积累结果确定是否纳入质量标准。
3.稳定性研究
口服缓释、控释和迟释制剂的稳左性研究应按《原料药物与制剂稳泄性试验指导原则》（指导原则9001）进行。在稳左性考察项目方而，除一般性项目外，还应重点考察释放度的变化，分析产生变化的原因及对体内释放行为的可能影响，必要时修改、完善处方工艺。
三、缓释、控释和迟释制剂的评价
1.体外释放度试验
药物的体外释放行为受制剂本身因素和外界因素的影响。制剂本身因素包括主药的性质（如溶解度.晶型、粒度分布等人制剂的处方与工艺等，外界因素包括释放度测立的仪器装置、释放介质、转速等。体外释放度试验是在模拟体内消化道条件下（如温度、介质的pH值、搅拌速率等），测定制剂的药物释放速率，并最后制订出合理的体外药物释放度标准，以监测产品的生产过程及对产品进行质量控制。结合体内外相关性研究.释放度可以在一泄程度上预测产品的体内行为。对于释放度方法可靠性和限度合理性的评判，可结合体内研究数据进行综合分析。
（1）仪器装置仪器装置的选择，应考虑具体的剂型及可能的释药机制。除另有规立外，缓释、控释和迟释制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测龙仪进行。如釆用其他特殊仪器装置，需提供充分的依据。贴剂可采用溶出度与释放度测左法（通则0931）测左。
（2）温度缓释、控释和迟释制剂的体外释放度试验应控制在37°C±0・5°C,以模拟体温；而贴剂的体外释放度试验应控制在32°C±0・5°C,以模拟表皮温度。
（3）释放介质释放介质的选择依赖于药物的理化性质（如溶解性、稳泄性.油水分配系数等）、生物药剂学性质以及吸收部位的生理环境（如胃、小肠、结肠等）。一般推荐选用水性介质，包括水、稀盐酸（0.001-0.1mol/L）或pH3-8的醋酸盐或磷酸盐缓冲液等：对难溶性药物通常不宜采用有机溶剂，可加适量的表而活性剂（如十二烷基硫酸钠等）；必要时可考虑加入酶等添加物。
由于不冋pH值条件下药物的溶解度、缓控释辅料的性质（如水化、溶胀、溶蚀速度等）可能不同，建议对不同pH值条件下的释放行为进行考察。
释放介质的体积一般应符合漏槽条件。
（4）取样时间点除迟释制剂外，体外释放速率试验应能反映岀受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统讣学处理的需要。释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放百分率要求达到90%以上。除穷有规怎外，通常将释药全过程的数据作累积释放百分率•时间的释药曲线图，以制订岀合理的释放度检査方法和限度。
缓释制剂从释药曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点为开始0・5・2小时的取样时间点, 用于考察药物是否有突释：第二点为中间的取样时间点•用于确定释药特性：最后的取样时间点，用于考察释药是否基本完全。控释制剂取样点不得少于5个。
迟释制剂可根据临床需求设计释放度的取样时间点。
（5）转速缓释.控释和迟释制剂在不同转速下的释放行为可能不同，故应考察不同转速对其释放行为的影响。一般不推荐过髙或过低转速。
（6）释药模型的拟合缓释制剂的释药数拯可用一级方程和Higuchi方程等拟合，即
ln（l —Mc/Mg）=—如（一级方程）
/Me =弘/2（Higuchi 方程）
控释制剂的释药数据可用零级方程拟合，即
M t /Moo =怡£ （零级方程）
上式中，Mt为t时间的累积释放量；M8为8时累积释放量；Mt/M-为t时累积释放百分率。拟合时以相关系数（「）最大而均方误差（MSE）最小为最佳拟合结果。
（7）其他多于一个活性成分的产品，要求对每一个活性成分均按以上要求进行释放度测泄。如在同一种方法下不能有效测左每个成分的释放行为，则需针对不同成分，选择建立不同的测定方法。对于不同规格的产品，可以建立相同或不同的测世方法。
2.体内试验
对缓释、控释和迟释制剂的安全性和有效性进行评价，应通过体内的药效学和药物动力学试验。首先对缓释、控释和迟释制剂中药物特性的物理化学性质应有充分了解，包括有关同质多晶、粒子大小及其分布、溶解性、溶岀速率、稳泄性以及制剂可能遇到的英他生理环境极端条件下控制药物释放的变量。制剂中药物因受处方和制备工艺等因素的影响，溶解度等物理化学特性会发生变化，应测泄相关条件下的溶解特性。难溶性药物的制剂处方中含有表而活性剂（如十二烷基硫酸钠）时，需要了解苴对药物溶解特性的影响。
关于药物的药物动力学性质，应进行单剂量和多剂疑人体药代动力学试验，以证实制剂的缓控释特征符合设汁要求。推荐采用药物的普通制剂（静脉用或口服溶液，或经批准的其他普通制剂）作为参考，对比其中药物释放、吸收情况，来评价缓释、控释和迟释制剂的释放、吸收情况。设计口服缓释、控释和迟释制剂时，测立药物在肠道各段的吸收是很有意义的。食物的影响也应考虑。
药物的药效学性质应反映岀在足够广泛的剂量范帀内药物浓度与临床响应值（治疗效果或副作用）之间的关系。此外，应对血药浓度和临床响应值之间的平衡时间特性进行研究。如果在药物或药物的代谢物与临床响应值之间已经有很确左的关系，缓释、控释和迟释制剂的临床表现可以由血药浓度-时间关系的数据进行预测。如无法得到这些数据，则应进行临床试验和药动学■药效学试验。
缓释、控释和迟释制剂进行的生物利用度与生物等效性试验，详见指导原则9011.
非口服的缓释、控释和迟释制剂还需对其作用部位的刺激性和（或）过敏性等进行试验。
3.体内•体外相关性
（1）体内■体外相关性的评价方法体内■体外相关性.指的是由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数（如tmax、Cmax或AUC）,与同一制剂的物理化学性质（如体外释放行为）之间建立合理的定量关系。
缓释、控释和迟释制剂要求进行体内外相关性的试验•它应反映整个体外释放曲线与血药浓度■时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性时，才能通过体外释放曲线预测体内情况。
体内外相关性可归纳为三种：①体外释放曲线与体内吸收曲线（即由血药浓度数据去卷积而得
到的曲线）上对应的各个时间点分别相关，这种相关简称点对点相关，表明两条曲线可以重合或者通过使用时间标度重合。②应用统讣矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关。由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线.因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度•时间曲线。③一个释放时间点（t50%、t90%等）与一个药物动力学参数（如AUC、Cmax或tmax）之间单点相关，它只说明部分相关。
（2）本指导原则采用的方法本指导原则中缓释、控释和迟释制剂的体内外相关性，系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的0个时间点回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。
①体内■体外相关性的建立
（a）基于体外累积释放百分率■时间的体外释放曲线
如果缓释、控释和迟释制剂的释放行为随体外释放度试验条件（如装置的类型，介质的种类和浓度等）变化而变化，就应该另外再制备两种供试品（一种比原制剂释放更慢，另一种更快），研究影响其释放快慢的体外释放度试验条件，并按体外释放度试验的最佳条件，得到基于体外累积释放百分率■时间的体外释放曲线。
（b）基于体内吸收百分率■时间的体内吸收曲线
根据单剂量交叉试验所得血药浓度•时间曲线的数据，对体内吸收符合单室模型的药物，可获得基于体内吸收百分率•时间的体内吸收曲线，体内任一时间药物的吸收百分率（Fa）可按以
式中ct为t时间的血药浓度；
k为由普通制剂求得的消除速率常数。
双室模型药物可用简化的Loo-Riegelman方程计算各时间点的吸收百分率。
可采用非模型依赖的反卷积法将血药浓度■时间曲线的数据换算为基于体内吸收百分率•时间的体内吸收曲线。
②体内■体外相关性检验
当药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理.将同批供试品体外释放曲线和体内吸收相吸收曲线上对应的各个时间点的释放百分率和吸收百分率进行回归，得直线回归方程。
如直线的相关系数大于临界相关系数（P<0.001）,可确左体内外相关。
第十二章缓释与控释制剂 第一节概述 一、基本概念 片剂、注射剂等普通制剂，常常需一日给药数次，不仅使用不便，而且血药浓度波动很大，有“峰谷”现象（图）。血药浓度高时，可能产生副作用，甚至中毒；低时可在治疗有效浓度以下，以致不能呈现疗效。缓（控）释制剂可以比较持久地释放药物，减少给药次数，降低血药浓度峰谷现象，提供平稳持久的有效血药浓度，降低毒副作用，提高药物的安全性和有效性。这对于需长期用药的患者，如糖尿病和心血管疾病患者，临床意义尤为显著。 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性。缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。口服缓释制剂的持续时间根据其在胃肠道的滞留时间及药物的吸收特征，一般以小时计算，不超过24小时。对于注射型缓释制剂，药物释放可达数天至数月。 控释制剂系指药物能在设定的时间内自动地以设定速度释放的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性。 迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，如避免药物在胃内灭活或对胃的刺激，而延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，也包括在某种条件下突然释放的脉冲制剂。由于迟释制剂在释药原理、制备工艺、辅料选择、体外释放度和体内药动学研究方法等方面与缓（控）释制剂有许多相同性，本章未将迟释制剂单独列出。 广义地讲，控释制剂包括控制药物的释放速度、方向和时间，肠溶制剂、靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于缓（控）释制剂的范围（本指南另有专门章节讨论）。缓（控）释制剂可用于多种剂型和给药途径，如口服制剂、注射剂、皮下植入剂、以及眼内、直肠内、子宫内缓（控）释制剂，本章主要介绍口服缓释和控释制剂。
2020 缓释、控释和迟释制剂指导原则 —、概述 调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。其中，缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用更持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。 本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。 缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者用药依从性的制剂。 控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者用药依从性的制剂。 迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。肠溶制剂，系指在规定的酸性介质（pH1.0～3.0）中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5～8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。 缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。 二、缓释、控释和迟释制剂的制备 1. 处方工艺研究 缓释、控释和迟释制剂研发应结合临床需求与药物特性进行可行性评价，并非所有的口服药物都适合制成缓控释制剂。设计缓释、控释和迟释制剂时应考虑的因素有：药物的理化性质、生物药剂学性质、药物动力学性质、药效学性质以及临床需求等。 缓释、控释和迟释制剂的设计要依据药物的溶解性、pH对溶解度的影响、稳定性、药物的吸收部位、吸收速率、首过效应、消除半衰期、药物的最小有效浓度、最佳治疗浓度、最低毒性浓度及个体差异等，根据临床需要以及预期制剂的体内性能进行可行性评估及处方设计。药物在胃肠道不同部位的吸收特性以及制剂在肠道的滞留时间是影响口服吸收的重要因素。胃肠道不同部位的pH、表面积、膜通透性、分泌物、酶、水量等不同，在药物吸收过程中所起的作用可能有显著差异，因此，在研发前需充分了解药物在胃肠道的吸收部位或吸收窗，并在处方设计时考虑如何减小可能的个体差异。 口服缓释、控释和迟释制剂最常采用的剂型为片剂和胶囊（填充缓释小丸或颗粒），其他有缓释颗粒、缓释混悬剂等；常用的调释技术包括：膜包衣技术、骨架技术、渗透泵技术，以及胃内滞留技术、生物黏附技术、离子交换技术等。应根据药物的性质、临床用药特点、可釆用的辅料、工艺设备等情况确定具体剂型，选择合适的调释技术和体外评价方法，进行处方与工艺的筛选与优化。 在处方工艺设计和研究中，需要充分了解原料药与所用辅料的性质及彼此的相容性。由于缓释、控释和迟释制剂的制备较普通制剂更加复杂，故需对制备工艺中可能影响产品质量的环节和工艺参数进行详细的考察，确定影响制剂质量的关键工艺因素以及关键工艺参数的范围。在小试和中试生产的过程中，根据各个环节对考察参数与质量的分析结果，进一步评价缓释、控释和迟释制剂的处方工艺是否适合大生产。对多批的小试、中试和工业生产规模的产品进行质量对比研究，验证工艺的可行性与合理性，保证在设定的条件下批间差异的可控。 缓释、控释和迟释制剂的释放行为应在一定pH条件下保持稳定，符合临床需求，且不受
《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）四部收载了通用技术要求、药用辅料和药包材标准，其中，通用技术要求是药品标准的共性要求，是药典标准的基础[1-2]，包括制剂通则，通用检测方法和指导原则三部分。《中国药典》2015年版在归纳、验证和规范的基础上，突破性地将《中国药典》2010年版各附录中的制剂通则、通用检测方法和指导原则整合单列成第四部中的通用技术要求部分[3]，首次实现了药典各部共性技术要求和检测方法的协调与统一。通过五年的实践，《中国药典》2020年版对整合后的通用技术要求进行科学系统的增修订，立足我国国情，注重与国际标准的协调，不断完善药品质量控制要求，借鉴和采用国际先进成熟分析技术，为进一步建立严谨的药品标准，提高药品安全性和有效性奠定基础。本文对编制情况、主要特点和增修订内容进行了全面介绍。 1 指导思想和编制过程 1.1指导思想 以编制大纲为指导，以国际标准为参考，以科研课题和研究数据为依托，国家药典委员会持续完善《中国药典》四部通用技术要求体系建设，制定更加严谨合理，与国际标准更加协调，主要开展以下重点工作：制剂通则部分系统调整整体框架，体现制剂全过程
控制，突出制剂个性化要求，保证制剂的稳定性和批间一致性。通用检测方法和指导原则部分进一步扩大先进成熟检测技术的应用，提高分析方法的专属性、灵敏度、可靠性和适用性；加强中药材外源污染控制方法、灭菌工艺验证和环境检测等相关技术要求的制定；提高与国际通用性技术要求的统一性。 1.2编制过程 自2017年8月第十一届国家药典委员会成立以来，《中国药典》四部通用技术要求各专业委员会组织开展一系列通用技术要求课题的研究工作，共设立国家药品标准提高、国家药品医疗器械审评审批课题50余项，为提高药典通用技术要求的水平奠定了坚实基础。同时，把好标准审评和药典准入关，筹办审评会议50次，审议标准草案百余个，审议反馈意见3 000余条。编制期间，《中国药典》2020年版四部通用技术要求的编制积极贯彻新颁布的《中华人民共和国药品管理法》，在确保适用性的基础上，充分考虑与人用药品注册技术要求国际协调会（I C H）指导原则的协调统一。除生物制品、药用辅料和药包材通则和指导原则外，《中国药典》2020年版四部通用技术要求共新增23个，修订83个详见表1。 表1《中国药典》2020年版四部增修订通用技术要求名单（除生物制品、药用辅料和药包材通则和指导原则） T a b.1T h e r e vi se d l i st o f g e n e r a l c h a p t e r s a n d g u i d e l i n e s o f t h e C h i n e se P h a r m a c o p o e i a 2020 e d i t i o n v o l u m eⅣ(e x c e p t f o r ge n e r a l c h a p t e r s a n d g u i d e l i n e s o f b i o l o g i c a l p r o d u c t s，p h a r m a c e u t i c a l e x c i p i e n t s，p a c k a g i n g m a t e r i a l s a n d c o n t a i n e r s)
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 缓控释药物制剂的研究和开发 缓控释药物制剂的研究和开发中国药科大学平其能一、缓控释制剂的现状与进展口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。 由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。 国外上市的该类制剂品种达 200 余种，500 多个规格。 2019 年，全球口服缓控释制剂的市场规模为 216 亿美元，年增长率为 9%。 国内缓释、控释药物制剂也在不断增加，中国药典收录的缓控释制剂也在逐版增加。 近年来我国缓释及控释制剂的研发和生产得到很大发展，无论从生产的品种、数量还是从剂型和释放机理的研究等多方面已经大大缩短了与先进国家的距离，还有一些中药有效成分或部位正在开发缓控释制剂。 但是，作为一类新剂型和新制剂，其生产水平、质量控制和重现性等方面有待提高，方便临床用药的不同剂量和规格还有待发展。 缓控释制剂发展的趋势是，从延长药物作用时间、方便用药、平稳血药浓度、减小毒副作用为目标进而以提高病人在疾病状态下的药效为目标。 根据这一目标，设计缓控释制剂具有治疗需要的释药速度（并非 1 / 11
恒释就好）、释药时间（并非延长释放时间就好）及释药部位或靶位。 从剂型而言，近几年研发较多的是根据疾病治疗时辰药理学的定时脉冲缓释系统和一天一次用药的缓控释系统。 从药物而言，则有更多不同类型的药物进入了口服缓释及控释选择的范围，如一些抗菌素药物开发了缓控释制剂。 二、缓控释药物制剂的设计原则 1、设计目的（1）适应症及治疗需要主要适用于长期性及慢性疾病如高血压、抑郁、过敏、糖尿病、抗菌、慢性疼痛、关节炎、高胆固醇和癫痫等，但没有严格的限制。 （2）方便用药方便用药是开发缓控释制剂的重要目的之一。 缓控释制剂提高病人用药顺应性，减少用药次数。 液体口服缓控释制剂方便儿童、老人和吞咽困难病人用药。 复方缓控释制剂可以减少漏药率、提高效果、减少花费等。 （3）缓控释制剂的经济学缓控释制剂延长药物专利的保护时间、开辟新的有效专利。 缓控释制剂中以片剂生产成本低、生产效率高。 缓释骨架颗粒或缓释微丸胶囊也是较经济的选择。 开发全新的缓控释制剂需要较高的投入和更长的时间，而应用不同的工艺技术或剂型获得相同缓释性质及治疗特点的二次开发则相对降低成本，对现有缓控释制剂进行完全的仿制也可能分享市场份额。 2、设计原则缓释与胃肠吸收的关系胃、十二指肠、小肠及大
2020年版《中国药典》通则—缓释、控释和迟释制剂指导原则（蓝色字体表示新增内容，红色字体表示删减内容） 一、概述 调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部 位或释放时间的一大类制剂。调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。其中缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉 冲释放等功能。 本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相 关制剂参考。 缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应 的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。 控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的 普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且 能显著增加患者依从性的制剂。 迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位 制剂和脉冲制剂等。肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0?3.0)中不释放或几 乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释 放药物的制剂。结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或 全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8 磷酸盐缓冲液中不释 放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5?8.0 磷酸盐缓冲液中大部分或 全部释放的制剂。脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体 液中经过一定时间或一定pH 值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。 缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对 其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处 方工艺。缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能 评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质
药学资料：缓、控释制剂知识点总结 缓释制剂是缓慢而非恒速的释放的药物制剂，控释制剂是缓慢而恒速地释放药物的制剂，又指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。 一、特点 缓、控制制剂因为其可以减少给药次数，提高顺应性，并且具有平稳血药浓度，减少峰谷现象，降低毒副作用及耐药性的发生、可以减少用药的总剂量，发挥最佳治疗效果等优点，在临床上应用广泛。但缓、控释制剂仍有其缺点：(1)灵活性降低;一次给药，血药浓度维持一段时间，在遇到不良反应等情况时无法中途停药(2)价格昂贵;由于其所用辅料和工艺较高，会导致价格昂贵(3)易产生体内药物的蓄积(4)首过效应大的药物制成缓控释制剂，生物利用度可能较低。所以我们在使用时应注意这些特点，使疗效发挥最好。 二、分类及原理 缓、控释制剂可以根据其存在状态、原理等不同进行四种情况的分类。首先根据药物的存在状态可以分为骨架型、膜控型以及渗透泵型三种;根据释药原理可以分为溶出型、扩散型、溶蚀型、渗透泵型或离子交换型;根据给药途径与方式可以分为口服、透皮、植入、注射缓释、控释制剂等;根据释药类型可以分为定速、定位、定时释药系统。 在这里重点要求掌握的是根据释药原理的分类。我们要知道缓、控释制剂从两方面来控制药物缓慢释放：溶出和扩散。下面是具体的五种原理：①溶出原理—药物溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据NoyesWhitney方程，可采用制成溶解度小的盐或酯、与高分子化合物生成难溶性盐、控制粒子大小等方法和技术。 ②扩散原理—贮库型(膜控型)和骨架型中药物以扩散为主。利用扩散原理达到缓、控释作用的方法包括：增加黏度以减小扩散速度、包衣、制微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等。③溶蚀与溶出、扩散结合原理—对于生物溶蚀型骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也存在溶蚀的过程。当聚合物溶解时，
药剂学——制剂新技术 要点 1.缓释、控释制剂 2.迟释制剂 3.固体分散体 4.包合物 5.聚合物胶束、纳米乳与亚微乳 6.纳米粒与亚微粒 7.靶向制剂 8.透皮给药制剂 一、缓释、控释制剂 1.特点 缓释：缓慢非恒速 控释：缓慢恒速或接近恒速 ①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性 ②血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用 ③增加药物治疗的稳定性 ④减少用药总剂量，小剂量大药效 2.不适合制备缓、控释制剂的药物 （制剂设计——药物选择） ①剂量很大：>1.0g ②半衰期很短或很长：t0.5＜1h或>24h ③药效激烈 ④溶解度小、吸收无规则或吸收差 ⑤不能在小肠下端有效吸收 ⑥有特定吸收部位 3.缓控释制剂载体材料 1）阻滞剂：脂肪类、蜡类（疏水性强） 2）骨架材料
①亲水凝胶：天然胶（藻琼）、纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纤维素多糖类（甲壳素、卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝胶屏障 ②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯 ③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶 3）包衣材料 不溶性：醋酸纤维素（CA）、EC 肠溶性：纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙烯酸树脂（Eudragit L/R） 4）增稠剂 延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA） 4.缓控释制剂释药原理 溶出：溶解度↓，溶出速度↓ 扩散：包衣膜微囊骨架植入乳 溶蚀与溶出、扩散相结合 渗透泵：渗透压为动力，零级释放 离子交换作用：药树脂 QIAN：溶散是胜利 5.缓控释制剂给药时间的设计 ①吸收部位主要在小肠：12h 1次 ②小肠、大肠都有吸收：24h 1次 ③ t1／短，治疗指数小的药物：12h 1次 ④ t1／长，治疗指数大的药物：24h 1次 缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%～120%范围内
第十五章缓控释制剂（1） 重点考点： 1. 缓、控释制剂的释药特点、设计原则与要求；常用的辅料及释药机制；常见缓、控释 制剂的类别及组成与结构；质量评价方法。 2. 口服择时和定位制剂的常见类别及释药机制。 第一节概述 缓释制剂（sustained-release preparation）：系指在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速地释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，能显著增加患者依从性的制剂 控释制剂（controlled-release preparation）：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率较少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂 迟释制剂（delayed-release preparation）：系指给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂 缓释、迟释、控释制剂都可统称为调释制剂 优点：1、使用方便：对半衰期短需要频繁给药的患者，可以减少给药次数，大大提高患者依从性，使用方便 2、释药徐缓：使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物毒副作用 3、降低药物毒副作用 4、疗效好：缓控释制剂可发挥药物的最佳治疗效果 5、可定时、定位释药 缺点：1、临床应用中剂量调节的灵敏度较低，遇特殊情况不能及时停药 2、缓控释制剂是基于健康人群参数而来，受疾病状态影响时难以灵活调节给药方案 3、缓控释制剂的生产工艺复杂，成本较高 第二节口服缓控释制剂 一、缓控释原理 缓控释制剂分类：膜控型、骨架型、渗透泵型 原理：溶出、溶蚀、扩散、渗透压、离子交换 （一）控制溶出释药原理：Noyes-Whintney方程 方法：1、制成溶解度小的盐或酯 2、制成药物-高分子化合物难溶性盐 3、控制粒子大小 （二）控制扩散释药原理 1、贮库型 1）原理：依赖半透膜的控释作用，药物首先溶解成溶液，再从制剂中扩散处理融入体液2）制剂形式分类：包衣片剂和包衣微丸； 根据包衣膜特性分类：水溶性包衣膜和含水性孔道包衣膜 3）贮库型给药系统药物释放主要取决于包衣膜性质 2、骨架型 1）骨架型缓控释制剂系指药物均匀分散在骨架材料中制成的制剂
2020药典制剂通则之片剂片剂系指原料药物或与适宜的辅料制成的圆形或异形的片状固体制剂。中药还有浸膏片、半浸膏片和全粉片等。片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片与口崩片等。含片系指含于口腔中缓慢溶化产生局部或全身作用的片剂。含片中的原料药物一般是易溶性的，主要起局部消炎、杀菌、收敛、止痛或局部麻醉等作用。舌下片系指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。舌下片中的原料药物应易于直接吸收，主要适用于急症的治疗。口腔贴片系指粘贴于口腔，经黏膜吸收后起局部或全身作用的片剂。口腔贴片应进行溶出度或释放度（通则0931）检查。咀嚼片系指于口腔中咀嚼后吞服的片剂。咀嚼片一般应选择甘露醇、山梨醇、蔗糖等水溶性辅料作填充剂和黏合剂。咀嚼片的硬度应适宜。分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。分散片中的原料药物应是难溶性的。分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。分散片应进行溶出度（通则0931）和分散均匀性检查。可溶片系指临用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片剂。可溶片应溶解于水中，溶液可呈轻微乳光。可供口服、外用、含漱等用。泡腾片系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气体而呈泡腾状的片剂。泡腾片不得直接吞服。泡腾片中的原料药物应是易溶性的，加水产生气泡后应能溶解。有机酸一般用枸椽酸、酒石酸、富马酸等。阴道片与阴道泡腾片系指置于阴道内使用的片剂。阴道片和阴道泡腾片的形状应易置于阴道内，可借助器具将其送入阴道。阴道片在阴道内应易溶化、溶散或融化、崩解并释放药物，主要起局部消炎杀菌作用，也可给予性激素类药物。具有局部刺激性的药物，不得制成阴道片。阴道片应进行融变时限检查（通则0922）。阴道泡腾片还应进行发泡量检查。缓释片系指在规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂。缓释片应符合缓释制剂的有关要求（指导原则9013）并应进行释放度（通则0931）检查。除说明书标注可掰开服用外，一般应整片吞服。控释片系指在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物的片剂。控释片应符合控释制剂的有关要求（指导原则9013）并应进行释放度（通则0931）检查。除说明书标注可掰开服用外，一般应整片吞服。肠溶片系指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。为防止原料药物在胃内分解失效、对胃的刺激或控制原料药物在肠道内定位释放，可对片剂包肠溶衣；为治疗结肠部位疾病等，可对片剂包结肠定位肠溶衣。除说明书标注可掰开服用外，一般不得掰开服用。肠溶片除另有规定外，应符合迟释制剂（指导原则9013）的有关要求，并进行释放度（通则0931）检查。口崩片系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。一般适合于小剂量原料药物，常用于吞咽困难或不配合服药的患者。可采用直接压片和冷冻干燥法制备。口崩片应在口腔内迅速崩解或溶解、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。除冷冻干燥法制备的口崩片外，口崩片应进行崩解时限检查（通则0921）。对于难溶性原料药物制成的口崩片，还应进行溶出度检查（通则0931）。对于经肠溶材料包衣的颗粒制成的口崩片，还应进行释放度检查（通则0931）。釆用冷冻干燥法制备的口崩片可不进行脆碎度检查。片剂在生产与贮藏期间应符合下列规定。一、原料药物与辅料应混合均匀。含药量小或含毒、剧药的片剂，应根据原料药物的性质采用适宜方法使其分散均匀。二、凡属挥发性或对光、热不稳定的原料药物，在制片过程中应釆取遮光、避热等适宜方法，以避免成分损失或失效。三、压片前的物料、颗粒或半成品应控制水分，以适应制片工艺的需要，防止片剂在贮存期间发霉、变质。 四、片剂通常采用湿法制粒压片、干法制粒压片和粉末直接压片。干法制粒压片和粉末直接压片可避免引入水分，适合对湿热不稳定的药物的片剂制备。五、根据依从性需要，片剂中可加入矫味剂、芳香剂和着色剂等，一般指含片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾
药剂学——第八节制剂新技术 要点 1.缓释、控释制剂 2.迟释制剂 3.固体分散体 4.包合物 5.聚合物胶束、纳米乳与亚微乳 6.纳米粒与亚微粒 7.靶向制剂 8.透皮给药制剂 一、缓释、控释制剂 1.特点 缓释：缓慢非恒速 控释：缓慢恒速或接近恒速 ①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性 ②血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用 ③增加药物治疗的稳定性 ④减少用药总剂量，小剂量大药效 2.不适合制备缓、控释制剂的药物 （制剂设计——药物选择） ①剂量很大：>1.0g ②半衰期很短或很长：t0.5＜1h或>24h ③药效激烈 ④溶解度小、吸收无规则或吸收差 ⑤不能在小肠下端有效吸收 ⑥有特定吸收部位 3.缓控释制剂载体材料 1）阻滞剂：脂肪类、蜡类（疏水性强） 2）骨架材料 ①亲水凝胶：天然胶（藻琼）、纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纤维素多糖类（甲壳素、
卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝胶屏障 ②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯 ③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶 3）包衣材料 不溶性：醋酸纤维素（CA）、EC 肠溶性：纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙烯酸树脂（Eudragit L/R） 4）增稠剂 延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA） 4.缓控释制剂释药原理 溶出：溶解度↓，溶出速度↓ 扩散：包衣膜微囊骨架植入乳 溶蚀与溶出、扩散相结合 渗透泵：渗透压为动力，零级释放 离子交换作用：药树脂 QIAN：溶散是胜利 5.缓控释制剂给药时间的设计 ①吸收部位主要在小肠：12h 1次 ②小肠、大肠都有吸收：24h 1次 ③ t1／短，治疗指数小的药物：12h 1次 ④ t1／长，治疗指数大的药物：24h 1次 缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%～120%范围内 6.体外释放度试验 缓控释制剂、水溶性药物制剂：转篮法
第十六章缓控迟释制剂 教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及使用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。 教学要求： 1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。 5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。 §1概述 背景： 剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。 对于TI值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况： ①小剂量频繁给药以维持血药浓度； ②剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时间低于有效治疗浓度。
③ 剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致副反应。 (1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。 (2)特点： ① 对半衰期短的或需要频繁给药的的药物可减少服药次数，提高病人的顺应性，尤其适合慢性病病患者及中老年患者。 ② 血压浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用，尤其适合治疗指数窄的药物。2ln TI ln ≤τ，治疗指数(TI)指产生副反应的血药浓度和最低有效治疗浓度的比值，反映药物的相对安全性。 ③ 减少用药总剂量，最小剂量、最大疗效； ④ 剂量很大(>1g)、半衰期过长(>24h)或过短(<1h)、不能在小肠下端有效吸收的药物、溶解度差的药物不宜制成缓、控制剂。 ⑤ 对剂量调节的灵活性降低，不能灵活调节给药方案。多剂量规格进行应对。 一、缓释、控释制剂的设计原则 基本程序：对背景资料进行充分的了解，使用药动学原理对剂型、剂量、释药模式、释药时间、释药速率、以及速释和缓释部分比例等加以综合设计，尽量具有平稳的血药浓度和较长的维持时间。 血药浓度 B A 控释制剂 缓释制剂 普通制剂
兽用缓控释制剂研发要求、应用现状及发展趋势近年来养殖业的迅猛发展，给兽药的发展带来新的机遇和挑战。为使我国动物性食品生产与国际接轨，研制出广谱高效低毒的新兽药、新制剂和新的给药技术就成为广大兽药工作者的重要任务。药物须以一定的剂型方可应用于临床，并且不同的剂型影响药物的生物利用度。采用一定的新技术改进传统药物而研发出新型药物制剂，提高其疗效，扩大其用途，比研制新兽药费用低，且周期短，回报率高。而缓控释剂则是当前受到普遍关注的剂型。（操计月） 缓控释剂又称为长效制剂是一种药物新剂型。早在20世纪40年代青霉素油剂应用于临床后，长效制剂开始引起人们的注意。缓/控释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速/恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂（中华人民共和国药典委员会，2005）。根据药典有关指导原则，控释制剂要求按零级速率有规律地释放，可以接近恒速释放，其“峰谷”波动更小。缓释制剂包括速释部分和缓释两个部分，其中速释部分能够使药物迅速在体内达到理想浓度，缓释部分能够维持一定时间的有效浓度。 对于半衰期短或需要频繁给药的药物，例如普通制剂每天给药3次，制成缓释或控释制剂可减少至每天1次。使血药浓度相对平稳，避免出现峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 缓控释剂也有其不利的一面，如临床使用的药量不易调节，如遇特殊情况（如出现较负反应），难以控制药物停止发挥作用。另外在食品安全方面缓释控释制剂延长了药物在体内的滞留时间，使休药期、弃奶期、弃蛋期增加等。另外制备缓释控释制剂所需设备和工艺费用要比常规制剂昂贵。 5.1 缓控释制剂的研发要求 5.1.1 缓控释制剂的设计 缓控释制剂多适用于半衰期短的药物（t1/2为2~8 h），如5-单硝酸异山梨酸t1/2为5 h，茶碱t1/2为3~8 h，伪麻黄碱t1/2为6.9 h，心得安t1/2为3.1~4.5 h，吗啡t1/2为2.28 h。t1/2小于1 h或大于12 h的药物，不宜制成缓释、控释制剂。其他如使用剂量大（大于1 g）、药效剧烈以及溶解吸收差的药物，需要精确定量给
《缓控释制剂》课程教学大纲 适用对象：药学专业本科三年级学生 （学分：3 学时：54 ） 一、课程的性质和任务： 缓控释制剂是药学本科专业必修课，主要讲授近几十年来发展起来的药物新剂型和新技术。药物通过制成缓控释制剂，可以改善药物的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，减少病人必须同时服用药物的数量从而提高了药物的有效性及安全性，降低毒副作用。通过本课程的学习，熟悉药物递送系统发展现状，熟悉和掌握缓控迟释制剂的概念，设计方法，体内外评价方法；靶向制剂的概念、类型；脂质体、纳米粒、胶束和纳米乳的概念、组成和制备方法等；熟悉和了解经皮给药制剂、生物技术药物制剂、植入剂和前药中缓控释制剂技术的应用等内容。 二、教学内容和要求（含每章教学目的、基本教学内容和教学要求）： 第十章缓释、控释制剂 【教学目的】 1.掌握缓、控释制剂的定义、特点与类型、常用的辅料；缓、控释制剂的释药机制；常见缓、控释制剂的制备工艺流程和处方解析；缓控释制剂质量评价的方法；掌握结肠定位释药系统的设计方法；微丸的类型和特点；微丸的释药机制；微囊与微球的概念、特点、组成、制备方及常用材料。 2.熟悉药物递送系统；缓、控释制剂设计原则；常见的定位释药制剂；微丸成型设备与技术；微囊与微球的影响因素、质量评价。 3.了解药物递送系统的发展概况，缓控释制剂处方的设计，定时释药制剂；微丸形成机制，应用实例，评价方法；微囊与微球在药物制剂方面的应用。 【教学要求】 通过演示普通口服给药制剂药时曲线中的波峰波谷现象，引入缓释与控释制剂的概念和特点。在缓控释制剂的设计中指出药物的理化性质的重要性，并且全面讲解缓释，控释制剂的设计，分析各类缓控释制剂的构建及其释药机制，如渗透泵型控释制剂。接着阐述缓控释制剂体内外评价方法。介绍口服定时定位给药系统。最后介绍分别介绍微丸、微囊和微球。 【教学内容】 第一节概述
Sustained ，Controlled and Delayed Release Preparations 缓释、控释和迟释制剂 Sustained Preparations They are a kind of preparations which slowly release drug or drugs a t a nonsteady rate in a stipulated medium, and the dosing frequency should be reduced to half of or less than that of the corresponding ordinary preparations , thus can improve the patient ’s compliance evidently. 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。 Controlled release preparations T h e y are a kind of preparation s which slowly release drug or drugs a t a steady in a stipulated medium, and the dosing frequency should be reduced to half of or less than that of the corresponding ordinary preparations ， the drug plasma concentration should be more steady than that of sustained release preparations , thus can improve the patients compliance evidently. 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。 Delayed Release Preparations They are a kind of preparations which do not release drugs rapidly after administration, including intestinal dissolution preparations ,colon-specific preparations and pulsatile release preparations. 迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。 Intestinal dissolution preparations are a kind of intestinal specific preparations which do not or almost do not release drugs in a certain acidic solution with in a fixed duration ， but can release drugs completely or almost completely in phosphate buffer solution pH 6 .8 . 肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于P H 6 . 8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂 Conlon-specific preparations are a kind of preparations which do not release drugs a t the up p e r part of the gastrointestinal tract, but can release most or all of drugs in the colon. That is to say they can not or almost can not release the drugs in an acidic medium or a phosphate buffered solution of pH 6. 8 with in a fixed duration ， but can release most or all of the drug s in a phosphate buffer solution pH 7. 5-8. 0. 结肠定位制剂系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内 大部分或全部释放的制剂，即在规定的酸性介质与PH6.磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于P H7. 5 8. 0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂
口服缓控释制剂的体内外相关性(IVIVC) 1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会指出，体内外相关性(IVIVC)建立的目的是以溶出度试验替代生物等效性试验、以及用IVIVC辅助制定溶出度质量标准。 缓控释制剂的定义 缓释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增力患者依从性的制剂。 缓控释制剂的共同特点是用药后能在较长时间内持续释放药物，使药物按适当的速度缓慢进入体内，从而使血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围引起的不良反应，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。体外评价 常用的体外评价方法也就是体外溶出释放度的测定，即通过模拟人体消化道，对制剂中药物释放的程度和速度进行测定；体外溶出释放度的测定既是口服缓控释制剂处方工艺筛选的重要指标，也是有效控制产品质量的重要指标。在研发阶段，应考察药物在不同条件下(不同介质、不同方法、不同转速)下的释放度，以充分了解药物的释药特性，同时为后期确定质量标准中采用的释放度测定方法提供依据。
测定溶出度的仪器首选I法(篮法)或II法(桨法)，采用药典规定的转速(如篮法100rpm、桨法50-75rpm)。某些情况洗，可使用III法(往复筒法)或IV法(流通池法)。 体内评价 药物在体内的评价常用生物利用度与生物等效性作为指标，其中，生物利用度是指药物经吸收进入人体循环的速度与程度，描述了口服药物由胃肠道吸收并经过肝脏最终到达体循环血液中的药量与口服剂量的比值；生物等效性(即BE 试验)是指药学等效制剂或可替换药物，在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。 体内外相关性IVIVC 体内外相关性(in vitro - in viv cocorrelation, IVIVC)是将药物剂型体外的释药情况与其体内相应的应答关联起来，用数学模型描述药物体外性质(药物溶出的速率或程度)与体内特性(血药浓度或药物吸收量)的关系。 IVIVC模型的创建主要是通过体外溶出度检查方法来替代人体生物等效性研究，这一目的主要体现在两方面：一、在初期批准阶段或批准前后发生某些变更(如制剂、设备、工艺和生产产地变更)时，可用IVIVC模型的相关指标替代体内BE试验；二、依据IVIVC模型制定溶出度质量标准。 IVIVC模型分类及介绍
质量标准——缓释、控释和迟释制剂指导原则 质量标准——缓释、控释和迟释制剂指导原则 缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少。由于设计要求，药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围（治疗窗）之内以维持疗效。缓释、控释制剂也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、肛门、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射及皮下植入，使药物缓慢释放吸收，避免门肝系统的“首过效应”的制剂。迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，如避免药物在胃内灭活或对胃的刺激，而延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，也包括在某种条件下突然释放的脉冲制剂等。 缓释、控释、迟释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利用渗透压或离子交换机制。释放过程可以用不同方程进行曲线拟合，如一级方程、Higuchi方程、零级方程等（脉冲制剂除外）。缓释与控释的主要区别在于缓释制剂是按时间变化先多后少的非恒速释放，而控释制剂是按零级速率规律释放，即其释药是不受时间影响的恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，“峰谷”波动更小，直至基本吸收完全。通常缓释、控释制剂中所含的药物量比相应一次剂量的普通制剂多，工艺也较复杂。为了既能获得可靠的治疗效果又不致引起突然释放（突释）所带来毒副作用的危险性，必须在设计、试制、生产等环节避免或减少突释。体外、体内的释放行为应符合临床要求，且不受或少受生理与食物因素的影响。所以应有一个能反映体内基本情况的体外释放度实验方法，以控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。 本指导原则的缓释、控释、迟释制剂以口服为重点，也可供其他给药途径的参考。 一、缓释、控释、迟释制剂的定义 1．缓释制剂 系指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，