口服缓控释给药系统的研究进展
黄桂华
缓控释给药系统的研究始于20世纪50年代，1965年开始有文献发表，70年代被医学界认可，此后取得了很大突破，上市药物品种和制剂类型逐渐增多。在释放系统中研究最多、发展最快的是口服缓释、控释制剂，是近代国内外医药工业发展的重要方向，由于开发周期短，投入较少，经济风险低，且因产品技术含量增加而附加价值显著提高等优点而被制药工业看好。
一、概述
（一）缓释、控释制剂的概念、特点
1．缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。
2．控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
缓释、控释制剂之间的差别主要体现在两个方面，其一是体外释药特征不同：控释制剂是不受时间影响的恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药，即按一级动力学或Higuchi方程等规律释放药物。其二是体内药物动力学特征不同：控释制剂体内血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平；而缓释制剂达不到这样的效果。
3．缓释、控释制剂的特点
（1）减少给药次数，避免夜间给药，增加病人用药的顺应性。
（2）血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。
（3）增加药物治疗的稳定性。
（4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量即可达到最大药效。
虽然缓、控释制剂有其优越性，但仍存在一些弊端：缓控释制剂是基于健康人群平均药物动力学参数制定的给药方案，在疾病状态或药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；剂量调节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；设备和工艺费用较普通制剂昂贵。
(二) 缓释、控释制剂的载体材料
口服缓控释制剂的载体材料，除赋形剂、附加剂外，主要有骨架材料和包衣材料等。
1．骨架材料
采用骨架技术制备缓控释制剂的载体材料主要包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料和不溶性骨架材料三大类。
（1）亲水凝胶骨架材料主要是一些亲水性聚合物，其特点是遇水或消化液后经水合作用而膨胀，并在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用透过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而延缓，材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。常用的亲水凝胶骨架材料有：①天然胶，如海藻酸盐、琼脂、黄原胶、西黄蓍胶等；②非纤维素多糖类，如甲壳素、甲壳胺、脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）、卡波姆、半乳糖甘露聚糖等；③高分子聚合物，如聚维酮(PVP)、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVA）等；④纤维素衍生物，如甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素（HEC）等，其中HPMC（黏度4000 Pa·s～100000 Pa·s）最常用。
（2）溶蚀性骨架材料主要是疏水性强的脂肪类或蜡类物质，其特点是在体温下骨架逐渐溶蚀，药物从骨架中释放，释放速率取决于骨架材料的用量及溶蚀性。如果在溶蚀性骨架材料中加入硬脂酸钠、三乙醇胺等溶蚀性的表面活性剂，可在不同程度上增加药物的释放速度。常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸（十八酸）、硬脂醇（十八醇）、单硬脂酸甘油酯等。
（3）不溶性骨架材料主要是不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料。其特点是口服后不被机体吸收，骨架材料无变化地由粪便排出。常用的有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。其中EC是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一，在药剂中有多种用途。在国际市场上EC有很多新型号，如标准型4优级（黏度3～5.5mPa·s）、标准型7优级（黏度6～8mPa·s）、标准型10优级（黏度9～11mPa·s）、标准型20优级（黏度18～22mPa·s）、标准型100优级* （黏度90～110mPa·s）等，供不同用途使用。制备控释膜时，可选用标准型7、10及20优级品，一般包衣时可选用中型号5、15或其混合物，制备微囊时可用标准型45或100优级品，制粒时可用标准型10、20或45优级品。
2．包衣材料
采用包衣技术制备缓控释制剂的载体材料主要包括胃溶型、肠溶型和不溶型材料。
（1）胃溶型包衣材料常用的有羟丙甲纤维素（HPMC，黏度3 Pa·s～15 Pa·s）2%～3%水溶液或30%～70%乙醇溶液、羟丙基纤维素（HPC）2%水溶液、聚维酮（PVP）5%～10%水溶液或5%～10%乙醇溶液、甲基纤维素（MC）、聚乙烯醇（PVA）和丙烯酸树脂Ⅵ号等。
（2）肠溶型包衣材料常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP)、羟丙甲基纤维素酞酸酯（HPMCP) 、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS) 、虫胶、玉米朊、Eudragit L100和Eudragit S 100（即丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号）等。
（3）不溶型包衣材料常用的有乙基纤维素（EC）、醋酸纤维素（CA）、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸树脂Eudragit RL 100和Eudragit RS 100等。乙基纤维素除在控释包衣中广泛应用外，还能与其他纤维素聚合物，尤其是与HPMC混合，可以提高膜的韧性及增加片子表面的光泽，同时还可获得适宜释药性能的包衣膜。目前，市售的Surelease®和Aquacoat®均为采用乙基纤维素与适宜增塑剂或其他添加剂制成的水分散体型包衣材料。Eudragit RL 为高渗型丙烯酸树脂，Eudragit RS则为低渗型丙烯酸树脂，两者混合应用可获得不同渗透
性的缓释包衣膜，是应用于缓控释制剂最多的丙烯酸树脂成膜材料。
（三）缓、控释制剂的释药原理
缓控释制剂释药原理包括：溶出原理、扩散原理、溶蚀与扩散相结合的原理、渗透压原理和离子交换作用。
1．溶出原理
药物的溶出可用Noyse-whitney 方程表示：
)(C C Vh
SD dt dC s -= （1） 式中：dt
dC 为溶出速度；S 为固体的表面积；D 为药物的扩散系数；V 为溶出介质的体积；h 为扩散层厚度；C S 为药物溶解度即药物饱和溶液的浓度；C 为t 时间药物浓度。
根据Noyse-whitney 方程，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长药效的目的。利用溶出原理达到缓释作用的方法很多，常用的方法有：
（1）将药物制成溶解度小的盐类或酯类：溶解度大的固体药物在体内吸收快，排泄也迅速，显效时间短。如果将其制成难溶性的盐或酯类，可延长药物在体内的作用时间，达到长效的目的。如临床上常用的抗菌药红霉素，普通药物一天给药4次（6h 给药一次），每次0.2～0.5g ，制成红霉素乳糖酸盐注射液后，12h 给药一次，每次剂量为0.1～0.2g ；青霉素钾（钠）盐与普鲁卡因生成青霉素普鲁卡因盐（1:250），作用时间由原来5h 延长到12h 。
（2）与高分子化合物生成难溶性盐类：鞣质、蛋白质等均为高分子材料，均可与生物碱类形成难溶性盐，其药效比母体药物延长。碱性蛋白（如鱼精蛋白）与胰岛素结合成溶解度较小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐生成鱼精蛋白锌胰岛素，药效从6h 延长到18～24h 。
（3）控制颗粒大小：药物的溶出速度与其表面积有关，难溶性药物颗粒直径增加，表面积减小，吸收速度减慢。例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒大部分超过10μm ，其作用时间可达30h ，半慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒大部分超过2μm ，作用时间仅为12～14h 。再如口服微粉化的阿司匹林8h 后排泄到尿中水杨酸的量为203.4mg ，而服用相同剂量未经微粉化的阿司匹林8h 后排泄到尿中水杨酸的量仅为149.9mg 。
2．扩散原理
药物以扩散作用为主释放药物的过程可用Fick’s 第一扩散定律表示。
L
C ADK dt dM ∆= （2） 式中：dt
dM 为释放速度；A 为表面积；D 为扩散系数；K 为药物在膜与囊心之间的分配系数；L 为包衣层厚度；△C 为膜内外药物浓度之差。
药物扩散包括三个方面：①通过水不溶性膜扩散；②通过含水性孔道的膜扩散；③通过聚合物骨架扩散。利用扩散原理达到缓控释作用的方法有：包衣、制成微囊、制成不溶性骨架片、增加黏度以减小扩散速度、制成乳剂和植入剂等。
（1）包衣 随着辅料行业突飞猛进的发展，高分子材料不断引入制剂工业，使用包衣
法制备缓、控释片剂、胶囊剂越来越趋向合理化，释药速率更理想化。例如将含药颗粒或小丸分成若干份，分别包上不同厚度或不同释药性能的衣料，然后按照一定比例组合在一起得到释药速度不同的缓释制剂，装入胶囊或压制成片，其释药特性由包衣材料性能或包衣厚度决定，同种材料包衣厚度不同，颗粒或小丸的释药速率不同，不同释药速率的颗粒或小丸组合后释药曲线接近于正态分布。
（2）制成微囊 微囊是由囊材和囊心物组成的，囊材分为天然的、合成的和半合成的高分子材料，由囊材包裹药物形成微囊的技术称为微型包囊术，囊膜相当于半透膜，在胃肠道中水分可自由进入囊膜内，溶解囊内药物形成饱和溶液，通过扩散作用释放药物。释药速度由囊膜厚度、孔径及弯曲程度决定。
（3）制成不溶性骨架片 以不溶性的无毒塑料为骨架材料与药物制成片剂，通过胃肠道将所含的药物释出，而片剂骨架无变化地随粪便排出。水溶性药物较适于制备此类骨架片。
（4）增加黏度以减小扩散速度 增加黏度以延长药物作用的方法主要用于注射剂、滴眼剂或其它液体制剂。其主要理论依据是Fick ’s 第一扩散定律，式(15-3)中的D 为扩散系数。
f
N RT D 0= (3) ηπr f 6= (4)
式中：R 为气体常数；T 为绝对温度；N 0为阿佛加德罗常数；f 为摩擦系数；η为介质的黏度。
由此可知，溶液的黏度越大，药物扩散阻力越大，扩散速度越慢。增加溶媒黏度的主要方法是在溶液中加入适宜的高分子材料，如3% CMC 用于普鲁卡因注射液，使止痛时间延长至24h ；将1.4%PVA 用于2%毛果芸香碱滴眼剂中，作用时间由28min 延长至50min 等。
（5）制成乳剂 将水溶性药物制成W/O 型乳剂，在体内水相中的药物先向油相扩散，再由油相分配到体液，达到长效作用。
3．溶蚀与扩散、溶出结合
亲水凝胶骨架片已广泛用于缓控释制剂的研究，其释药过程包含以下几个步骤：骨架片遇消化液表面润湿、吸水后膨胀形成凝胶层；表面药物向消化液中扩散；凝胶层继续水化骨架溶胀，凝胶层增厚延缓药物释放；骨架同时溶蚀，水分继续向片芯渗透，骨架完全溶蚀，药物全部释放。
4．渗透压原理 （见第二部分）
5．离子交换作用
离子交换作用通过树脂交换进行。常用的树脂由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合在树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换团接触时，通过交换将药物游离释放出来。如阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐交换，或阴离子交换树脂与有机酸盐交换，即成药树脂。干燥的药树脂制成胶囊剂或片剂供口服，在胃肠液中，药物再被交换而释放于消化道中。维生素B 类、烟酸、泛酸、叶酸和麻黄碱、阿托品、
苯丙酸、异丙嗪等均曾制成药树脂。离子交换树脂的交换容量甚小，故剂量大的药物不适于制成药树脂。
（四）缓、控释制剂的设计
1．药物选择
（1）根据临床应用选择药物制备缓释、控释制剂的首选药物是抗心率失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等，如维拉帕米（t1/2=2.5～5.5h）、普萘洛尔（t1/2=3.1～4.5h）、茶碱（t1/2=3～8h）等。
（2）根据药物理化特性及药物动力学特性选择药物制备缓释、控释制剂最佳条件是半衰期适中的药物（如t1/2=2～8h）；一次给药剂量0.5～1.0g的药物；油水分配系数适中的药物；溶解度大于1.0g/L的药物；不会引起大的不良反应的药物；最好在整个消化道都有吸收的药物。
通常认为，具有如下特征的药物不适宜制备缓、控释制剂：一次剂量很大（如>0.5g）；药理活性强；溶解度小或受pH影响显著；吸收不规则或受生理因素影响显著；t1/2很短（t1/2<1h）或很长（t1/2>24h）；有特定吸收部位；临床应用时剂量需要精密调节的药物等。此外，抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，加之耐药性问题，一般不宜制成缓控释制剂。
但是，上述认识并非原则，由于制剂技术的进步，对口服缓控释制剂药物的选择已发生了一些观念性的变化，许多限制已被打破。如普萘洛尔、维拉帕米等首过作用强的药物制成了缓控释制剂；硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的控释片；地西洋（安定）半衰期长达32h，USP也收载有缓释制剂产品，卡马西平(t l／2=36h)、非洛地平((t l／2=22h)等半衰期长的药物、苯氯布洛芬(剂量700mg，片重1g)等剂量大的药物、头孢氨苄、头孢克洛、庆大霉素等抗生素均制成了缓控释制剂；可待因、吗啡等成瘾性药物也制成了缓、控释制剂。
2．给药间隔时间选择缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%~120%范围内，若药物的吸收部位主要在小肠，宜设计12h给药一次的缓、控释制剂；若药物除小肠外，在大肠也有一定吸收，则可考虑设计24h给药一次的缓、控释制剂。缓控释制剂峰谷浓度比显著小于普通制剂，一般t1/2短，治疗指数小的药物，可设计12h服药一次；t1/2长，治疗指数大的药物，可设计24h给药一次的缓控释制剂。个别药物根据需要也可以设计成较短用药时间的缓释制剂，如国外销售的美沙芬缓释胶囊，每8h给药1次，这可能对一些半衰期很短的药物是另一种选择，虽然服药次数并没有减少，但副作用将因平稳了血药浓度而减小。
3．剂量设计缓、控释制剂剂量的设计通常有两种方法，其一是经验方法，即根据普通制剂的用法和用量，确定缓控释制剂的剂量，如普通制剂每天用药4次，每次剂量为15mg，制成缓、控释制剂一天用药一次，则剂量为60mg。但该法设计的剂量不准确，如欲得到理想的血药浓度-时间曲线，缓控释制剂的剂量设计可采用第二种方法，即利用药物动力学参数，根据需要的血药浓度和给药间隔设计缓控释制剂的剂量。
4. 安全性设计某种药物的缓控释制剂，要尽可能查阅或了解该药物的安全性范围（如
最低有效浓度、最低中毒浓度等），根据这种安全范围（或称为治疗指数）的大小，来选择适宜的方式制备缓控释制剂，使其释药效果符合药物的安全范围。通常情况下，治疗指数越大，表示该药越安全。对于治疗指数小，治疗浓度的安全范围窄的药物，在设计缓控释制剂时应精确控制剂型中药物的释放，防止药物大量突释或释药速率过快导致血药浓度超过其最低中毒浓度，引起相应的毒副作用。
二、口服缓、控释给药系统的发展现状
（一）膜控型缓控释给药体系
膜控型缓控释给药体系即膜控型缓控释制剂是将药物制成适当剂型（如片剂、颗粒、小丸或药物粉末）包裹在一定厚度的衣膜内，通过包衣膜来控制和调节药物释放速率和释药行为的一类释药系统。对于这类释药系统，不同性质的成膜材料的选择、包衣膜中各种添加组分的选择以及膜控制剂的制备方法都会对释药系统的释药行为产生极大的影响。
1．释药原理膜控型缓、控释制剂的释药原理，主要遵从Fick’s第一扩散定律。如将准备压片的颗粒分成若干份，分别包上不同厚度或不同释药性能的衣料，然后制成片剂。服药后片剂崩解，不包衣料的颗粒中的药物迅速释放达到有效血药浓度，包有不同厚度或不同释药性能的衣料的颗粒则按药物在体内代谢消除的需求而释放供给药物，以维持在某一理想水平。也可在片芯外面包多层衣料，如两层衣料，内层为控释膜以控制药物的释放，外层为含药的水性衣料，可快速释放作为速释部分。另外，也可在骨架片表面再行包衣，使药物释放更合理。
2．影响释药的因素影响释药的因素主要是片芯和包衣液的性质。片芯的性质如药物的性质、片芯所用的辅料和片芯的硬度等，若药物和辅料疏水性强、片芯硬度大，则药物的释放速率会减慢，颗粒越大，则比表面积越小，药物的释放即越慢；包衣液的性质如包衣液的组成、包衣层的厚度等，包衣液的疏水性越强或包衣层越厚（即包衣液用量大），则药物释放慢。因此，因综合考虑影响释药的因素。
3．包衣膜处方设计膜控型缓控释制剂主要是通过包衣膜来控制和调节药物释放速率，包衣材料一般不能单独包衣形成包衣膜，必须进行处方配制成包衣液，采用一定的工艺形成具有一定渗透性和机械性的衣膜。包衣液的组成通常包括成膜材料、溶剂、增塑剂、致孔剂、着色剂/遮盖剂、抗黏剂等。
（1）成膜材料常用的成膜材料有胃溶型、肠溶型和不溶型（见第一节），各种成膜材料成分理化性质相差很大，在选择时首先要考虑包衣材料在胃肠道的释放部位，以及聚合物在包衣溶剂及胃肠生理环境的溶解度，水汽通透性、黏性及机械性能等。
（2）包衣溶剂常用的溶剂有水、醇类、酮类、酯类和氯化烃类。由于各种溶剂的蒸发潜热不同，包衣操作时，有不同的蒸发速率，而且成膜材料的溶胀及链的松弛程度均受到溶剂的影响，会直接影响膜的质量，故而溶剂系统在很大程度上决定了最终形成衣膜的性质和特点。选择溶剂的首要条件是其必须与成膜材料相互作用良好，即成膜材料在溶剂中能最好和最大范围地溶解。一般认为成膜材料最适宜的溶剂应能使聚合物在溶液中获得最大的伸展，形成的膜具有最大的粘结或内聚强度，从而使膜具有最佳的机械强度。
一般成膜材料难溶于水，故常用有机溶剂进行薄膜包衣，其优点是系统操作周期短，对
热不稳定的药物应用价值较高。但由于有机溶剂存在着明显的缺点，例如易燃、易爆、污染空气，毒性较大以及残留量等问题限制了其进一步的发展。因此，以水为分散介质的包衣液目前已成为缓、控释包衣制剂的主要材料，如Surelease®、Aquacoat ®和欧巴代Ⅱ等，它的最大优点是彻底革除有机溶剂、固体含量高、粘度低、易操作、成膜快等。但水性包衣也存在一定的缺陷：易受微生物污染，操作时间的延长给湿热敏感的药物带来不利；易溶性药物在包衣过程中可能会迁移到膜中而使稳定性受到影响等；容易使敏感性药物活性减弱，如胰腺酶的肠溶小丸，在使用水性包衣技术时这种酶会失去13%到23%的活性，而使用有机溶剂包衣平均失活才5%。
（3）增塑剂增塑剂与聚合物有良好的柔和性，相互反应后可降低高分子聚合物中邻近分子之间链交缠程度，降低弹性系数，从而改善聚合物的机械强度，提高包衣膜的性能。常用的增塑剂可分为水溶性和脂溶性增塑剂两大类。水溶性增塑剂常用的有丙二醇、甘油、聚乙二醇（PEG）等；脂溶性增塑剂常用的有三醋酸甘油酯（TA）、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯（DEP）、葵二酸二丁酯（DBS）、柠檬酸三丁酯（TBC）、柠檬酸三乙酯（TEC）、硅油和司盘等。DEP、DBS、TBC、TEC、TA等均可作为EC水性包衣液的增塑剂，水溶性增塑剂虽溶于水，但与EC的相溶性较差，不能进入EC内部而起到增塑作用，一般不被选用。同一种成膜材料，所用的增塑剂种类和用量不同，会得到不同性质的包衣膜。水分散包衣液，如果增塑剂用量太少，不能克服胶乳粒子变形的阻力，结果会形成不完整或不连续的衣膜；而增塑剂用量过大，由于聚合物薄膜太软，而引起包衣制剂的聚集、粘连和流动性差，包衣时难以操作，也不能获得完整的衣膜。增塑剂在包衣溶液处方中的浓度由许多因素决定，包括聚合物的性质、使用方法以及处方中所用的其它附加剂的性质。一般增塑剂的常用浓度相当于聚合物重量的15％～30％。对特定的包衣溶液或分散体中的最适用量，则必须经过细致的实验才能确定。
（4）致孔剂无渗透性或低渗透性成膜材料（如醋酸纤维素或乙基纤维素等）单独制成的包衣膜，往往对水分或药物的通透性很低，难以满足释药的要求，故常在这些材料的包衣液中加入水溶性的物质，来增加包衣膜的通透性，以使制成的制剂获得所需的释药速率。常用的致孔剂为：PEG类、PVP、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。有时，也将部分药物加在包衣液中作致孔剂，同时这部分药物又起速释作用。当含致孔剂的缓释包衣制剂与水或消化液接触时，衣膜上的致孔剂逐渐溶解，将使膜形成微孔或海绵状结构，从而增加了介质和药物的通透性。
（5）其他包衣液处方中除以上一些成分外，有时还需加入抗粘剂、着色剂、消泡剂、稳定剂等。如EC水胶乳包衣液中加表面活性剂十二烷基硫酸钠为稳定剂，二甲基硅油为消泡剂。在以有机溶剂制成的包衣液处方中加入少量（一般为包衣液体积的1%～3%）滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛等抗粘剂，可以有效地防止包衣过程中易于出现的粘连结块等问题，从而可以降低包衣工艺操作难度，缩短操作时间。
3．膜控型缓、控释制剂的制备方法
（1）包衣片剂的制备将药物利用常规的方法制成片芯，然后将包衣材料溶液用高效喷雾器（连续性或间隙性方式）喷雾包于片芯上，在片芯表面包上适当厚度的衣膜。包衣材料用量通常用衣膜增重来代替衣膜厚度进行控制。目前一般用改进的包衣锅如高效包衣锅、
加档板包衣锅及埋管式喷雾包衣锅进行包衣。高效包衣锅是在锅壁上开数千个小孔，孔径约1.5mm，热空气通过小孔吹人锅内，可大大提高包衣效率。高效包衣锅仅适用于片剂包衣，埋管式喷雾包衣是在普通包衣锅的底部装有通入包衣溶液、压缩空气和热空气的埋管，仅适用于以水为分散介质的混悬型包衣液，由于喷雾包衣连续操作，可缩短包衣时间，能用于小粒子的包衣。
（2）包衣颗粒与包衣小丸的制备流化床包衣法是缓释颗粒和小丸包衣常用的方法。是借助急速上升的空气流使片剂、小丸剂或颗粒等在包衣室内处于悬浮流化状态，同时将包衣液以雾状喷入，使之包裹在制剂表面，并被不断通入的热空气所干燥，反复包衣直至所需厚度。其特点是操作连续，进料和出料无须停止操作；操作时流床湿度易于控制并能很快达到等温条件。目前常用于缓释包衣的流床类型有：顶喷造粒和包衣两用的流化床；底喷包衣流化床及旋转式流化床等。旋转式流化床以其独特的空气流型结合离心力使之既适用于造粒又可包衣，能均匀地混合物料，制成粒度重现性好的球形颗粒。
（3）压制包衣法压制包衣法是将聚合物包衣材料粉末加入适量辅料，制成颗粒后直接经包衣压片机压包在片芯表面，但此法需要特殊的由两台旋转式压片机组成的包衣压片机。
（4）热熔包衣法本法是采用熔点较低的聚合物材料，将其加热后成液态或粘流态，喷洒与丸心或颗粒表面，再使之冷却成膜。目前，该法尚处于研究阶段，所报道的应用实例尚少。
(二)骨架缓、控释给药体系
骨架型缓控释给药体系即骨架型缓控释制剂，系指药物根据溶出、扩散、离子交换等原理，与一种或多种骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小丸、小粒或其他形式的固体制剂称为骨架型制剂，骨架呈多孔型或无孔型。利用骨架技术制备的骨架片，常用的有溶蚀性骨架片、亲水性凝胶骨架片和不溶性骨架片。
1．亲水性凝胶骨架片
（1）释药机理亲水凝胶骨架片释药机制即溶蚀与扩散、溶出结合，即药物扩散和凝胶骨架溶蚀的综合效应。即将药物包埋于亲水性纤维素类高分子材料骨架中制成的骨架片称为亲水性凝胶骨架片，药物的释放与药物性质有关。亲水凝胶遇水后形成凝胶层，水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定，不管哪种释放机制，凝胶最后完全溶解，药物全部释放。
（2）影响释药的因素影响亲水凝胶骨架片中药物释放速率的因素很多，归纳起来可总结为以下几点：①药物的性质及在处方中的含量；②骨架材料的理化性质、用量、黏度及粒径；③附加剂的种类与用量；④制备工艺的影响，如制备方法、压力、片剂的形状及大小等。药物的水溶性不同，释药机制也不同。对水溶性药物主要以药物的扩散和凝胶层的不断溶蚀为主，对难溶性药物则以骨架溶蚀为主。
（3）制备方法亲水性凝胶骨架片的制备工艺与普通片差异不大，一般采用湿颗粒压片法、干颗粒压片法和粉末直接压片法等，生产工艺简单，一般片剂生产的设备即可满足要求。通过调节骨架的组成等可改变凝胶层的特性，较方便地获得具有理想释药特性的处方，
片剂发生崩解的可能性极小，服用安全。另外，该骨架片是一均匀系统，不会因处方组成或生产工艺的微小改变而对药物的释放性能产生重大影响。
—个成功的亲水性骨架片处方选用的高分子材料必须能快速水合形成凝胶层，以使片剂服用后不会迅速崩解，增加处方中高分子材料的比例可增加形成凝胶的黏度，导致药物的扩散速度减慢而使药物释放减慢。以HPMC为骨架材料制备的骨架片，当处方中含20％HPMC 可达到满意的药物释放速度，但必须考虑片剂中其他填充剂、黏合剂和崩解剂的影响。以HPMC为亲水性基质延缓药物缓释的例子很多，如对乙酰氨基酚格列吡嗪、硫酸奎尼丁、双氯酚酸钠缓释片等。
2．溶蚀性骨架片
（1）释药机理将药物包埋于溶蚀性骨架材料中制成的骨架片，其释药机制是通过孔道扩散与骨架的溶蚀控制药物释放，可加入亲水性表面活性剂或水溶性材料调节释药速度。如生物溶蚀性骨架片，处方组成为硬脂醇、巴西棕榈蜡和PVP，将PVP作为致孔剂加入到硬脂醇与巴西棕榈蜡熔融状态的混合物中，再加入药物混合均匀，凝固后制粒压片。结果表明在8h内，含5%致孔剂的骨架缓释片比不加致孔剂的对照缓释片体外释放百分率增加37%，加20%致孔剂时释放百分率增加55%。致孔剂的添加量在10%～20%时，释药速率最佳。
（2）影响释药的因素溶蚀性骨架片的释药速率与骨架材料的性质、用量、药物的性质及在处方中的含量、药物颗粒大小、致孔剂的性质与用量、片剂大小、工艺过程等因素有关，pH、消化酶对脂肪酸的水解影响很大，如棕榈酸甘油酯（单、双、三元酯）对磺胺的缓释作用，其缓释效果是按单酯、双酯、三酯的顺序依次递增的。
（3）制备方法将药物包埋于缓慢溶蚀骨架中制备溶蚀性骨架片的方法有三种：溶剂蒸发法即将药物与辅料的溶液或分散体蒸发除去溶剂，干燥、制粒、压片；熔融法即将药物与辅料直接加入熔状态的蜡质骨架材料中（温度控制在略高于蜡质熔点），然后将混合物冷凝、固化、粉碎成一定粒度、压片；热混合法即将药物与十六醇在玻璃化温度（60℃）混合，团块用玉米脘醇溶液制粒后压片。
3．不溶性骨架片
（1）释药机理以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料为材料制成的片剂，其药物释放主要分为三步：①消化液渗入骨架孔内；②药物溶解；③药物自骨架孔道释出。在药物释出和制剂通过胃肠道后，压制片仍能保持原来形状，释药后的惰性骨架随粪便排出。不溶性骨架片常用的骨架材料有EC、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料。由于脂溶性药物自骨架内释出速度过缓，因而只有水溶性药物适于制备此种骨架片，释药机制可用Higuchi方程描述。
（2）影响释药的因素释药速度可通过药物在骨架中的起始浓度，药物的溶解度，骨架的空隙率、曲率，制备骨架时的溶剂系数以及骨架材料等参数来控制。而难溶性药物自骨架中释放速率很慢，不考虑制成此种骨架缓释制剂。此外，该类片剂有时释放不完全，大量药物包含在骨架中，因此，大剂量的药物也不宜制成这类缓释制剂。
（3）制备方法不溶性骨架片的制备方法很多，通常采用将药物与不溶性骨架材料混合后制颗粒，再压片。制颗粒的方法有：①用有机溶剂如乙醇、丙酮和二氯甲烷等为润湿剂制粒；②用溶于有机溶剂的骨架材料溶液如EC的乙醇溶液作黏合剂制粒；③在骨架材料的有机溶液中添加其他聚合物如PVP为黏合剂制粒；④将药物溶于有机溶媒为润湿剂制粒；
⑤将药物溶于含骨架材料的溶液中，将溶媒蒸发后即得药物在骨架材料中的固体分散体，粉碎制粒后压片；⑥在药物颗粒中加入一定量骨架材料的粉粒，混合后直接压片。为了调节释药速率，可在处方中加入电解质（最大用量可大片重的30%）、糖类和亲水凝胶（最大用量可大片重的10%）等。
（三）渗透泵控释给药体系
渗透泵型控释给药体系是用渗透压原理制成的一类制剂。口服渗透泵片以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，是目前应用最为广泛的渗透泵制剂。
1．渗透泵控释给药体系的分类
（1）单室渗透泵又称初级渗透泵，一般用于易溶性药物。片芯是由药物和具有高渗透性物质组成，包衣膜多是由醋酸纤维素或乙基纤维素等高分子材料形成的刚性半透膜，半透膜上通常用激光或其他机械力打一小孔作为药物的输出通道。口服后胃肠道的水分通过半透膜进人片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，加之高渗透辅料溶解，膜内外存在较大的渗透压差，从而将药液以恒定速率挤出释药孔。
（2）多室渗透泵多用于难溶性药物。一般至少由药室和动力室两室组成。药室是由药物和可溶性辅料或药物的混悬液组成，动力室是由一些可溶胀的高分子材料组成。使用时，水分由半透膜进入到动力室，使得高分子材料吸水膨胀，从而挤压药室使药物由释药小孔释放。如德国拜耳公司开发的硝苯地平控释片即为双室型渗透泵片。
（3）三层渗透泵三层渗透泵片是由中间推进层和两边两层药室组成，三层外边包了一层半透膜，每个药室各有一释药孔。当水分进入到推进层后，推进层膨胀，使药物从两个药室释放出来。此系统的优点是避免了某些药物从一个小孔释放时产生的胃肠道黏膜副作用。
（4）微孔型渗透泵激光打孔有可能使膜灼烧或使孔径大小不一，当释药孔道较少时，释药孔道易在胃肠道被堵塞而导致无规则释药。近年有人在成膜材料中加人致孔剂水溶性物质改善膜的通透性，制成微孔型渗透泵。改变致孔剂的用量可调节膜上微孔，从而控制释药速度。
渗透泵制剂也有其不足之处，如制备工艺复杂、不易工业化生产。因此设计简单且易于工业化生产的渗透泵制剂是渗透泵制剂的发展方向,激光打孔技术的发展也必将推动渗透泵制剂的发展；此外 ,一些基于渗透原理的制剂如微丸系统也是渗透泵制剂的重要发展方向之一。
2．渗透泵控释给药体系处方设计
（1）药物的选择渗透泵制剂适用于治疗窗窄、生物半衰期短或刺激性大的药物，对水中不稳定的药物不适用，渗透泵对药物的水溶性有一定的要求，包封于渗透泵中的药物溶解度应在0.05~0.3g/ml范围内，以保持适当的恒速释药和零级释药分数。溶解度大于
0.3g/ml者，需要加一些辅料使其溶解度降低。如地尔硫卓37℃的溶解度为0.59g/m1，在己二酸、柠檬酸等的存在下，将适量NaCl与地尔硫卓一起制成片核，再包封于含致孔剂山梨醇的醋酸纤维素半透膜内，制成的渗透泵片遇水时，地尔硫卓被1mol/L的NaCl溶液包围，且能保持16h。当地尔硫卓的溶解度降低为0.155g/m1时，零级释药分数达到4/5以上，恒速释药可达14～16h之久。溶解度太大而剂量又小的药物，即使制成渗透泵剂型，也难以恒速释药。溶解度小于0.05g/m1者，可适当加入一些增溶剂以加快释药速度。如氟哌啶醇不溶于水，与增溶剂(无水柠檬酸)、缓释剂(PVP)和膨胀剂(交联PVP)等一起制成含药10mg的渗透泵片，能以每小时0.83mg的平均速率释药12h。Alaz公司的生产技术可使每粒渗透泵制剂在24h内恒速释放2～800mg的药物，适用于溶解度范围较宽的药物。
（2）成膜材料的选择口服渗透泵制剂常用的成膜材料为醋酸纤维素，文献报道的成膜材料尚有乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇-乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物等，这些材料现在已经较少使用。醋酸纤维素的乙酰化率决定醋酸纤维素对水的渗透性。随着乙酰化率的增加，醋酸纤维素的亲水性逐渐减小：通过调整不同乙酰化率醋酸纤维素的比例，可以控制包衣膜的渗透性，从而控制药物的释放速率。采用特殊的包衣方法可以在片芯表面形成醋酸纤维素不对称膜，使透膜水流量增大，溶解度较小的药物也可以获得较大的释药速度。
由于渗透泵制剂的特殊工艺要求，制备过程中要使用大量有机溶剂来完成包衣过程。近年来，随着人们环境保护意识的增强和对高分子材料水分散体包衣技术的深入研究，利用水分散体包衣技术制备口服渗透泵制剂，改进了制备工艺，丰富了渗透泵制剂的研究内容，为研究开发新型控释制剂奠定了基础。
（3）渗透促进剂的选择渗透促进剂是指能够产生渗透压的物质，包括促渗透剂和促渗透聚合物两部分，分别适用于单室渗透泵和多室渗透泵。促渗透剂包括硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸等。当药物本身的渗透压较小时，加入促渗透剂用来产生渗透压，维持药物释放；促渗透聚合物具有吸水膨胀性，当与水或液体接触时可膨胀或溶胀，膨胀后促渗透聚合物的体积可增长2～50倍，促渗透聚合物可以是交联或非交联的亲水聚合物，—般以共价键或氢键形成的轻度交联为佳。常用的有：相对分子质量0.3万～500万的聚羟基甲基丙烯酸烷基酯，相对分子质量1万～36万的PVP，阴离子水凝胶，相对分子质量为45万～400万的Carbopol羧酸聚合物，相对分子质量力8万～20万的Goodrite聚丙烯酸，相对分子分子质量为10万～500万以上的Polyox聚环氧乙烷聚合物等。
（4）释药孔径的设计普通口服渗透泵制剂的表面有一个或多个释药孔，当置于含水的环境时、水分在渗透压差的作用下进入包衣膜内部，形成药物溶液或混悬液从释药孔中释放出来。释药孔径一方面要小得可以避免药物不受控制的释放，另一方面又要大得足以防止药片内的压力增加。因此，释药孔径的设计对于口服渗透泵的释药速率有极大的影响。
早期文献曾报道，用机械钻孔来制备渗透泵片，这种方法不适用于机械化大生产，仅限于试验研究。并且，机械钻孔导致的包衣膜破损影响渗透泵片的释药速率；目前，工业生产中常采用激光打孔的方式。该方法使用激光作为致孔的能量来源，对包衣膜的损伤小，工作
效率0.1万～1万片/min。有文献报道，采用改进的冲头，在包衣前的片芯上形成凹痕，包衣后直接形成释药孔。通过改进的压片机来制备释药孔径，该方法可以将生产效率提高到4万～8万片/min。
3．口服渗透泵制剂的制备对于单室渗透泵制剂而言，其制备工艺与普通薄膜包衣片制备工艺类似。将药物与黏合剂、填充剂、促渗透剂等混合均匀后制粒，干燥，压成片芯后包衣，用激光或其他方法在包衣膜表面形成释药孔。
多室渗透泵制剂在片芯的制备上较为复杂，首先要选择适当的基质，使药物能够均匀地分散在基质中。基质必须具有足够的渗透压，使水分能够通过包衣膜进入膜内，同时基质在水分作用下能够形成易于流动的状态，使药物混悬液轻易地被推出释药孔。在制备片芯时，采用特殊的压片机，首先将含药层压片，然后把促渗透聚合物加在含药层的上面进行二次压片，最终形成双层片。将双层片用常规的包衣方法进行包衣，并用适当方法制备释药孔，制备多室渗透泵。
（四）胃内滞留型给药系统
胃滞留型给药系统(gastric retenting drug delivery system,GRDDS)为一类重要的口服缓控释给药系统，能延长药物在胃内滞留时间、增加药物在胃或十二指肠的吸收程度、降低毒副作用、稳定血药浓度、减少服药次数、提高临床疗效的新型制剂。胃内滞留型制剂在胃内的停留时间较一般制剂长(通常>4 h)，通过制剂中聚合物的作用缓慢释放药物，从而提高药物的生物利用度。该类制剂在以下药物的口服给药中有特殊的优点：①胃内起局部作用的药物；②吸收部位在胃或小肠上端的药物；③在小肠或结肠环境中不稳定的药物；④在小肠的pH环境下溶解度低或不溶解的药物。另外, GRDDS可通过延长药物在胃内的停留时间,使药物在整个胃肠道的转运时间也相应地延长。GRDDS的主要类型有：胃内漂浮型、体积膨胀型、胃内伸展型、生物黏附型、高密度型及其他延迟胃排空的系统，其中后2类的应用比较少,对前4类的研究和应用相对较多。
1．胃内漂浮型滞留系统胃内漂浮型给药系统是根据流体动力学平衡（HBS）原理设计，是由药物和一种或多种亲水凝胶骨架材料及附加剂制成的胶囊剂、片剂或其他剂型。口服遇胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层凝胶屏障，防止骨架水化速度过快，维持骨架密度小于胃内容物密度(1.004～1.01)，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空影响，成为长时间滞留于胃中的药物贮库，药物从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移（扩散或溶蚀释放），直到所负载的药物释放完全。
（1）胃内漂浮型给药系统的特征骨架必须具有一定的强度以形成连续的凝胶屏障；必须维持制剂的密度小于胃内容物密度；骨架溶蚀必须缓慢以维持药物贮库作用。
（2）载体材料和附加剂常用的载体材料有： HPMC、EC、MC、HPC、HEC、CMC、CMC-Na、PVP、PVA、可溶性或不溶性海藻酸盐、果胶、洋槐豆胶、金合欢胶、罗望子胶、黄原胶和琼脂等。单用亲水凝胶，有时不能达到预期的漂浮性能，为了增加漂浮力，必要时可以加入适量附加剂，如助漂剂单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蜡、硬脂酸等，能降低骨架的水化速度；发泡剂MgCO3、NaHCO3或碳酸盐枸橼酸联合使用，遇胃酸，产生CO2气体，增加漂浮力；调节药物的释放，处方中加入乳糖、甘露醇、PVP、PEG或丙烯酸树脂等作为致孔剂或
阻滞剂；全粉末直接压片时，常加入微晶纤维素或微粉硅胶调节粉末的流动性及可压性等。
2．胃内膨胀型滞留系统是指在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中释药的给药系统。膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。研究表明，只有当颗粒直径小于2mm时才能与胃内液体一起排空，而直径大于2mm的颗粒需要胃研磨至小于2mm 时才会被排空。由此出现了通过控制固体制剂大小来延长胃内滞留时间的滞留系统。
通过控制制剂体积大小及对制剂进行形状修饰可以在一定程度上延长其胃内滞留时间，但该类制剂可能会影响整个胃内容物排空机制，且制剂在胃内保持其形状或大小，可能导致永远滞留，若剂量较大可能导致生命危险。为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在临床使用前应具备如下条件：①系统应尽量不影响胃的蠕动；②系统边缘应较钝，以免损伤胃黏膜；③系统不会因其在胃内滞留时间较长而导致组织损伤。为避免组织损伤，系统降解应适当加快。
3．胃壁黏附型滞留系统是指利用制剂中的膜黏附性聚合物与胃黏膜之间的静电或氢键作用，达到延长胃内滞留时间目的的制剂。多年来，人们已经测定了许多物质如海藻酸盐、纤维素衍生物、葡聚糖、明胶、果胶、聚氨基葡糖和聚丙烯酸类等的生物黏附性，认为具有较大生物黏附性的物质在本质上大多为聚合物，而聚合物黏附性大小与其分子结构、分子量、浓度、黏附部位的水分及pH等均有关。通常阴离子聚合物与黏液或黏膜层的相互作用最强，高于中性及阳离子型聚合物，而在阴离子聚合物中，聚丙烯酸类具有很好的黏附性。水不溶性聚合物性能优于水溶性聚合物。所有黏附材料中只有植物凝集素等带有糖基的物质能与细胞发生特异性黏附，但因植物凝集素只在中性或碱性条件下黏附性较好而使其使用受到限制。报道较多的黏附性材料有卡波姆、CMC-Na、HPMC等，同时合用吸收促进剂如壳聚糖及其衍生物[77]，可增强其透过细胞的能力，提高黏附性能。
（五）结肠定位给药系统
口服结肠定位给药系统(oral colon-specific drug delivery systems，OCDDS)系指利用物理或化学手段使药物口服后在胃肠道上端不释放药物而到达人体回盲部或结肠后开始释放药物的给药系统，该系统可使药物在结肠释药发挥局部或全身治疗作用，OCDDS是近年来研究较多的定位释放技术，对于结肠疾病（慢性结肠炎、结肠癌等的治疗及避免蛋白质、多肽等药物口服被胃肠蛋白酶破坏，增加药物在肠道吸收有重要意义。按照释药原理，OCDDS 可大致分为四类，即时滞释药型、pH依赖型、酶解型和压力控制型给药系统。
1．时滞释药型给药系统药物口服后经胃、小肠到达结肠所需时间约6h，且制剂在小肠转运时间一般不受剂型或食物摄取的影响，约为3h±1h。利用控制释放技术使制剂在到达结肠前大约6h中不释放药物，而达到结肠定位释放的释药系统称为时滞释药型给药系统。其释药机制为包衣膜中的水溶性高分子材料遇水溶解，使衣膜中形成微小孔洞，水分逐渐由孔洞渗入片芯，而片芯中的药物不能通过衣膜，同时高渗透压物质也促进片芯吸收水分，当膨胀达到一定阈值，衣膜胀破药物突释而出。
2．pH依赖型给药系统通常消化道中胃的pH为0.9～1.5，小肠为6.0～6.8，结肠为6.5～7.5。利用在高pH环境下才溶解的聚合物如聚丙烯酸树脂包衣，可使药物在较低pH 环境的胃、小肠部位不释放，从而实现结肠定位给药。
由于药物在胃肠的转运过程中胃的排空时间在不同情况下有很大差异，利用时滞控制药
物释放必须控制食物类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度。另外，由于小肠和结肠的pH差异较小，且在结肠细菌的作用及病理条件下可能出现结肠pH比小肠还低的情况；胃肠的pH由于不同的生理病理情况，也存在着个体内及个体间的很大差异。所以，单纯利用时滞效应或单纯依靠胃肠道pH差异设计的结肠定位释药系统难以达到设计目的，可能出现药物不能到达患部或药物根本不能释放的情况。为此，综合时滞效应和pH差异两种原理设计的结肠定位释药系统较易实现结肠定位释药。
3．酶解型给药系统利用结肠部位特有的酶降解聚合物，实现结肠定位释药的给药系统称为酶解型结肠定位释药系统。这类制剂结肠定位的专属性较前两类强。
（1）作用机制结肠内有大量的细菌，占固体总量的20%～30%，某些细菌可产生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶等物质。由于结肠有许多独特的细菌产生独特的酶系，许多高分子材料如果胶、瓜尔胶、偶氮类聚合物和α-环糊精、β-环糊精、-环糊精等在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解。当以高分子物质为载体制成的药物制剂通过结肠时，受结肠酶作用使其降解，药物在结肠定位释放。近年来，酶解型结肠给药系统的研究报道较多。与其他结肠定位给药系统相比，酶解型给药系统在体内不受饮食、疾病、个体差异等因素的影响，只能被结肠段特有的菌酶所降解，从而具有特异性好、定位准确可靠等优点。但如何提高高分子材料的疏水性和降低膨胀度问题；如何使药物在细菌的作用下尽快释放出来和促进机体吸收以及寻找无毒的结肠酶降解的高分子材料仍有待于制剂工作者进一步研究。
（2）载体材料酶解型结肠定位给药系统常用的材料有偶氮聚合物和多糖类如葡聚糖、壳聚糖、环糊精、直链淀粉和果胶等。
偶氮类聚合物是一种含有氮氮双键类材料，只有在结肠细菌偶氮还原酶的作用下氮氮双键断裂，聚合物降解；葡聚糖可在结肠细菌酶作用下分解，而在胃和小肠中不容易水解，是结肠定位给药系统的适宜材料；壳聚糖是一种氨基多糖，具有很好的生物相容性，其分子中的糖苷键亦能为结肠酶降解，故而也可作为结肠靶向材料；环糊精在结肠微生物发酵作用下被分解为寡糖，却不容易被水解，因此，不会在胃和小肠中释放药物，可作为理想的前体药物载体用于制备结肠定位给药制剂；直链淀粉是淀粉的主要组成部分，可在一定条件下胶化形成衣层，后者可抵御胰α-淀粉酶的作用，在结肠能被结肠细菌产生的淀粉酶降解；果胶是存在于植物细胞壁中的一类大分子物质，它是由甲酯化半乳糖醛酸聚合物组成的酸性多糖，在结肠β-葡萄苷酶的作用下降解，而显示出结肠定位释放的功能。
4．压力控制型给药系统压力控制型释药不仅依赖于胶囊的大小、包衣的厚度和高难的制药技术，而且依赖于人体结肠内压力。在人体正常的24ｈ昼夜节律下，结肠内压力受各种生理条件因素影响变化很大，导致药物释放个体差异较大，不能确保药物预期内释放。
（六）口服定时给药系统
口服定时给药系统（time-controloled drug delivery system）又称脉冲式给药系统(oral pulsed release system )和智能给药系统，是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统。它不同于控释制剂，其目的不是维持稳定的血浓
药度，而根据生理治疗需要，在疾病发作前按预定时间单次或多次释放药物，可有效地预防和治疗疾病，减少药物可能引发的副作用，避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。
在医药学日益发展的今天, 符合生物节律需要的口服脉冲制剂是新剂型研究的重要方
向之一。目前投入这类研究的药物主要有平喘药物、心血管药物、H2受体拮抗剂及胰岛素等。现阶段的脉冲释药制剂充其量是单次或两次脉冲释放剂型, 只能满足部分昼夜节律疾病的治疗需要。这与真正意义上的定时定量地按需释药的目标还有不小的距离。因此, 在脉冲制剂研究领域开拓的工作者有必要放开思路, 将脉冲释放制剂的水平发展到更高的层次。这种新系统能通过控制给药时间、数量和释放顺序使血药水平接近疾病治疗所需要的程度。
脉冲给药系统又称脉冲给药制剂，一般在进入体内后并不立即释放药物, 而是经过一段预先设定的时间（时滞）再溶出。因此, 时滞是脉冲技术的关键, 处方设计中最常用的方法是通过基质或外层控释膜来达到时滞的目的。在设计时滞系统时, 应同时考虑制剂在胃肠道的滞留。如果制剂在胃肠道不能有效地滞留, 在未发挥作用前就达到小肠远端或被排出体外, 则不能达到预期的目的。常用的几种时滞系统如下：
1．本体溶蚀系统将药物分散于溶蚀性聚合物中, 通过外界环境的变化使聚合物溶蚀, 逐步释放出药物的方式称为本体溶蚀。乳酸-羟乙酸共聚物即为一种理想的本体溶蚀型聚合物。
2．表面溶蚀系统表面溶蚀系统是将药物包裹于聚合物中, 当外层空白聚合物溶蚀后, 内层药物即释放出来，时滞的长短取决于外层聚合物的种类及厚度。以二次脉冲的表面溶蚀系统为例: 当接触胃肠液后, 系统外层含药层逐步溶蚀并释放药物, 外层药物释放完全后空白聚合物层开始溶蚀, 待空白聚合物溶蚀完全, 药物即从最内层开始释放。两次释药的时间间隔取决于中间空白聚合物的种类及厚度。
3．渗透压系统将加入致孔剂的聚合物包在丸芯或片芯外层, 当进入胃或小肠后, 消化液通过外层衣膜的微孔渗入膜内, 产生较强的渗透压促使丸芯或片芯不断的膨胀直至撑破外层衣膜, 使药物快速释放出来。
4．酶激活系统利用体内各种酶的作用使药物从骨架中逐步扩散出来或者因膜的溶解而释药的一种系统。如将透明质酸与聚乙二醇复合物作为胰岛素的载体, 在体内透明质酸酶的作用下, 聚合物中的HA逐渐被酶解, 胰岛素便从聚合物骨架中释放出来。
目前, 国内外正在研究的脉冲释药系统主要用于治疗一些具有清晨症状的疾病, 包括哮喘, 心绞痛, 高血压, 胃溃疡, 过敏性鼻炎, 心肌梗塞和脑梗塞, 关节炎, 大小便失禁, 帕金森病, 失眠等。国内外已经开始将这些药物制成不同的剂型，应用于临床。如国内已有人用压制包衣法将抗哮喘药茶碱研制成脉冲式双层控释片；用包衣法将抗心绞痛药硝酸异山梨酯研制成脉冲控释微丸；用压制包衣法将抗心率失常药和抗高血压药盐酸尼卡地平制成定时释放片；采用微丸包衣技术将治疗胃溃疡的药物法莫替丁制成脉冲控释胶囊等。国外也有茶碱脉冲控释微丸、单硝酸异山梨酯脉冲包衣片、维拉帕米盐酸盐脉冲控释片、溴隐停甲磺酸盐脉冲包衣片、氯羟安定脉冲包衣片等。
脉冲释药技术近十年来取得了很大的发展, 从最早的膜控释制剂, 包括包衣胶囊、包衣
片、双层骨架片, 到渗透泵, 以及后来的定时塞脉冲胶囊、脉冲贴剂和皮下植入脉冲剂, 控制时滞的方式越来越多样化。
三、口服缓、控释给药系统的质量评价
（一）体外释放度试验
释放度是指口服药物从缓、控释给药系统中释放的速度和程度，释放度作为缓控释制剂质量的重要指标，在缓控释制剂处方筛选、工艺优化、质量评价等各个环节都具有重要的作用。
1．释放度试验方法《中国药典》2010年版规定，缓控释制剂的体外释放度试验可采用以下方法：转蓝法；浆法；小杯法；转瓶法；流室法。通常水溶性药物制剂选用转蓝法，难溶性药物制剂选用浆法，小剂量药物选用小杯法，小丸剂选用转瓶法，微丸剂选用流室法。
2．释放介质常用的最佳释放介质为去除空气的新鲜蒸馏水，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等，使用人工胃液、人工肠液、0.1mol/L 盐酸、pH=6.8磷酸缓冲溶液和pH=4～8的缓冲液。为增加难溶性药物的溶出量，溶出介质中可加入少量十二烷基磺酸钠（0.5%以下）、异丙醇、乙醇（浓度10%以下，不得超过30%）、吐温-80，最好不用醇类的溶出介质，如果必须使用，应提供体内外相关性数据。释放介质的体积应符合漏槽状态，一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍，并脱气，常用量药典规定500～1000ml。
3．取样点的设计《中国药典》2010年版二部规定，缓释制剂体外释放度试验从释放曲线图中至少选出三个取样时间点，第一点为0.5～2小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；中间的取样时间点，用于确定释药特性；第三点为最后的取样时间点，用于考察释药是否完全。控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。如果需要可再增加取样时间点。
4．数据处理评价和控制缓控释制剂质量的一项重要指标是体外释放行为。为便于定量和定性地研究和比较各制剂的体外释放曲线，人们便在不断地提出和改进评价的方法和模型，常用的数学模型有：零级动力学方程、一级动力学方程、Higuchi方程、Weibull分布、Peppas方程、药物平均释放时间(MDT)和相似因子f1和f2等。
（二）体内生物利用度与生物等效性评价
生物利用度是指剂型中的药物吸收进入血液循环的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给予相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。《中国药典》2010年版二部规定，缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。单次给药（双周期交叉）试验的目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓度和波动情况。对生物样品分析方法的要求、对受试者的要求和选择标准、参比制剂、试验设计、数据处理和生物利用度及生物等效性评价。
（三）体内外相关性评价
缓释、控释制剂要求进行体内外相关性试验，它应反映整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。
体内外相关性可归纳为三种：
1．一级相关体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；
2．二级相关应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线；
3．三级相关将一个释放时间点（t50％、t100％）与一个药代动力学参数（如AUC、Cmax 或tmax）之间单点相关，但它只说明部分相关。
对于取得一级相关的制剂，其溶出条件及溶出结果可用作该制剂体内生物利用度的替代指标，但其前提条件是，在该溶出条件下具有不同溶出速率的该药物制剂的体内吸收特征也应符合同一相关性。对于取得二级相关或三级相关的制剂，应确定制剂处方和生产中的关键因素，如控释聚合物的用量及压片压力等，并确定在生产中这些变量可能引起的溶出度变化的上限和下限，并用上、下限溶出行为的制剂进行生物利用度试验，如果这两种制剂具有可接受的相近生物利用度，则可认为所定溶出标准及相关性可靠。
口服缓释制剂的处方优化 2.华益泰康药业股份有限公司海南海口 570311 摘要：在临床用药以及日常用药当中，口服制剂始终为应用最为广泛且使用顺应性价高的药物制剂，但针对部分刺激性较大，难以代谢排泄且毒副作用加强的药物，普通的口服制剂往往易增加药物毒副作用的发生率，造成一定危害，且用药效果降低，因此，为提升药物的用药效果，通过缓释控释的方式来降低药物杜甫作用，增加治疗依从性。基于此，为达到口服缓释制剂零级释放的目的，对口服缓释制剂的制备处方进行优化，以双层片芯结合肠溶衣的方式改善药物的缓释作用，使其稳定释放，以期能够促进口服缓释制剂的制备生产研究。 关键词：双层片芯；肠溶衣；尤奇特；缓释制剂；处方优化 前言： 口服缓释制剂作为能够延缓药物在机体内释放的制剂，可对机体内血药浓度的波动起调节作用，使药物活性成分的作用延长，从而减少服药次数以及降低药物毒副作用。但是，在口服缓释制剂，其缓释作用与药物辅料的不同以及主药特性等均存在显著影响，尤其性能不同的药用辅料，其基本性质和功能对于药物在机体内的释放状况有着严重影响。在缓释制剂的制备中，常采用膜包衣技术、骨架技术、渗透泵技术以及离子交换技术等方式来达到药物缓释的目的，在多种制备方式当中，缓释材料的应用对制剂的缓释效果也具有一定相关性。基于此，在本文中对口服缓释制剂的制备处方进行讨论以及优化。以抗抑郁药物帕罗西汀为例，大部分具有较大刺激性的药物制备成口服制剂时，往往对患者胃部具有较大刺激性，因此对其制成肠溶缓释片极为必要，当制成肠溶缓释片后能够使机体获得平稳的血药浓度，减少药物毒副作用的发生。 一、口服缓释制剂
目前，口服缓释制剂的制备是当前药物制备中的主要研究方向，主要通过控 制药物的溶出、扩散、溶蚀等速度达到药物在机体内缓释的目的。口服缓释制剂 在制备过程中常采用溶蚀性骨架材料以及不溶性骨架材料、亲水胶体骨架材料等，对药物在机体内的缓释效果进行控制，但部分缓释制剂在机体内存在初步突释或 后期突释的状况，使制剂的释放差异度较大，影响药物临床治疗效果，因此通过 处方优化的方式对制剂的缓释作用进行改善，以达到稳定释放药物的目的，避免 突释。 三、口服缓释制剂的处方优化——以帕罗西汀为例 口服缓释制剂作为通过口服途径于进体内缓慢且非恒速释放的剂型，在制备 过程中通常需要应用缓释材料来达到口服制剂缓释的目的，在口服缓释制剂的处 方中，有研究者常采用山嵛酸甘油酯作为脂质缓释材料来进行口服缓释制剂的制备，认为山嵛酸甘油酯使用方便，在制片过程中适用于多种片剂制备工艺中，但 近年来，在制备双层片芯的相关研究中发现，山嵛酸甘油酯作为溶蚀层的控释材料，在加工条件下可能造成骨架部分融化，使药物的溶出曲线发生变化。山嵛酸 甘油酯作为低熔点的脂质载体材料，在压片过程中可能出现粘冲现象，并使脂质 发生老化或药物晶型发生变化，严重影响药品质量，且山嵛酸甘油酯作为增塑剂 应用时，在双层片芯中易导致空白层不能够溶蚀，使片剂释放度差异较大，影响 治疗效果。因此，在口服缓释制剂的制备处方中，采用双层片芯加肠溶衣的方式 进行缓释片剂的制备。 帕罗西汀作为第三代抗抑郁药，在药剂中常以盐酸盐半水合物或盐酸盐无水 物等形式存在，在应用中常对患者胃部产生刺激，且由于使用周期较长，在临床 治疗过程中易使患者胃肠道并发症发生率提高，因此，将帕罗西汀制成肠溶缓释 片对于临床应用较为必要。但在制药过程当中，单层片芯、缓释衣膜与肠溶衣膜 在制备过程中需要较为复杂的制备工艺，不利于生产，因此有必要对制备厨房进 行优化，探讨能够进行零级释放的含有双层片芯的肠溶衣缓释制剂，使其在药物 释放时受体内、体外因素影响较小，释放稳定，提高药物生物利用度以及释放贮 藏稳定性。
第十二章缓释、控释制剂 第一节概述 一、基本概念 1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。 2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。 3.缓释、控释制剂的特点 （1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性 （2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。 （3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。 二、缓释、控释制剂的处方设计 （一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素 1.药物的理化因素 （1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。 （3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。 （4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好 2.生物因素 （1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。 （2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。 （3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。 （二）缓释、控释制剂的设计 1.药物选择 （1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。 （2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。 2.设计要求 （1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120% （2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。 （3）缓释、控释制剂的剂量计算： 一般可根据经验，参考该药物普通制剂的剂量换算。如：某普通制剂每日三次，每次100mg，若制成每日一次的缓控释制剂，一次剂量可为300mg。也可采用药物动力学的方法计算。 （4）缓（控）释制剂的辅料 1）阻滞剂 ①疏水物质：脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇等可延滞水溶性药物的溶解，释放，主要作溶蚀性骨架材料。也可作缓释包衣材料，肠衣材料也有阻滞作用。 ②肠衣材料：CAP、EudragitL、S型、HPMCP、HPMCAS。 2）骨架材料 ①亲水性骨架材料：MC、CMC-Na、HPMC、PVP卡波普、海藻酸盐、壳多糖等。 ②不溶性骨架材料：EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡胶等。 ③溶蚀性骨架材料：同阻滞剂。 3）增黏剂 CMC-Na、HPMC、PVP。 第二节缓释、控释制剂的释药原理与方法 一、溶出原理 药物释放受溶出限制，通过减少药物的溶解度，降低药物的溶出速率可以使药物缓慢释药，达到长效目的，据此有以下几种方法： 1.制成溶解度小的盐或酯； 2.与高分子化合物生成难溶性盐； 3.控制粒子大小，药物微粒粒径大，溶出慢，反之则快； 4.药物包藏于溶蚀性骨架中，如以脂肪、虫蜡类等为基质的缓释片。 二、扩散原理 药物释放以扩散作用为主的有以下几种情况：
口服缓控释制剂药剂学特点及临床应用 口服缓控释制剂临床应用广泛，在治疗有效性、使用顺应性等方面，具有较普通制剂的优越性。但其制剂处方、剂型等纷杂，如何科学用药，达到更好的用药效果，一直是临床关注的重点。笔者结合临床实际，就口服缓控释制剂的药剂学特点和在临床应用中的选择处理总结分析如下，与同行分享交流。 1 缓控释制剂的概念 缓控释制剂指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速或恒速释放药物，较相应的普通制剂，给药频次减少，且能增加患者依从性的制剂。其中，缓释制剂主要是以一级速度释放药物，控释制剂则主要是以零级或接近零级速度释药[1]。 2 缓控释制剂分类及特点 根据处方及制备工艺的不同可分为：膜控型、骨架型、渗透泵型、微丸及胃内滞留制剂。 2.1 膜控型制剂为普通片剂外包具有良好成膜性能和机械性能的高分子聚合物薄膜，以控制药物释放速率的一类制剂[2]。包括：微孔膜包衣片、膜控释小片及肠溶膜控释片。 2.1.1 微孔膜包衣片衣膜材料在胃肠道中不溶解，包衣液中加入少量水溶性物质为致孔剂，然后包裹在普通片剂上制成。当与胃肠液接触时，包衣膜上出现无数微孔，使衣膜具有通透性，胃肠道液体通过微孔渗入膜内，溶解片芯中的药物，利用渗透压原理获得零级或接近零级的药物释放速率。其包衣膜在胃肠道内不被破坏，最后由肠道排出体外。胃肠道严重狭窄的患者应慎重使用，以免发生梗阻的症状。 2.1.2 膜控释小片将药物和辅料按常规方法制粒，压制成直径仅为3mm的小片，外包缓释膜材料后装入硬胶囊。茶碱微孔膜缓释小片是此类较典型的例子，其优点在于释放速度可控，可根据需要调节装入胶囊的片剂的包衣材料和厚度；其次，具有包衣颗粒的优点，但又克服了颗粒剂包衣不均匀，影响释药速率的缺点；而且制成小片后包衣，生产工艺简便，易于质量控制。 2.1.3 肠溶膜控释片将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包含药糖衣的制剂，肠溶衣片芯在进入肠道后衣膜溶解，释放药物，因而延长了释药时间。如阿司匹林肠溶片（拜阿司匹林）具有抗酸性，口服后在酸性胃液中不溶解，主要在小肠上部吸收，可维持药效达15h，并且避免了对胃的刺激。 2.2 骨架型制剂此类制剂是药物和惰性骨架材料通过压制、融合等技术手段制成的片状或粒状制剂[3]。根据骨架材料性质的不同可分为：不溶性骨架片、溶蚀性骨架片和亲水凝胶骨架片等。
缓释与控释制剂 简介：缓释与控释制剂定义 一、缓释制剂（sustained-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。 二、控释制剂（controlled-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。 三、迟释制剂（delayed-release preparations）：即给药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包括肠溶制剂（enteric coated preparations）、结肠定位与脉冲制剂（pulsatile-release preparations）等。 1. 对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂服药次数为一天3次，缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。可以提高病人服药的顺应性，使用方便。 2. 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 3. 可减少用药的总剂量，因此，可用最小剂量达到最大的药效。 非经口给药的缓控释制剂：经皮给药制剂、植入制剂、注射缓释制剂等。国外缓控释制剂不严格区分，名称不统一。 第一节：药物的选择与达到药物缓释的方法 一、药物的选择
1. 根据半衰期 一般T1/2太短或太长不适宜（<1h或>24h）不适宜；半衰期很短的药物，即T1/2＜1h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂，因为要维持缓释作用，每个制剂单位（如片剂）的药量必须很大，一般单剂量最大为0.5~1.0g为宜。但也有例外，如硝酸甘油，半衰期很短，约1~4分钟，由于其剂量很小，故现已制成2.6mg的硝酸甘油控释片上市。 半衰期很长的药物，即T1/2＞24h，一般也不必要制成缓释、控释制剂，因其本身具有药效持久的作用。但也有特殊情况，如地西泮T1/2为32h，美国药典收载地西泮缓释胶囊，不过这种情况不多。多数药物在胃肠道的运行时间（由口至回盲肠）是8~12h。因此，超过8~12h，使吸收增加困难。 2. 根据药物吸收部位 如果药物吸收部位在胃与小肠，则缓释、控释制剂应设计在服药后8~12h释放完全，如果释放太慢，则药物尚未完全释放，就离开吸收部位，影响制剂的生物利用度。 如果药物吸收部位在小肠某些特定部位如硫酸亚铁主要吸收部位在十二指肠与空肠，故设计此类药物缓释制剂，应大部分在小肠上端释放，若缓释制剂在通过某一区域前释药不完全，则不利于吸收。 对于胃肠吸收范围有限的药物可以制成胃内漂浮制剂，增加药物在胃内的滞留时间。 此外，在胃肠道中不稳定的药物，如丙胺太林和普鲁本辛，若制成缓释制剂，其生物利用度会降低，因为药物在小肠释放后就被分解。 3. 根据药物的溶解度 溶解度很低（＜0.01mg/ml）的药物，其本身就有延效作用，因为药物
【药剂学资料】：缓释制剂的特点 1.缓释制剂的概念 缓释制剂(SRP)：是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加的治疗效果的制剂，但药物从制剂中的释放速率受到外界环境如PH等因素影响。《中国药典》规定，缓释制剂系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，与其他相应的普通制剂相比，每24h用药次数应从3~4次减少至1~2次的制剂。 2.缓释制剂的特点 (1)对半衰期短或频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人的顺应性，使用方便。 (2)克服血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性。 (3)减少用药的总剂量。 (4)不宜制成缓释制剂的药物有：①生物半衰期(t1/2)很短(小于1h)或很长(大于24h)的药物; ②单服剂量很大(大于1g)的药物;③药效剧烈的药物、溶解度小、吸收无规律、吸收差、吸收易受影响的药物;④在肠中具有“特定部位”主动吸收的药物均不宜制成缓释制剂。 例题： 关于缓控释制剂叙述错误的是? A.缓释制剂是指在用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂 B.控释制剂是指药物能在设定的时间内自动地以设定的速度释放的制剂 C.口服缓(控)释制剂，药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放药物 D.对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数 E.使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用 正确答案：C 查看更多医疗卫生备考知识点，请点击https://www.doczj.com/doc/a419218691.html,/ 关注微信：中公医疗卫生招聘考试微信号：yixue99 （温馨提示：对于百度文库的链接全选中即可打开，对于下载的文档按住ctrl+鼠标左键即可打开，点击链接查看更多相应的内容） 文章来源：中公卫生人才网https://www.doczj.com/doc/a419218691.html,/微信：yixue99
缓释制剂在药用高分子材料中的应用摘要：缓释制剂可按需要在预定期间内向人体提供适宜的血药浓度，减少服用次数并可获得良好的治疗效果，其重要特点是使人体内此种血药浓度维持较长时间，可以避免普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，能提高药物的安全性、有效性。口服缓释制剂通常根据药物的溶出、扩散、渗透及离子交换和胃肠道的生理特性，主要是通过选择适宜的辅料，采用制剂手段延缓药物在胃肠道内的释药速率和制剂的输送速度，达到缓释释放的目的。 关键词：高分子材料；缓释制剂；药用辅料 1.缓释制剂的特点 1.生物半衰期短或需要频繁给药的药物制成缓释制剂可减少给药次数。 2.减少了普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性。 3.不宜制成缓释制剂的药物有： ①生物半衰期很短或很长的药物； ②单服剂量很大的药物； ③药效剧烈、溶解度小、吸收无规律或吸收差或吸收易受影响的药物； ④在肠中需在特定部位主动吸收的药物。 由于选用的高分子材料不同，药物的控制释放机制也不同，而且不同的剂型对药物缓释的影响也不同。 2.缓释制剂的分类及其应用 缓释制剂可按需要在预定期间内人体提供适宜的血药浓度，减少服用次数并可获得良好的治疗效果。其重要特点是可使人体维持此种血液浓度达较长的时间，而不象普通制剂那样较快地下降，从而就可以避免普通制剂频繁给药所出现的"蜂谷"现象，使药物的安全性、有效性和适应性有所提高。因减少了用药次数，大大方便了，特别是长期用药的病人。 随着给药系统和给药部位的深入，促进缓释制剂的制备技术和新品种的开发和发展。近年来，口服缓释剂型发展较快的有缓释水丸、各种骨架缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、缓释药膜、树脂药缓释制剂和液体缓释制剂等。
口服缓控释给药系统的研究进展 黄桂华 缓控释给药系统的研究始于20世纪50年代，1965年开始有文献发表，70年代被医学界认可，此后取得了很大突破，上市药物品种和制剂类型逐渐增多。在释放系统中研究最多、发展最快的是口服缓释、控释制剂，是近代国内外医药工业发展的重要方向，由于开发周期短，投入较少，经济风险低，且因产品技术含量增加而附加价值显著提高等优点而被制药工业看好。 一、概述 （一）缓释、控释制剂的概念、特点 1．缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。 2．控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。 缓释、控释制剂之间的差别主要体现在两个方面，其一是体外释药特征不同：控释制剂是不受时间影响的恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药，即按一级动力学或Higuchi方程等规律释放药物。其二是体内药物动力学特征不同：控释制剂体内血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平；而缓释制剂达不到这样的效果。 3．缓释、控释制剂的特点 （1）减少给药次数，避免夜间给药，增加病人用药的顺应性。 （2）血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。 （3）增加药物治疗的稳定性。 （4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量即可达到最大药效。 虽然缓、控释制剂有其优越性，但仍存在一些弊端：缓控释制剂是基于健康人群平均药物动力学参数制定的给药方案，在疾病状态或药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；剂量调节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；设备和工艺费用较普通制剂昂贵。 (二) 缓释、控释制剂的载体材料 口服缓控释制剂的载体材料，除赋形剂、附加剂外，主要有骨架材料和包衣材料等。 1．骨架材料 采用骨架技术制备缓控释制剂的载体材料主要包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料和不溶性骨架材料三大类。
第三章缓控释制剂概述 第一节缓控释制剂特点及分类 一、定义 缓释和控释给药系统（sustained-release and controlled-release drug delivery systems）是近年来发展最快的新型给药系统，但亦今为止，对缓、控释给药系统的定义尚未统一，很多文献对缓、控释给药系统及缓、控释制剂未加以严格区分，统称缓控释制剂。 《中国药典》2010年版（二）部定义为：缓释制剂指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释制剂[1]指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。该定义有其不完善的地方。第一：限制了给药途径，现在研究的缓控释给药系统还包括注射给药，经皮给药，植入给药等；第二：在体外的缓、控释特性并不一定能代表体内是否具有缓、控释的作用。 《中药药剂学》将缓释制剂定义为长效制剂或延效制剂，系指通过适当的方法，延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，从而达到延长药物作用的一类制剂。控释制剂系[2]指从制剂中以受控形式恒速（以零级或接近零级速度）释放至作用器官或特定靶器官而发挥治疗作用的一类制剂，又称控释给药系统或控释剂型。该
控释给药系统只定义了控制药物释放的速度，目前发展起来的还有控制药物释放时间和释放部位的制剂也应归为控释给药系统。 国外缓控释制剂的名称也不统一，有时也不严格区分，常用名有extended-release preparations、prolonged action preparations、repeat-action preparations、retard preparations、sustained-release preparations[3]。 药物剂型分类由直接供用的药剂形式如丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂等发展到按制剂作用特点分为给药系统的新阶段，这种系统是药剂制备的新技术、新工艺、新方法的产物，是一种给药体系，对于具体的某一品种可称为制剂。缓控释给药系统即根据药物释放的特点进行的分类。缓释给药系统（Sustained Release Drug Delivery System SRDDS ）是指药物在体内非恒速地从制剂中缓慢地释放，从而延长药物作用的一类给药体系，对一个具体的品种可称为缓释制剂。控释给药系统（Controlled Release Drug Delivery System CRDDS）是指药物以受控形式恒速（零级或近似零级）从制剂中释放到作用部位而发挥疗效的一类给药体系，对一个具体的品种可称为控释制剂。由于缓控释给药系统有许多相似之处，为方便起见，本章将缓释与控释给药系统一起讨论。 二、特点 缓控释给药系统与普通给药系统相比，具有以下优点：①减少给药次数，对半衰期短或需频繁给药的药物，可改善了病人的顺应性； ②血药浓度平稳，减少“峰谷”现象，降低毒副作用，提高疗效；③
缓释药品汇总(超全) 一、基本概念 缓释制剂：系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。(缓慢非恒速）控释制剂：系指药物能在预定的时间内，以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是零级或接近零级速率释放。(恒速或接近恒速）缓控制释药物一般适用于半衰期较短的药物，其半衰期一般在 2~8h 之间。 骨架型缓控释制剂：美施康定；渗透泵型缓控释制剂：拜新同；膜控型（包衣型）缓控释制剂：倍他乐克；植入型缓控释制剂：醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（诺雷得）。 二、缓控释制剂特点 1、三大优点 延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性，如单硝酸异山梨醇酯缓释片； 血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用，如非洛地平缓释片；
降低胃肠道刺激，如硫酸亚铁缓释片。 2、三大缺点 基于健康人群平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案； 剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；
缓控释药品成本较高，制造过程复杂，生产易出现质量问题（特别是膜控型） 三、典型缓控释制剂的比较 1、硝苯地平控释片 在24小时内近似恒速释放硝苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放。它不受胃肠道蠕动和pH值的影响。 服药后，药片中的非活性成份完整地通过胃肠道，并以不溶的外壳随粪便排出。 2、硝苯地平控释片降压更平稳 硝苯地平缓释片：每服用一次能维持最低有效血药浓度（10ng ／m1）以上时间约12小时，降压谷∶峰比值为21.4%。
硝苯地平控释片：多剂量给药后的血药浓度相对恒定，24小时内血药浓度的峰谷波动很小（0.9-1.2），降压谷峰比值高达85%以上。 3、硝苯地平控释片的不良反应发生率稍低 硝苯地平控释片水肿的发生率约为9.9%，头痛的发生率约为3.9%（来源：药品说明书）。 硝苯地平缓释片的不良反应发生率不详。但临床研究结果提示，缓释片所引起的外周水肿、头痛、面部潮红、心悸的发生率都高于控释片。 温馨提示： 由于平稳降压可减少高血压对重要器官的损害，并可降低脑卒中等心脑血管事件风险，在经济条件许可的情况下，建议服用氨氯地平、替米沙坦等真正的长效降压药物，或硝苯地平控释片等。 四、口服缓控释制剂的注意事项和误区 1、注意事项 不能掰开、碾碎或咀嚼，应整片(粒)吞服，以免剂量突释后药效过强或发生严重毒副作用。
《口服缓释制剂的研究进展_口服缓释制剂可采用的制备方法 是》 摘要：2.1骨架型缓释制剂骨架型缓释制剂在释药机理上一般属于扩散控释系统，其释药一般符合一级速率过程， 通过薄膜包衣技术也可以制备口服缓释制剂（包括片剂、胶囊、颗粒、小丸等），此类制剂在释药机理上属于扩散控制， 在有关缓释制剂的文献报道中，临床适应症主要以病情较重、病程较长，需长期服药的慢性病为主，其中以用于心血管疾病的药物居多 【关键词】缓释制剂研究进展综述中图分类号：R943 文献标识码：B 文章编号： 1005-0515（2011）5-040-01 早在我国古代，就有关于缓释制剂的记载和描述。 如李杲的“丸者缓也，舒缓而治”是关于缓释制剂的较早的记载。普通制剂，不论口服或注射，需要一日数次给药，不仅使用不便，且易漏服漏用，而且血液中药物浓度波动较大有峰谷现象。缓控释制剂可较持久的释放药物，减少用药频率，克服峰谷现象，提高药效和安全度。本文对缓释制剂的基本知识、缓释制剂的原理、应用剂型、临床应用等方面进行了综述。1缓释制剂的基本知识药剂学界习惯把剂型划分为：传统剂型（第一代）、常规剂型（第二代）、缓控释剂型（第三代）、靶向剂型（第四代）、时间脉冲释药剂型（第五代）。正在孕育的随症调控式个体化给药剂型可谓之第六代.。缓释制剂的原理主要基于溶出速度的减 小(Noyes-whitney方程)和扩散速度的减慢(Fick’s第一扩散定律)两种方式。但对于一个具 体制剂，往往是两方面的因素同时起作用，在原理上不能截然分开。大体可根据其原理分为溶出原理和扩散原理。药物的释放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的 性质。通过减少药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效作用。利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括增加粘度以减小扩散系数，制成乳剂，制成植入剂，制成微囊、包衣、药树脂等。2口服缓释制剂类型 2.1骨架型缓释制剂骨架型缓 释制剂在释药机理上一般属于扩散控释系统，其释药一般符合一级速率过程。 2.1.1不溶性骨架缓释片是由既不溶解也不溶蚀的材料制成，是液体穿透骨架，将药物溶解，然后 从骨架的沟槽中扩散出来，骨架在胃肠中不崩解，药物释放后整体从粪便排出。常用的不溶性骨架材料有EC、聚乙烯、聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯等。 2.1.2溶蚀性骨架缓释片（即 蜡质骨架片）是借助蜡质类材料的逐渐溶蚀而释放药物，其释药过程是一种磨蚀-扩散- 溶出过程，呈一级速率释药。常用的蜡质骨架材料有硬酯酸、巴西棕榈蜡、聚乙二醇、氢化蓖麻油、甘油三酯、峰蜡等。 2.1.3亲水性凝胶骨架缓释片这类骨架型制剂是骨架遇水膨胀形成凝胶，水溶性药物的释放主要通过凝胶层进行扩散，而在水中溶解度小的药物释放速度由凝胶层的溶蚀速度决定，不管其释放是扩散还是溶蚀机制，凝胶最后完全溶解，药物全部
缓释、控释制剂的特点 1.1 优点 （1）降低给药频率 普通制剂一般需每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至还会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药、提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释品种是今后的重要趋势。特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等，地尔硫卓、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、氯苯那敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品或专利。 （2）方便给药，提高患者的顺应性 缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点，如减少用药次数。随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏药的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。 （3）吸收完全，提高药物疗效 普通药物制剂血药浓度处于“波谷”时很可能低于治疗浓度而不能发挥疗效。缓释制剂在一定程度上避免了“峰谷现象”，且与普通制剂相比，药物缓释制剂在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全，因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。 （4）减少血药浓度波动 普通制剂由于每日多次给药的给药方式容易产生较大的峰谷波动现象，而缓释、控释制剂可以通过控制药物的释放速率，大大减少血药浓度波动的情况，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的治疗效果，使疗效-剂量最佳化。 （5）降低毒副作用 普通制剂血药浓度处于“波峰”时，可能会高于药物的“最小中毒浓度”，因此容易产生不良反应甚至中毒。而缓释制剂克服了这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓释制剂具有局部定位作用，在提高局部治疗效果的同时，还可以降低因全身吸收所带来的毒副作用。 （6）降低药物对胃肠道的刺激 普通制剂口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，对胃肠产生较大的刺激作用，若制成缓释制剂则可降低药物溶出过快所造成的对胃肠道的刺激。如普通的阿司匹林片在体内水解成水杨酸后对胃肠道黏膜有刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上课缓解其对胃肠道黏膜的刺激性。 （7）全程治疗费用降低 虽然应用缓释制剂最初的花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费上看，缓释制剂具有一定优越性，这主要是基于其疗效的提高、毒副作用的减少以及陪护人员护理时间的缩短等多种原因。
缓释制剂的研究进展 内容摘要缓释制剂(sustained release preparation,SRP) 系指口服药物在规定释放介质中，按要求 缓慢地非恒速释放，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂[1]. 本文主要对缓释制剂的载体材料、缓释制剂的剂型、缓释制剂临床使用时应注意的问题及其发展前景进行了综述. 关键词缓释制剂；载体材料；剂型；发展前景 引言早在上世纪30年代，国外就开始了缓释制剂的研究开发，至今已有40余年的历史.缓释制剂作为第三代药物制剂它克服了频繁给药的弊端，有利于降低药物的不良反应，能在较长时间内维持体内药物有效浓度，可减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效，从而可大大提高患者服药的顺应性，被广泛用于治疗多种疾病. 随着现代药学的发展，缓释制剂得到了越来越广泛的应用. 1. 缓释制剂的载体 常用的载体材料一般分天然高分子材料、半合成高分子材料、全合成高分子材料3种. 1．1 天然高分子该类材料具有囊材要求的多种基本特性，稳定、无毒、成膜性好，廉价易得，是目前最常用的一类囊材，如明胶、阿拉伯胶、蜡、海藻酸钠、蛋白类、松脂、淀粉、丝素等. 但天然材料由于来源不同，同一材料的分子量、物理性质等可能也会有一定的差异，这将对药物释放性能造成不稳定[2 - 5 ]. 1．2 半合成高分子这类材料以纤维素衍生物为主，一般毒性小、粘度大、成膜性能良好，但可能水解、不耐高温，稳定性差，有些需现用现配常用的有羧甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基一甲基纤维素及纤维素醋酸酯等[2-5]. 1．3 全合成高分子可分为生物降解和非生物降解两类。该类材料的优点是化学稳定性好，成膜性能优良。 如聚乳酸、聚乳酸乙醇酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯及聚酰胺类等. 缺点是合成过程中，某些残留物质可能不易去除，造成一定毒性[2-5]. 2. 缓释制剂的剂型 缓释制剂按剂型可分为片剂、胶囊剂、膜制剂、眼用制剂、微球、微丸、注射植入剂等. 2．1 片剂 片剂(tablets) 是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂. 片剂以其服用方便，制备工艺相对简单，质量易于控制等优点成为缓释制剂研究开发应用最广、技术最成熟的一个剂型.在1996〜2000年间，国内经批准上市的缓释、控释制剂品种约30种，其中片剂就占了18 种，如单硝酸异山梨醇缓释片，硝苯地平控释片等[6], 粱桂嫒等[7] 用替加氟为主药，以甲壳胺为辅料，采用湿颗粒法制备了替加氟缓释片•以0. 1mo1. L盐酸溶液作为溶解介质，采 用转篮法测定了替加氟缓释片的释药情况，其在酸性溶液中释药可持续达12h以上.与市场上 所售的替加氟片相比，具有显著的缓释效果，其处方为：替加氟50. 0g，甲壳胺100. 0g, 乳糖50. 0g,硬脂酸镁2. Og,共制成2 000片.施文等[8]用乙酰氨基粉、淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁等制成对乙酰氨基酚缓释片. 通过测定颗粒的可压性和片剂释 放度来评价并确定制备工艺，实验证明，分层制粒为较理想的制备工艺。采用该工艺所制样品的体
利焕硝苯地平缓释片(Ⅰ) 【用法用量】1.口服，每日1次，初始剂量每次20mg（1片）。 2.根据病情，并在医生指导下可增加至每次40～60mg。本品服用时不能咀嚼或掰碎服用。 【注意事项】1.中止服用钙拮抗剂时应逐渐减量,没有医生指示,不要中止服药。2.低血压患者慎用。3.严重主动脉瓣狭窄、肝肾功能不全患者慎用。4.整片吞服,勿嚼碎。 【不良反应】1.肝脏:偶尔出现黄疸及谷氨酸草酰乙酸氨基转移酶、谷（氨酸）丙（酮酸）氨基转移酶升高。2.循环系统:偶尔出现胸部疼痛、头痛、脸红、眼花、心悸、血压下降、下肢浮肿等。3. 过敏症:偶尔出现麻疹、瘙痒等过敏症状。4.消化系统:偶尔出现腹痛、恶心、食欲不振、便秘等症。5.口腔:可能出现齿龈肥厚。6.代谢异常:偶尔出现高血糖症状。 【禁忌】1.对本品过敏患者禁用。2.儿童、孕妇禁用。 【适应症】本品用于各种类型的高血压及心绞痛。 【药物相互作用】1.与硝酸酯类合用，控制心绞痛发作，有较好的耐受性.2.与β-受体阻滞剂合用，绝大多数患者对本品有较好的耐受性和疗效，但个别患者可诱发和加重低血压﹑心力衰竭和心绞痛.3.与洋地黄合用，可能增加血地高辛浓度，提示在初次使用﹑调整剂量或停用本品时应监测地高辛的血药浓度.4.与蛋白结合率高的
药物合用，如双香豆素类﹑苯妥英钠﹑奎尼丁﹑奎宁﹑华法林等，这些药的游离浓度常发生改变.5.与西米替丁合用，本品的血浆峰浓度增加，注意调整剂量.6.葡萄柚汁与本品同服时，本品的Cmax及AUC 增加. 【药理毒理】1.硝苯地平(以下简称NF)通过阻碍心肌及血管平滑肌钙离子的膜转运，抑制钙离子向细胞内的流入，引起心肌的收缩性降低和血管扩张。2.动物实验表明，通过降低心肌的收缩性及末梢血管的抵抗性，而使心肌的耗氧量减少；通过冠状血管的扩张和侧支循环的发达，增加心肌缺血部位的氧供给；通过抑制高能量磷酸化合物的消耗，增强抗缺氧能力。 【儿童用药】儿童禁用。 【老人用药】服用本品后，其半衰期延长，Cmax与AUC提高，注意从最低剂量开始服用，以减少不良反应的发生率。 【包装】10mg*48片 【药物过量】过量服用时可出现低血压，此时应停药观察，必要时用血管收缩药。 【类型】处方药 【医保】非 【国家/地区】国产
甘氨酸茶碱钠缓释片 【用法用量】口服。成人，一次1片，一日3次，饭后服或遵医嘱。 【注意事项】1.与其他茶碱缓释制剂一样，本品不适用于哮喘持续状态或急性支气管痉挛发作的患者。2.应定期监测血清茶碱浓度，以保证最大的疗效而不发生血药浓度过高的危险。3.肾功能或肝功能不全的患者、使用某些药物的患者及茶碱清除率减低者，在停用合用药物后，血清茶碱浓度的维持时间往往显著延长。应酌情调整用药剂量或延长用药间隔时间。4.茶碱制剂可致心律失常或使原有的心律失常恶化；患者心率或节律的任何改变均应进行监测和研究。5.低氧血症、高血压或者消化道溃疡病史的患者慎用本品。 【不良反应】茶碱的毒性常出现在血清浓度为15～20mg/ml，特别是在治疗开始，早期多见的有恶心、呕吐、易激动、失眠等，当血清浓度超过20mg/ml，可出现心动过速、心律失常，血清中茶碱超过40mg/ml，可发生发热、失水、惊厥等症状，严重的甚至呼吸、心跳停止致死。 【禁忌】1.对本品过敏的患者，活动性消化溃疡和未经控制的惊厥性疾病患者禁用;2.55岁以上患者慎用;3.新生儿血浆清除率可降低，血清浓度增加，应慎用,12岁以上儿童使用时请遵医嘱;4.孕妇、产妇及哺乳期妇女慎用。
【适应症】适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状;也可用于心源性肺水肿引起的哮喘。 【药物相互作用】1.地尔硫、维拉帕米可干扰茶碱在肝内的代谢，与本品合用，增加本品血药浓度和毒性。2.西咪替丁可降低本品肝脏清除率，合用时可增加茶碱的血清浓度和毒性。3.某些抗菌药物，如大环内酯类的红霉素、罗红霉素、克拉霉素、氟喹诺酮类的依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、克林霉素、林可霉素等可降低茶碱清除率，增高其血药浓度，尤以红霉素和依诺沙星为著，当茶碱与上述药物伍用时，应适当减量。4.苯巴比妥、苯妥英、利福平可诱导肝药酶，加快茶碱的肝清除率；茶碱也干扰苯妥英的吸收，两者血浆中浓度均下降，合用时应调整剂量。5.与锂盐合用，可使锂的肾排泄增加。影响锂盐的作用。6.与美西律合用，可减低茶碱清除率，增加血浆中茶碱浓度，需调整剂量。7.与咖啡因或其他黄嘌呤类药并用，可增加其作用和毒性。 【药理毒理】本品对呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用机理比较复杂，过去认为通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内cAMP含量提高所致。近来实验认为茶碱的支气管扩张作用部分是由于内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放的结果，此外，茶碱是嘌呤受体阻滞剂，能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用。茶碱能增强膈肌收缩力，尤其在膈肌收缩无力时作用更显著，因此有益于改善呼吸功能。 【儿童用药】新生儿慎用。
2023年药物缓释制剂行业市场前景分析 药物缓释制剂是指能让药物缓慢、持续地释放出来，使其在口服或注射后事先在体内的时间长一些的制剂。它具有剂型多样化、生物利用度高、疗效稳定等优点。随着人们健康意识的提高，对药物的安全性、疗效以及药物的服用舒适度要求也越来越高，因此，药物缓释制剂行业市场前景非常广阔。 一、政策支持 我国政府对医药行业加大支持力度。随着医改政策逐渐深入，医保改革逐步实施，药品价格审批制度改革，全面取消药品加成，严格控制医疗成本等政策的出台和实施，对于药物缓释制剂的研发和推广提供了发展空间。此外，国家对创新药的研发也提供了政策支持。正因如此，许多企业加大了对创新药的研发投入，同时研发出了更多获批上市的药物缓释制剂。 二、需求增加 随着我国经济不断发展，人们的生活水平不断提高，对健康的关注度也逐渐提高。而药物缓释制剂具有药物排放平稳、无毒副作用、有足够的疗效等多个优点，得到越来越多的人们的关注和选择。尤其是在老年人、慢性病人中，药物缓释制剂的需求量都在不断地增加。需求增加促进了药物缓释制剂行业的发展。 三、市场潜力 药物缓释制剂行业市场前景广阔，呈现出增长趋势。据统计，在药物缓释制剂市场中逐渐崭露头角的电极分散技术和热压成型技术都能够很好地扩大销量。预计到2022
年，我国的药物缓释制剂市场规模将达600亿元，而这个行业的年增长率将达到20%以上。因此，药物缓释制剂行业市场的潜力也是非常大的。 四、技术创新 药物缓释制剂行业有极高的门槛，其技术含量相对较高，一直受到广泛关注。一些国内外药企把研发投入的重心集中在治疗癌症、中湿性黄斑变性、罕见病等方面，以期研发出更多更有效的药物缓释制剂，这些创新技术对药物缓释制剂行业的发展将产生巨大的推动作用。 综上所述，药物缓释制剂行业市场前景光明，它具有政策支持、需求增加、市场潜力和技术创新等多重发展优势。我国的药物缓释制剂行业发展空间广阔，将为人们带来更安全有效、舒适方便的药物治疗体验，推动整个医药行业的快速发展。
2023年药物缓释制剂行业市场分析现状 药物缓释制剂（controlled-release drug delivery system）是一种能够控制药物在体内释放速率和药效持续时间的制剂形式。与传统药物制剂相比，药物缓释制剂具有良好的稳定性、持久性和减少用药次数的特点，因此在临床应用上有着广阔的前景。目前，药物缓释制剂行业市场发展迅猛，已经成为医药行业中一支重要的力量。以下从几个方面分析药物缓释制剂行业市场的现状。 首先，药物缓释制剂具有广泛的应用领域。药物缓释制剂不仅可以用于传统的口服药物制剂，还可以应用于注射剂、贴剂、气雾剂等多种剂型，满足不同患者的需求。而且，药物缓释制剂在多种疾病治疗中都有应用，如心血管疾病、神经系统疾病、肿瘤等。随着人们对健康的关注度提高和医疗水平的提升，药物缓释制剂市场的需求将会不断增长。 其次，药物缓释制剂技术不断创新。随着科学技术的进步和研究的深入，药物缓释制剂技术也得到了不断的创新和改进。目前已经出现了多种不同的缓释机制，如控释膜、微球、纳米粒子、纳米胶囊等。这些新技术的出现不仅提高了药物缓释制剂的稳定性和可控性，而且使得药物缓释制剂的应用范围更广泛，更符合个性化治疗的需求。 再次，药物缓释制剂市场竞争激烈。由于药物缓释制剂市场前景广阔，吸引了众多企业的关注和投入。目前市场上已经有很多知名制药企业和研究机构开始涉足药物缓释制剂领域，竞争非常激烈。为了在市场上占据一席之地，企业需要具备强大的研发实力和技术优势，不断推出具有竞争力的产品，并与医疗机构和临床试验中心进行合作，提高产品的临床应用性能。
最后，药物缓释制剂行业面临的挑战也不容忽视。药物缓释制剂的研发和生产过程需要投入大量的资金和人力资源，技术门槛较高。同时，药物缓释制剂的临床应用也需要经过严格的审批和监管，安全性和疗效的评估要求较高。因此，行业内企业需要加强合规管理，提高产品质量和安全性，与监管机构保持良好的合作关系。 综上所述，药物缓释制剂行业市场发展前景广阔，具有广泛应用领域和技术创新的特点。然而，行业内竞争激烈且面临着技术和合规管理的挑战。只有不断加强研发能力和产品质量，并与各方合作共赢，才能在市场竞争中取得优势，实现可持续发展。
口服缓释制剂综述 口服缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。缓释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放，血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。与普通制剂比较，缓释制剂可延长治疗作用持续时间，降低毒副作用，减少用药次数，改善用药的依从性。【1】1 缓释制剂的作用特点【2】 1.1 减少给药次数,提高病人的依从性: 缓释制剂给药后,能在较长时间内维持一定的血药浓度,可以每日1 次或数日1 次给药, 大大地方便了病人,提高了病人的依从性而保证了治疗效果。 1.2 缓释制剂的组成:缓释制剂处方组成中, 一般包括速释和缓释两部分药物。速释部分能很快地释药而迅速达到有效血药浓度; 缓释部分能在长时间内缓缓释放, 维持有效的 血药溶度。 1.3 保持平稳而有效的血药浓度: 常规制剂多次给药的方式易产生较大的峰谷波动现象,缓释制剂则可以克服这种峰谷现象, 提高了药品使用的安全性。 1.4 降低药品对肠胃道的不良反应: 普通制剂由于口服后在肠胃道中迅速崩解溢出, 对肠胃产生较大的刺激作用,若制成缓释制剂则可减少不良反应。 2 缓释制剂的种类 2.1 骨架型缓释制剂 骨架型是缓释制剂中最为多见的一种剂型，骨架片是药物与一种或多种骨架材料及其他辅料制成的片状固体制剂。 骨架呈多孔型或无孔型。多孔型骨架片药物溶液通过微孔扩散而释放，无孔型骨架片的释药是通过外层表面的磨蚀-分散- 溶出而释放。常用的缓释辅料分为纤维素衍生物、丙烯酸树脂，乙烯基聚合物，天然产物及简单提取物。纤维素衍生物包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素（HPM）羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等。丙烯酸树脂包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸-甲基丙烯酸酯等。乙烯基聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯和聚羧乙烯等。天然产物及其简单提取物包括巴西棕榈蜡、海藻酸钠和果胶等。缓释骨架片主要以亲水凝胶型骨架片和不溶性骨架片为主【3】。赵瑞芝等 4】 以HPM为骨架材料，将大黄提取物与乳糖、HPM（混匀，干法制粒压制而成的大黄