aps培养基模拟灌装试验指南
目录
1.目的 (1)
2.范围 (1)
3.定义 (1)
4.原则 (1)
5.无菌生产工艺及模拟范围 (2)
6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3)
6.1.培养基模拟灌装试验的前提条件 (3)
6.2.基于无菌风险的模拟试验方案的设计 (3)
6.3.培养基的选择与评价 (4)
6.4.培养基的配制 (6)
6.5.培养基的除菌与灭菌 (6)
6.6.灌装量 (8)
6.7.灌装数量及模拟持续时间 (8)
6.8.最差条件的选择 (10)
6.9.干预 (11)
6.10.容器规格与容器闭封组合 (14)
6.11.培养前的容器检查 (14)
6.12.培养条件 (14)
6.13.培养后的检查 (15)
6.14.计数与数额平衡 (15)
6.15.惰性气体 (16)
6.16.环境及监控 (16)
6.17.人员因素 (19)
6.18.不同剂型应考虑的特殊因素 (19)
6.19.方案的实施 (23)
7.可接受标准与结果判断 (24)
8.污染调查及纠正措施 (25)
9.试验周期及再验证 (26)
10.术语 (27)
基模拟灌装试验应遵循以下原则：
4.1以现行GMP法规要求为准则，评价无菌生产过程的法规符合性，不符合规范要求的无菌工艺过程，不能通过模拟
试验来证实其无菌控制措施的合理性。
4.2对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点以并评估现有控制措施的有效性，评估结果将在试验方案设计时给予考虑。
4.3应结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作
时限等因素有针对性开展模拟试验，尽可能模拟实际无菌生产全过程，并应特别关注“开放”操作、人工干预等高风险过程。
4.4如同一生产线生产多个包装规格的产品，应评价模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。应对有显著差异的无菌工艺过程逐一开展模拟试验。.
5.无菌生产工艺及模拟范围
无菌产品的无菌生产工艺通常为：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末灌装，密封。
6.模拟试验方案的设计及实施过程要求培养基模拟灌装试验的前提条件6.1.
在培养基模拟灌装试验之前应确认与无菌工艺相关的支持性系统和灭菌系统的验证已完成，并达到了可接受的标准。
6.1.1.工艺设备、公用系统和辅助设施按照预期要求完成了设计、安装和运行确认；
6.1.2.生产设备、公共系统、辅助设施灭菌方法完成了相应的验证，物品及厂房、设施所使用消毒剂及消毒方式完成了相关的验证。
6.1.3.药液及与产品接触的气体、设备组件、容器、器具灭菌工
6.1.4.无菌关键区域的气流及环境监测达到了设计要求。
6.1.5.根据无菌生产工艺要求建立了相关操作规程文件。
6.1.6.参与模拟灌装试验的人员接受了GMP、无菌操作、微生物知识以及实施模拟试验的培训。
6.1.
7.进入洁净区的全部人员通过了更衣程序的确认，并采用文件形式，可视化标识管理或其他方式，确认了每位参与者可进入的的区域和其所允许的无菌操作项目。
6.1.8.容器密封性验证已经完成。
6.2.1.无菌生产工艺的风险评估无菌生产工艺的设计基于对产品特性、工艺技术和无菌控制措施的认知和经验的累积，设计模拟试验方案前应对无菌生产过程开展系统性风险评估，以充分识别无菌生产过程中潜在风险点。
6.2.2.模拟试验方案设计时，应重点考察和评估无菌操作的高风险过程。无菌生产工艺的暴露操作是影响最终产品无菌特性的重要环节，如设备（或管道）的无菌连接、无菌容器的转运和更换、灌装等关键操作，都是引入微生物污染的重点环节及风险点，模拟试验方案
6.3.1.1.应根据被模拟产品的特点、灌装过程、培养基灭菌方式等方面决定使用何种培养基。。
6.3.1.2.胰酪胨大豆肉汤培养基（TSB）是一种广谱性培养基，特别对无菌工艺环境中源自人体的细菌、芽孢和真菌有良好的促生长效果，广泛应用于微生物实验室，环境监测、无菌检测及微生物计数或控制菌检测，是模拟灌装试验常用的培养基。
芽孢杆菌（CMCC63501）、金黄色葡萄球菌（CMCC26003）、铜绿假单胞菌（CMCC10104）、生孢梭菌（CMCC64941），在试验中除标准菌株之外应考虑加入环境和无菌检查中发现的微生物。
6.3.2.3.促生长试验应能证明所选培养基能够支持低量微生物的复壮和生长，接种量应控制在10CFU-100CFU/灌装单位。
6.3.2.4.通过5天的促生长试验，应证明培养基能够支持微生物的生长。
6.8.2.应基于风险等级并结合无菌生产工艺、设备装备水平、人员数量和干预等因素来设计模拟试验最差条件。包括但不限于以下方
6.8.2.1
应充分考虑人员及其活动对无菌生产工艺带来的风险，如模拟生产过程的最多人数，当操作人员数量减少可能导致其它方面污染风险增加时，则此类条件也视为最差条件之一。参与人员应包括日常参与到无菌生产的全部人员，如生产操
作、取样、环境监测和设备设施维
6.9.4.人员
实施干预的人员应经过相关的培训和考核并能按规定的程序实施各种干预，应在模拟试验中考察操作和维修人员恢复故障设备的能力。标准化的简单的固有干预可由某些操作人员实施并据此评价其他人。复杂性高的操作，如装配灌装机等，从事此类操作的人员应逐一在模拟灌装试验中参与操作，操作条件不应优于日常生产的操作条件。
6.9.5.干预后产品（容器）的处理实际工艺中如明确规定受干预影响的产品（容器）应从生产线上剔除，则在模拟试验时也应剔除，并应在方案中明确规定剔除的数量剔除，则在模拟试验时也应剔除，并应在方案中明确规定剔除的数量和位置，模拟试验时产生的这类产品（容器）无需培养。否则，应纳入培养计划。如在干预发生前已经密封，但在日常生产中按规定不需要剔除的产品，模拟试验时也应保留、培养并纳入评估。
总结：环境监控方案设计应基于风险评估确定日常生产的环境监控的各要素，如取样点、取样对象、取样频率、警戒和纠偏标准、实施方法等。评估环境监测采样带来的风险，在最差条件选择时根据风险评估结果选择环境监测需要模拟的程度。采样人员无菌操作能力及环境监测对无菌灌装的影响都应在培养基模拟灌装试验中充分评估。模拟试验时应采用与日常生产相同的环境监控方案为基础，并模拟生产状况，包括采样仪器、耗材的转移、消毒等，任何异于日常环境监控的情况都应有说明和环境（包括人员）监控的数据结果用于评估模拟生产过程中的环境条件是否适宜于生产。当模拟灌装产品出现阳性结果时，环境监测数据可用于进行根本原因的调查。模拟试验时发生的环境偏差并不是模拟试验成功的否决条件，是否通过试验取决于调查的结果。即使最终决定在环境监控结果超出纠偏标准时模拟灌装试验依然通过。
1 主题内容与适用范围 本文件规定了培养基模拟灌装试验的程序和要求。 本文件适用于培养基模拟灌装试验的管理。 2 引用标准 《药品生产质量管理规范》2010年修订 3 术语 培养基模拟灌装试验（以下简称试验）：英文名称MFT——Media Fill Test的英文缩写，是用一种模拟替代物质来模拟整个无菌生产过程，在所得的模拟产品中加注培养基，再对所得的全部培养基样品进行无菌培养。培养基模拟试验是无菌生产工艺的验证手段，是任何非最终无菌药品生产必须进行的一项验证。 最差条件：导致工艺及产品失败的概率高于正常工艺的条件或状态，即标准操作规程范围以内工艺的上限和下限。但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。 4 职责 4.1 生产部门负责试验方案的制定、组织实施、试验报告的撰写、偏差的报告等。 4.2 质监中心负责试验培养基的促生长试验、灌装物的培养等。 4.3 质量保证部负责试验过程的监督管理。 5 管理规定 5.1 试验目的：规范公司培养基模拟灌装试验，评估无菌原料药和无菌制剂的生产工艺，为所生产产品无菌性的可信限度达到可接受的合格标准提供证据，证明其具有生产无菌原料药和无菌制剂的能力并具有可重现性，符合现行GMP要求和相关技术指南要求。 5.2 试验要求 5.2.1 试验频次 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。培养基模拟灌装试验按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。单一规格品种再验证周期为半年，正常生产的多规格品种每一规格再验证周期为一年。每位无菌操作人员每年至少参加一次成功的培养基模拟灌装试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。 5.2.2 试验批量及容器的数量、装量 培养基灌装批量及容器的数量、装量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培
培养基模拟灌装方案 一、背景简介 培养基是微生物学实验中的重要基础，常常需要进行大批量的灌装。传统的培养基灌装方式费时费力，而且操作不方便，难以达到高效的生产要求。为了提高灌装效率和质量，需要开发一种模拟灌装方案。 二、目标 1.提高培养基灌装效率。 2.提高培养基灌装的一致性。 3.减少人工操作。 4.提高灌装的质量控制能力。 三、实施步骤 1.设计灌装装置 根据培养基灌装的要求和目标，设计一种自动化的灌装装置。该装置应能够准确地控制培养基的体积，并能自动进行灌装和封口的操作。合理的设计可以提高灌装的效率和一致性。 2.开发控制系统 开发一套完整的控制系统，能够对灌装装置进行精确的控制。控制系统应包括灌装装置的控制软件和硬件，能够进行体积控制、灌装速度控制和封口力度控制等操作。通过控制系统，可以实现灌装的自动化和质量的控制。
3.优化工作流程 将培养基灌装的各个步骤进行优化，包括培养基的准备、灌装操作、封口操作等。通过合理安排工作流程，可以提高灌装的效率和一致性。可以考虑使用自动化设备对培养基进行混合、过滤、存储等处理，进一步减少人工操作。 4.培训操作人员 对操作人员进行培训，使其掌握操作流程和操作技巧。培训内容包括培养基的准备、灌装装置的操作、控制系统的使用等。操作人员应严格按照操作规程进行操作，以确保灌装的质量和一致性。 5.质量控制 建立一套完整的质量控制机制，包括对培养基的物理性质和化学性质进行检测和监控。可以使用专业的仪器对培养基进行pH值、溶解度、浓度等参数的检测，以确保灌装的质量和一致性。 6.不断改进 根据实际操作中的问题和需求，及时对模拟灌装方案进行改进。可以通过收集用户反馈、开展技术研究等方式，不断改进模拟灌装方案，提高其效率和质量控制能力。 四、预期效果 通过上述方案的实施，预期能够实现以下效果： 1.提高培养基灌装效率，节省人力和时间成本。 2.提高培养基灌装的一致性，减少灌装误差。
培养基模拟灌装试验-TSB验证详解培养基模拟灌装试验-TSB 验证详解 针对TSB培养基，适用玻璃安瓿小容量注射剂产品一、关键点 1、培养基选择:基础培养基和选择性培养基。。。。。。本次讲解TSB培养基。一般为250g一瓶，每30g+1L注射用水配制。配制注意:注射用水不能热配，培养基不能通入氮气、二氧化碳等。目的是去除抑菌因素 2、生产线选择: 3、生产批次选择: 详见无菌附录 4、容器选择:易观察。应模拟全部规格，或计划中安排。容器应选择无色透 明 5、装量选择:足够微生物生长所需，能充分接触到内壁，采用倒瓶等容器大 小和装量应足够微生物生长和便于观察。一般装量为25~40% 如:5ml安瓿瓶，灌装2ml。并不一定要模拟某个品种的装量。 6、灌装速度选择:工艺范围内，快速和低速都有不同的模拟意义一般涉及洗 灌封联动的问题。比如安瓿瓶烘干灭菌的时间影响。 7、生产线人员选择:人员参与验证，或计划中安排 详见无菌附录 8、灌装数量选择:批量及置信区间选择等 详见无菌附录 2003验证指南 9、培养基试生长试验及培养后阳性对照试验: 试生长可参考:分别在30?,35?(金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、大肠埃希菌)和23?,28?(白色念珠菌、黑曲霉)培养 7 天。应有对照组。
阳性对照:接种浓度均小于100cfu/ml 10、菌种选择: 中国药典 11、培养室选择及热分布:培养环境监控措施证明 对于很多企业来说，不可能会建设一个培养室。一般情况下，都是需要找个房间作培养室。这就需要培养室检查:23?,28? 与30?,35? 是否能稳定。这也与培养季节有关。 首先:空间是否合适、是否受认为干扰。必要时加锁 接着:制冷模式，测试最低控温;制热模式，测试最低控温。最后:选取不同测温点进行检测，以说明热分布均一。当放入培养瓶开始，应该已经是一个合格环境，并开始登记温湿度。期间应多次检查，并适当调节。 12、灌装环境监测项目及监测点选择: 分二关键部分:1:灌装区域 2:灌装设备所处环境项目:悬浮粒子、浮游菌、沉降菌等，详见无菌附录 注意:设备自带的检测项目不能取代验证需要的检测项目。换句话说: 设备的检测结果是否被认可的问题。 13、取样点及取样法选择: 对于过滤系统前后的培养基:微生物负载和无菌检查的取样，很难保证取样过程不染菌。 必须对取样人进行正规培训。何况取样必须是有资质，不得委托取样。验证中最好QA取样为佳。 14、更衣取样及监测选择: 无菌附录 15、常规操作及非常规操作模拟选择:
1 目的和依据 为指导和规范无菌原料药生产企业开展培养基模拟灌装试验，以充分评价无菌原料药生产过程的无菌保障水平，确保所生产无菌原料药的无菌安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010 版）及附录，制定本指南。 2 定义 本指南所指的培养基模拟灌装试验是指采用无菌的培养基或其他介质，模拟原料药生产中无菌操作的全过程，以评价该无菌工艺无菌保证程度的一系列活动。 3 范围 本指南涵盖了无菌原料药培养基模拟灌装试验的基本要求、不同工艺模式的特殊要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌原料药的无菌工艺验证。 4 总体要求 为确保药品的无菌要求，在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展培养基模拟灌装试验，以确认无菌生产过程的可靠性，同时也为企业及时识别风险进而改进无菌控制措施提供数据支持。开展培养基模拟灌装试验应遵循以下原则： 4.1 基于无菌工艺设计，对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点以及现有控制措施的有效性，并在试验方案设计时给予考虑。 4.2 基于无菌风险，应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，应结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验，尽可能模拟实际无菌生产全过程，应特别关注“开放”操作、人工干预等高风险过程。 4.3 培养基模拟灌装试验有首次验证和周期性验证方式，以证明无菌生产过程的可靠性，不接受通过回顾生产历史的方式来确认无菌保证能力。 5 无菌原料药生产工艺 无菌原料药的无菌工艺是原料药进一步精制和无菌操作的结合，作为无菌原料药生产工艺的开始，多采取除菌过滤或其他除菌技术将物料中的微生物去除，之后采取附有无菌防护技术的工艺单元，最终获得免受微生物污染的原料药。与无菌制剂工艺相比，无菌原料药的生产工艺一般要更复杂，工艺设备选型呈现出非标化和功能设计差异化等特点，不同的无菌生产工艺过程不具有可比性。即使是
引言 培养基的灌装是实验室中非常常见且重要的工作环节，对于细胞培养、微生物培养及其他生物实验具有关键性影响。良好的培养基灌装方案能够确保培养基的质量和稳定性，并确保实验的可重复性。本文将介绍一种基于模拟灌装的培养基灌装方案，以提高灌装的准确性和效率。 背景 培养基的灌装是将固体培养基或培养基粉末与适量的水混合并灌装到容器中的过程。传统的灌装方法常常依赖于人工操作，存在操作误差和时间消耗较大的问题。为了解决这些问题，模拟灌装方案应运而生。 模拟灌装方案的优势 模拟灌装方案采用自动化设备来控制培养基的灌装过程，相较于传统的手动灌装方式，具有以下优势： 1.准确性：模拟灌装方案可以通过自动称量和控制流速等功能，确保每个容器中的培养基量一致，避免了人为操作误差的影响。 2.效率：模拟灌装方案可以实现批量生产，大大提高了灌装的效率。操作员只需设置好参数，然后等待自动完成，节省了大量的人力和时间成本。 3.重复性：模拟灌装方案中的设备可以精确记录每次灌装的参数，如时间、容器编号等，确保实验的可重复性和数据的准确性。
模拟灌装设备的选择 选择适合的模拟灌装设备对于实现高质量的培养基灌装至关重要。以下是一些选择设备的要点： •设备品牌和质量：选择可靠品牌的设备，确保设备的质量和性能稳定。 •精度和准确性：设备应具备高精度的称量功能和流速控制功能，以确保培养基量的准确性。 •操作简便性：设备的操作界面应简单明了，方便操作员进行设置和监控。 •安全性：设备应具备安全保护措施，如气压过载保护、漏液报警等，以确保操作人员和实验室的安全。 模拟灌装方案的具体步骤 下面将介绍基于模拟灌装的培养基灌装方案的具体步骤： 1.准备工作 –清洁：确保工作区域和设备的清洁。 –检查：检查设备是否正常运行，如有故障应及时修复。 –验证：检测设备的准确性和精确度。 2.样品准备
培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组 一、概述 厂区无菌操作生产线,按2010版GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用. 某某产品因无法进行F0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10—6,但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法. 无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训②无菌工艺验证。 按SFDA化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段.故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。 1 本次验证关键生产工艺流程图
将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中,并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后,重新进行验证。 3验证次数 按2010版GMP附录1要求因该生产线为新建厂区设施,为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。 二、验证目的 1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格,降低人员带入无菌的风险； 3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP法规要求。 三、验证范围和实施时间 1本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动； 2计划验证实施时间为2013年3月～4月连续三个批次。 四、验证小组和职责 1 验证小组 根据验证的内容和验证管理文件要求，成立验证小组，验证小组成员见下表,小组人员应在最终验证报告中签名确认.在验证实施前,方案起草人应对所有相关参与人员进行验证方案的培训,做好培训记录,
*ml灌装线培养基模拟灌装验证方案 审批 目录 1. 介绍…………………………………………………………………………………………… ..3 2.目的 (4) 3.范围 (4) 4.职责 (4)
4.1.生产部职责.................................................................................. 错误！未定义书签。 4.2.质量保证部职责 (4) 4.3 质量控制部职责 (4) 4.4.设备部、物资管理部门各职责......................................................... 错误！未定义书签。 5. 法规和指南…………………………………………………………………………………… ..4 5.1.法规 (4) 5.2.指南 (4) 6.参考文件 (5) 7.生产工艺描述 (7) 7.1.工艺流程图 (7) 7.2.模拟灌装验证流程图 (8) 7.2.1模拟灌装过程流程图 (8) 7.3.生产工艺过程描 (9) 7.3.1 产品生产规模 (9) 7.3.2 生产制度 (9) 7.3.3 生产前检查 (9) 7.3.4 操作前检查 (9) 7.3.5 生产操作 (9) 7.3.6 轧盖 (10) 7.4.基本原理 (10) 7.5.工艺： (10) 7.6.人员： (10) 7.7.设备和器具： (10) 7.8.运行频次和周期 (11) 7.9.运行数量 (11) 7.10.模拟物料和培养基 (11) 7.11.密闭和开放系统 (11) 7.12.风险评估 (12) 7.13.工艺风险分析 (14) 7.14.模拟项目 (15) 7.14.1 模拟灌装过程 (15) 7.14.2 灌装机各分装器具经灭菌后的无菌组装 (15) 7.14.3 模拟最多进入灌装间的人数 (15) 7.14.4 人员干预 (16) 7.14.5 模拟人员活动 (16) 7.14.6 模拟最差条件 (16)
培养基模拟灌装 【基本概念】 无菌工艺模拟试验就是指采用微生物培养基替代产品(无菌粉末分装的培养基灌装试验实际 是将产品替代品溶入培养基中，不是直接替代产品)对无菌工艺进行评估的验证技术。无菌 工艺模拟试验也被称为培养基灌装或培养基灌装试验。通常需要将培养基暴露于设备、容器 密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。然后，将装有培养基的 密闭容器进行培养以检查微生物的生长，并对结果进行评价，借以确定实际生产中产品被污 染的概率。 【法规】 [1]中国GMP 无菌附录 第四十七条无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。 应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽 可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现 的各种干预和最差条件。 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、
生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常 应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应 当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求: (一)灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 (二)灌装数量在5000至10000支时: 1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验; 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 (三)灌装数量超过10000支时: 1.有1支污染，需调查; 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 (四)发生任何微生物污染时，均应当进行调查。 [2]EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products 66. Validation of aseptic processing should include a process simulation test using a nutrient medium (media fill).Selection of the nutrient medium should be made based on dosage form of the product and selectivity, clarity, concentration and suitability for sterilisation of the nutrient medium. 67. The process simulation test should imitate as closely as possible the routine aseptic manufacturing process and include all the critical subsequent manufacturing steps. It should also take into
培养基模拟灌装试验验证方案 一、研究目的和意义 培养基的生产过程中，灌装是一个重要环节。灌装的准确与否直接关 系到培养基的质量和效果。为了验证培养基灌装的准确性以及提高生产效率，进行培养基模拟灌装试验是必要的。本文从试验方案的制定、具体步 骤和结果分析等方面进行探讨。 二、试验方案的制定 1.确定试验目标：验证培养基模拟灌装的准确性和可操作性。 2.选择适当的试验设备：选择一台能够准确模拟真实灌装流程的设备，例如自动灌装机。 3.确定试验参数：确定试验中需要测量和记录的参数，例如灌装速度、灌装量、灌装时间等。 4.制定操作流程：制定灌装试验的具体操作流程，包括设备准备、样 品准备、灌装过程、数据采集等。 5.确定试验样品：选择一种常用的培养基作为试验样品，根据生产需 求确定灌装量。 三、具体步骤 1.设备准备：检查试验设备的工作状态，确保设备正常运行。 2.样品准备：准备试验样品，确保培养基的质量符合规定要求。 3.灌装过程：根据试验方案确定灌装参数，将培养基灌装到目标容器中。
4.数据采集：在灌装过程中记录和采集重要数据，例如灌装速度、灌 装量、灌装时间等。 5.重复试验：进行多次试验，以获取可靠的数据并验证试验结果的可 重复性。 四、结果分析 1.数据处理：整理试验数据，计算平均值、标准差等统计数据。 2.数据分析：对试验结果进行分析，比较不同试验之间的差异和变异 程度。 3.结果评估：评估培养基模拟灌装试验的准确性和可操作性，根据试 验结果确定是否需要调整灌装参数。 4.结论和建议：根据试验结果提出相应的结论和建议，为实际生产中 的培养基灌装提供参考依据。 五、实施方案 1.确定试验计划：按照前述步骤制定实施方案，并明确各个步骤的操 作要求和注意事项。 2.实施试验：按照试验方案进行试验，并确保每个步骤的操作准确无误。 3.数据分析和结果评估：对试验结果进行数据处理、分析和评估。 4.撰写报告：根据试验结果撰写试验报告，包括试验目的、试验方案、试验结果等内容。
培养基模拟灌装验证方案 一、背景介绍 在微生物实验室中，培养基的灌装是一个重要的实验步骤。正确的培 养基灌装可以保证实验的准确性和可重复性。因此，为了验证培养基模拟 灌装的准确性和精确度，制定一套验证方案是必要的。 二、实验目的 验证培养基模拟灌装的准确性和精确度，以确保其符合实验要求。 三、验证方案 1.设计验证样本 选择不同容器（如试管、烧杯、培养皿）作为验证样本，并准备标准 培养基。 2.准备仪器和设备 准备一个称量器、一个热源、一个培养基灌装器和一组各种验证样本。 3.确定灌装重量 使用称量器称量灌装前和灌装后的每个验证样本的重量，并记录下来。 4.培养基灌装 将标准培养基加热至适当温度，在无菌条件下使用培养基灌装器向每 个验证样本中加入等量的培养基。 5.测量灌装后重量 将每个灌装后的验证样本再次称重，记录下灌装后的重量。
6.计算灌装精度 计算每个验证样本的灌装精度，公式如下所示： 灌装精度=(灌装后重量-灌装前重量)/灌装前重量×100% 7.统计结果 将每个验证样本的灌装精度记录下来，并计算平均值和标准偏差。 8.结果分析 比较平均值和标准偏差是否在可接受的范围内。如果平均值接近100%，且标准偏差较小，则说明培养基模拟灌装的准确性和精确度较高。 9.结论 根据实验结果，得出对培养基模拟灌装的准确性和精确度的评价，并提出改进建议和措施。 四、改进建议和措施 1.定期校准设备：确保培养基灌装器的准确性和精确度，定期进行校准和检验。 2.培训操作人员：培训操作人员掌握培养基灌装的正确方法和技巧，提高实验操作的准确性。 3.优化工艺流程：对于培养基灌装的每个步骤进行优化，优化流程，提高操作效率和质量。 4.质量控制：建立培养基灌装的质量控制体系，制定相关的质量控制标准和标准操作规程，确保每次灌装的准确性和精确度。
aps培养基模拟灌装试验指南 目录 1.目的 (1) 2.范围 (1) 3.定义 (1) 4.原则 (1) 5.无菌生产工艺及模拟范围 (2) 6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3) 6.1.培养基模拟灌装试验的前提条件 (3) 6.2.基于无菌风险的模拟试验方案的设计 (3) 6.3.培养基的选择与评价 (4) 6.4.培养基的配制 (6) 6.5.培养基的除菌与灭菌 (6) 6.6.灌装量 (8) 6.7.灌装数量及模拟持续时间 (8) 6.8.最差条件的选择 (10) 6.9.干预 (11) 6.10.容器规格与容器闭封组合 (14) 6.11.培养前的容器检查 (14) 6.12.培养条件 (14) 6.13.培养后的检查 (15) 6.14.计数与数额平衡 (15) 6.15.惰性气体 (16) 6.16.环境及监控 (16) 6.17.人员因素 (19) 6.18.不同剂型应考虑的特殊因素 (19) 6.19.方案的实施 (23) 7.可接受标准与结果判断 (24) 8.污染调查及纠正措施 (25) 9.试验周期及再验证 (26) 10.术语 (27) 基模拟灌装试验应遵循以下原则： 4.1以现行GMP法规要求为准则，评价无菌生产过程的法规符合性，不符合规范要求的无菌工艺过程，不能通过模拟
试验来证实其无菌控制措施的合理性。 4.2对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点以并评估现有控制措施的有效性，评估结果将在试验方案设计时给予考虑。 4.3应结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作 时限等因素有针对性开展模拟试验，尽可能模拟实际无菌生产全过程，并应特别关注“开放”操作、人工干预等高风险过程。 4.4如同一生产线生产多个包装规格的产品，应评价模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。应对有显著差异的无菌工艺过程逐一开展模拟试验。. 5.无菌生产工艺及模拟范围 无菌产品的无菌生产工艺通常为：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末灌装，密封。 6.模拟试验方案的设计及实施过程要求培养基模拟灌装试验的前提条件6.1. 在培养基模拟灌装试验之前应确认与无菌工艺相关的支持性系统和灭菌系统的验证已完成，并达到了可接受的标准。 6.1.1.工艺设备、公用系统和辅助设施按照预期要求完成了设计、安装和运行确认； 6.1.2.生产设备、公共系统、辅助设施灭菌方法完成了相应的验证，物品及厂房、设施所使用消毒剂及消毒方式完成了相关的验证。 6.1.3.药液及与产品接触的气体、设备组件、容器、器具灭菌工 6.1.4.无菌关键区域的气流及环境监测达到了设计要求。 6.1.5.根据无菌生产工艺要求建立了相关操作规程文件。 6.1.6.参与模拟灌装试验的人员接受了GMP、无菌操作、微生物知识以及实施模拟试验的培训。 6.1. 7.进入洁净区的全部人员通过了更衣程序的确认，并采用文件形式，可视化标识管理或其他方式，确认了每位参与者可进入的的区域和其所允许的无菌操作项目。
培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案 一、研究目的及背景 无菌生产是制药和食品工业中至关重要的一项工艺。培养基是无菌生 产过程中不可或缺的一部分，它提供了细菌、真菌等微生物的生长所需的 营养物质。因此，为了确保产品质量和安全性，对培养基的无菌灌装工艺 进行验证是非常重要的。 本研究的目的是验证培养基的无菌灌装工艺的有效性，以确保生产过 程中的无菌状态。通过验证，可以确定灌装工艺的可行性和合理性，并提 供指导和保障无菌生产的稳定性和安全性。 二、研究方法 1.确定灌装工艺的关键参数和控制点：包括温度、压力和速度等因素。通过前期的实验研究和参考相关文献资料，确定灌装工艺的最佳参数设置。 2.建立合适的实验方案：选择合适的微生物作为试验菌株，并使用合 适的培养基进行培养。根据已有的灌装工艺参数，进行一定数量的灌装试验，并尽可能模拟实际生产过程。 3.进行灌装工艺验证试验：根据实验方案，按照一定的时间和数量进 行培养基的灌装试验。同时，进行相应的对照试验，采集样品进行微生物 学检验。 4.微生物学检验：采集灌装好的培养基样品，通过无菌条件下培养， 观察是否有微生物生长。并进行定性定量分析，以判断培养基是否被污染。
5.数据分析和结果评估：根据实验结果，对培养基的无菌灌装工艺进 行评估。比较实验组和对照组的差异，并统计相关数据，计算灌装工艺的 合格率和不合格率。 6.结果报告和验证方案调整：将实验结果进行总结和分析，撰写验证 方案报告。根据结果对灌装工艺进行调整和改进，并制定相应的控制措施。 三、实施计划和进度安排 1.研究期限：本研究计划为期三个月。 2.实施计划： -第一周：搜集相关文献资料，确定研究目的和方法。 -第二周：设计实验方案，确定试验菌株和培养基。 -第三周至第五周：进行实验，进行灌装试验并采集样品。 -第六周至第七周：进行微生物学检验，观察和分析实验结果。 -第八周：数据分析和结果评估，撰写验证方案报告。 -第九周至第十二周：根据结果调整灌装工艺，并制定相应的控制措施。 四、预期成果和意义 1.提供培养基的无菌灌装工艺验证方案，为无菌生产提供指导和保障。 2.确保产品质量和安全性，减少可能的污染和损失。 3.提高灌装工艺的可行性和合理性，提高生产效率和降低成本。 4.对灌装工艺进行调整和改进，提高无菌生产的稳定性和可靠性。
培养基灌装试验方案 一、实验目的与背景 培养基灌装试验是为了确保培养基的质量和纯净度，在实验室和生产 过程中能够得到准确的结果。准确无菌的培养基是微生物学和生物工程领 域研究的基础，因此培养基灌装试验对于保证实验结果的准确性和可重复 性至关重要。 二、试验原理 培养基灌装试验主要通过将清洁的培养基倒入无菌的培养皿中，并在 一定的温度下进行高温高压灭菌处理，以确保培养基中的菌落全部被杀灭，从而保证培养基的无菌纯度。试验中需要注意培养基的制备过程，避免任 何杂质的进入。 三、试验步骤 1.准备工作 a.清洁工作台和灌装设备，确保无尘无菌。 b.收集所需的培养基和培养皿，确保其无菌。 c.检查灌装设备和灌装管道的清洁状况，确保其完好无损。 2.培养基制备 a.根据实验需求，准备相应的培养基成分和配方。 b.将所需的试剂按照配方在适量的蒸馏水中溶解并充分搅拌，直到完 全溶解。
c.将溶解好的培养基通过过滤器过滤，以去除其中的杂质和微生物。 d.检查过滤后的培养基的透明度和颜色，确保其质量良好。 3.培养基灌装 a.将已经清洁的培养皿摆放在无菌工作台上。 b.使用无菌的吸管或灌装器将准备好的培养基小心地倒入培养皿中，确保避免任何杂质的进入。 c.倒入的培养基要留有一定的空间，以防止培养基在灭菌处理时翻滚溢出。 d.灌装完成后，封闭培养皿，确保其密封性能良好。 4.培养基灭菌 a.将灌装好的培养皿放入适当的灭菌设备中，设置合适的温度和时间参数。 b.灭菌设备应根据厂家的使用说明进行操作，以确保高温高压条件下的灭菌能够达到要求。 c.灭菌完成后，取出培养皿，检查其外观和密封性能，确保其没有任何变化。 d.根据实验需求，可以进行进一步的培养基质量检测，如菌落数目、无菌纯度等。 四、试验注意事项 1.严格按照操作规程进行操作，确保各个步骤的无菌操作。
XXXXX制药有限公司 培养基无菌灌装模拟试验 再验证方案 文件编号： YZML101P -09 所在车间：冻干粉针车间 起草人：日期： 2009年6月25日审核人：日期：2009年7月04日批准人：日期： 2009年7月05日
验证方案的起草与审批 验证方案的起草 验证方案的审批 验证进度计划 提出完整的验证计划，经验证小组批准后实施，整个验证活动分三个阶段完成。
验证方案目录 第一部分：概述 (4) 1、验证目的 (4) 2、验证概述 (4) 3、验证领导小组分工及职责 (4) 4、被模拟工艺 (5) 5、模拟试验中使用的设备设施 (6) 6、培养基的选择 (6) 7、微生物培养条件 (7) 8、工艺模拟的批量，批次 (7) 9、灌装体积、灌装速度及灌装用容器的确定 (7) 10、验证最差条件 (7) 11、可接受的合格标准 (8) 第二部分：试验实施 (9) 1、试验实施前的准备工作 (9) 1.1 培养基无菌性试验 (9) 1.2 培养基促生长试验 (9) 1.3 无菌环境控制与监测 (9) 2、试验实施过程 (11) 2.1厂房、空间清洁 (11) 2.2试验相关工序准备 (12) 2.3培养基配置、除菌过滤过程 (12) 2.4模拟灌装 (12) 2.5模拟冻干 (13) 2.6轧盖 (13) 2.7微生物培养 (13) 3、盖胶塞密闭系统挑战试验 (15) 4、偏差的处理 (15) 5、试验结果分析与评估 (16) 6、验证的维护 (17)
第一部分：概述 1、验证目的 评价一个无菌工艺操作能力的最有用的方法之一是工艺模拟，其提供了一个可能影响最终产品无菌的无菌工艺操作变更进行评价的方法，它可以用于鉴别无菌操作工艺中，可以导致产品微生物污染的潜在缺陷，通过模拟无菌冻干粉针的灌装试验，证明冻干粉针灌装过程中所采用的无菌灌装工艺参数和相关的SOP对于防止微生物污染水平达到可接受的合格标准，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。无菌工艺人员的资格和保证，以及验证生产系统的要素（包括厂房、公用系统、设备）和生产过程中工艺变化因素（物料、人员、方法）对产品质量，尤其是无菌结果影响的程度，以证明以后在正常生产条件下能生产出符合规定标准的无菌产品。 2、验证概述 冻干粉针生产线主要包括胶塞清洗机、超声波洗瓶机、隧道烘箱、灌装机、轧盖机,和贴签机。根据GMP的要求，在厂房、设施、设备均已经过全面验证的情况下，且操作人员熟练掌握了岗位SOP后，用大豆胰蛋白胨消化肉汤培养基代替无菌原料进行了模拟灌装培养基试验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。本次验证在第一次验证通过的基础上进行的再验证，根据再验证安排，车间经过六个生产后，再次考察车间的无菌保证。 3、验证领导小组分工及职责 公司成立验证领导小组，负责所有验证工作的领导和组织，负责审批验证方案和验证报告。 验证领导小组针对每一个具体验证项目成立专门验证工作小组，负责该验证项目的验证方案起草、实施、组织与协调，负责验证结果记录与评定，负责完成验证报告。 3.1验证小组成员
一、目的 建立培养基模拟灌装验证的管理规程，确保培养基模拟灌装验证符合生产工艺及GMP要求。 二、适用范围 适用于制剂车间生产的产品需要培养基模拟灌装验证的整个工艺过程，包括从部件、材料的灭菌准备，一直到完成灌装和容器密封的整个过程。 三、责任者 制剂车间、生产部、公用事业部、质量控制部、物流部、质量保证部及验证部遵照执行。 四、缩写与定义 1. 最差条件（worst case） 在SOP范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。 2. 干预（Intervention） 操作人员在无菌操作区域内的操作活动。 3. 正常干预（Inherent Interventions） 在无菌工艺灌装过程中发生的正常的在计划中的活动（例如，设备安装、装量调节、胶塞的再补给、灌装容器的再补给、环境监测、取样等等）。 4. 纠正干预（Corrective Interventions） 在无菌工艺灌装过程中的纠正或调整的活动，其不属于计划性。（例如，灌装容器的破损、倒瓶、掉塞、更换灌装针、灌装设备维修） 五、健康、安全和环境 无 六、程序 1. 验证小组职责： 1.1 验证部 1.1.1 负责编制培养基模拟灌装验证管理规程。 1.1.2 协助起草并审核培养基模拟灌装验证方案及培养基模拟灌装验证报告。 1.1.3 验证工作的组织与协调，参与并监督培养基模拟灌装验证的实施，模拟灌装样品的接收、培养及结果观察。 1.1.4 对验证过程中偏差、变更处理过程追踪。 1.2 质量保证部 1.2.1 审核培养基模拟灌装验证方案及培养基模拟灌装验证报告。 1.2.2 验证工作的组织与协调，参与并监督培养基模拟灌装验证的实施，负责验证过程中取样。 1.2.3 负责培养基模拟灌装验证环境监控，参与模拟灌装样品的接收、培养及结果观察。 1.2.4 参与验证过程中偏差、变更处理。 1.3 生产部及制剂车间
CFDA起草无菌制剂培养基模拟灌装试验指南 1.目的为指导和规范无菌药品生产的培养基模拟灌装试验，充分评药品生产企业的无菌操作水平，确保所生产无菌药品的安全、有效、质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。 2.范围本指南根据无菌生产工艺的特点阐述了非最终灭菌的无菌产品培养基模拟灌装试验的基本要求及流程，适用于采用无菌生产工艺生产无菌制剂。 3.定义本指南所指的培养基模拟灌装试验，是指采用无菌的培养基或适当的介质，模拟药品生产中无菌操作的全过程（不仅仅是灌装过程），以评价该无菌工艺无菌保证水平的一系列活动。 4.原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，非最终灭菌产品企业应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展培养基模拟灌装试验，以确认无菌生产过程的可靠性。开展培养基模拟灌装试验应遵循以下原则： 4.1以现行GMP法规要求为准则，评价无菌生产过程的法规符合性，不符合规范要求的无菌工艺过程，不能通过模拟试验来证实其无菌控制措施的合理性。 4.2对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点以并评估现有控制措施的有效性，评估结果将在试验方案设计时给予考虑。 4.3应结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素有针对性开展模拟试验，尽可能模拟实际无菌生产全过程，并应特别关注“开放”操作、人工干预等高风险过程。 4.4如同一生产线生产多个包装规格的产品，应评价模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。应对有显著差异的无菌工艺过程逐一开展模拟试验。 5.无菌生产工艺及模拟范围无菌产品的无菌生产工艺通常为：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末灌装，密封。冻干制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥工艺。培养基模拟灌装试验应从第一步无菌操作开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段已经采用了无菌生产的工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。 6. 模拟试验方案的设计及实施过程要求 6.1培养基模拟灌装试验的前提条件在培养基模拟灌装试验之前应确认与无菌工艺相关的支持性系统和灭菌系统的验证已完成，并达到了可接受的标准。 6.1.1.工艺设备、公用系统和辅助设施按照预期要求完成了设计、安装和运行确认; 6.1.2.生产设备、公共系统、辅助设施灭菌方法完成了相应的验证，物品及厂房、设施所使用消毒剂及消毒方式完成了相关的验证。 6.1.3.药液及与产品接触的气体、设备组件、容器、器具灭菌工艺完成了相应的验证。 6.1.4.无菌关键区域的气流及环境监测达到了设计要求。
验证项目名称：培养基模拟灌装验证 验证项目编号：VP-XX-XX-XX 验证参与部门：QA、生产部门、QC、技术科、设动部门验证开始时间： 验证完成时间：
培养基模拟灌装 xx车间xx线 验证方案批准 编制 验证工艺员签名日期(年/月/日) 审核 制剂车间主任签名日期(年/月/日) 审核 设动科科长签名日期(年/月/日) 审核 QC经理签名日期(年/月/日) 审核 QA经理签名日期(年/月/日) 审核 技术科科长签名日期(年/月/日) 批准 质量受权人签名日期(年/月/日)
目录 1. 验证项目概述 (1) 2. 验证目的 (1) 3. 人员与职责 (1) 4. 参考文件清单 (2) 5. 通用方法 (3) 6. 先决条件 (3) 7. 培养基确认 (4) 1）培养基的配制 (4) 2）培养基微生物营养性确认试验（灵敏度检查） (4) 3）培养基无菌性试验 (4) 8. 模拟分装用无菌粉末确认 (5) 1）无菌性试验 (5) 2）溶解性试验 (5) 3）抑菌性试验 (5) 9. 培养基模拟灌装的工艺流程 (6) 10. 液体灌装机及螺杆分装机的无菌性确认 (7) 11. 西林瓶及胶塞的无菌检查 (7) 12. 无菌环境控制与监测 (7) 12.1 无菌操作间悬浮粒子数的监测 (7) 12.2 无菌操作间微生物的测试 (8) 12.3无菌操作间操作过程中人员的微生物数量测试 (9) 13. 培养基模拟灌装 (11) 14. 偏差处理 (13) 15. 验证结果评价及建议 (13) 16. 审核和批准 (14) 17. 再验证周期 (14) 附：验证数据收集与处理要求 (15)