原发性肝癌的治疗进展
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原发性肝癌的治疗进展
肝癌发病率较高，对人们身体健康和生命安全造成极大威胁，如何有效治疗肝癌长期以来一直是人们关注的焦点，其治疗较为困难且患者往往预后不良。近年来随着研究的深入，肝癌在手术切除、血管栓塞化疗、射频消融、药物治疗、生物治疗及中医药治疗等各种治疗方式上均有了很大进展，形成了以外科手术为主的多学科联合治疗模式。本文综述近年来肝癌的各个主要治疗方法的研究进展。
标签： 原发性肝癌； 治疗； 研究进展
原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是在肝细胞或肝内胆管上皮细胞引起的恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别占据世界范围恶性肿瘤的第5位和第3位，我国则是肝癌发病率最高的国家，对我国人们身体健康和生命安全造成极大威胁[1]。因此如何有效治疗PHC具有非常重要的临床意义。目前PHC的治疗分为非手术治疗和外科手术治疗，非手术治疗方法包括经皮肝动脉插管栓塞化疗、经皮无水乙醇注射、射频消融、药物治疗、生物治疗及中医药治疗等，近年来随着医学技术的发展和进步，PHC的治疗形成了以外科手术为主的多种方法联合的综合治疗模式[2]。本文就近年来有关PHC治疗方面的研究进展综述如下。
1 肝切除手术治疗
肝切除手术是不合并肝硬化的局限性肝癌患者应用最广泛的根治性治疗措施，通过切除肿瘤病灶来延长患者生存时间、降低术后复发转移率。文献[3]研究认为，肝癌切除手术术后5年存活率可达50%～70%。手术切除治疗PHC受到肿瘤直径大小、肝功能、患者身体及肝癌发展程度等因素影响，目前大多数学者认为对于肝功能Child-Pugh A或B级、无脉管侵犯及远处转移、单个肿瘤直径<5 cm或肿瘤数目为2～3个且最大直径≤5 cm时，可首先考虑肝切除术，因此术前需要对肝功能分级、肝功能储备情况、是否合并肝硬化及肿瘤情况等进行综合评估，目的是保证手术安全性、提高肿瘤切除率[4]。与中晚期肝癌或多发、巨大病灶肝癌患者相比，早期肝癌患者获得手术切除的概率更大、预后更佳，且生存时间也较长。
精准肝切除是一种在彻底切除肿瘤病灶、有效控制出血量的同时最大限度保留残余肝功能的方法，目的是为了减少创伤、降低术后并发症发生率、加快术后康复。研究表明与传统肝切除（Pringle法）相比较，施行精准肝切除患者术中出血量更少、术后并发症发生率更低、术后肝功能恢复更好、住院时间更短、术后复发率更低，差异均有统计学意义（P＜0.05）[5]。以往国内进行解剖型肝切除手术时，通过阻断相应肝叶或半肝血管后肝脏表面缺血分界线来确定精准切除区域，而近年来则逐渐通过阻断近端血管并向远端血管注入亚甲蓝后，通过肝段表面染色来精准确定某一个肝段范围的方法来明确精准切除区域，李祯等[6]采用术前肝血管成像3D重建及术中阻断区域血流并持续注入亚甲蓝染色的方法来辅助实施精准肝切除，结果与行常规肝切除术的原发性肝癌患者相比较，术中出
血量较少，住院时间较短，术后并发症总发生率较低，对患者术后肝功能和凝血功能的影响也更小，对于促进患者术后早期恢复具有重要意义。
随着微创理念的深入及腹腔镜技术的发展，腹腔镜肝切除术逐渐在临床上得到开展及推广，目前美国多数肝切除手术均在腹腔镜辅助下完成，腹腔镜肝切除术比传统开腹手术更为复杂，对术者的专业要求更高，但腹腔镜肝切除术在切口长度、术中出血量、术后肝功能指标、胃肠功能恢复情况、术后总并发症发生率及住院时间方面更具明显优势，而两组围术期死亡率、术后6个月和1年生存率比较，差异无统计学意义[7]。目前认为在严格掌握切除指证的基础上施行腹腔镜肝切除治疗原发性肝癌是安全可行的，且微创外科手术是肝癌外科治疗的发展趋势。
2 肝移植
肝移植是切除病灶、解决肝病问题最好的外科治疗手段，准确评估适应证是施行肝移植手术的关键，目前常用参考标准有米兰标准、匹斯堡标准、美国加州大学旧金山分校（UCSF）标准等，其中米兰标准是唯一全球公认的标准，该标准为影像学检查提示单个肿瘤直径≤5 cm、最多3个独立肿瘤直径均<3 cm，无血管侵犯证据、无淋巴结或远处转移[8]。在实施米兰标准之前，肝移植术后5年生存率仅为18%，实施后5年生存率达到70%～80%。我国浙江大学医学院附属第一医院肝移植中心提出了杭州标准，并将术前AFP水平、肿瘤病理分级纳入肝移植筛选标准，研究表明杭州标准纳入的病例数比米兰标准更多，而两种标准患者总体生存率及无瘤生存率比较，差异均无统计学意义[9]。肝源供需的突出矛盾限制了肝移植的发展，也导致部分患者在长期等待肝源时由于肿瘤生长超出标准而失去根治机会，目前诸多研究中心的解决方案是采用一些降期治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）、射频消融（RFA）等来缓解病灶进展和转移，增加肝移植机会，但降期治疗的长期获益性仍未明确，需要随机对照试验或大样本病例对照研究来加以评估和证实[10]。
3 局部治疗
3.1 TACE
TACE被认为是非手术治疗PHC的首选手段，通过阻断肝动脉血供、持续以化疗药物来促进肿瘤病灶缩小、缺血或坏死，延缓肿瘤进展。TACE是临床上无法切除的PHC患者主要治疗方法，也是PHC切除手术前后的辅助治疗措施，临床上可与其他方法联合应用。文献[11]研究显示，利用TACE治疗PHC患者，近期部分缓解率、稳定率及2、3年生存率均明显高于单纯行肝动脉栓塞治疗，而进展率明顯较低，认为TACE治疗PHC能有效延长患者生存期。冯超等[12]对于PHC患者行切除术后1～3个月给予预防性介入治疗，结果显示经TACE治疗的患者1年复发率与化疗灌注术（TAI）比较，差异无统计学意义，但TACE平均无瘤生存期明显高于TAI，提示TACE有望提高PHC患者切除术后无瘤生存率。临床上常根据患者具体病情、肝癌功血情况来合理选择栓塞材料，文献[13]研究表明，使用生物微球联合碘油TACE治疗无法手术切除的PHC患者，与使
用碘油栓塞化疗组相比，微球联合组术后3个月时肿瘤缓解率明显较高，术后6个月时AFP及术后12个月时肿瘤直径均明显较低，24个月时微球联合组生存率明显较高，提示生物微球联合碘油栓塞化疗治疗中晚期PHC效果优于单纯栓塞化疗。3.2 RFA
该法是利用高频射频波产生的能量来激发组织细胞等离子震荡，使得离子撞击产生热量来杀灭癌细胞，并促进周围血管组织凝固达到阻断癌灶供血和抑制癌细胞转移的目的。国外认为RFA對于直径<3 cm的PHC治疗效果可达到接近肝癌手术切除的远期效果，在比较了直径<3 cm或<3个小结节的小肝癌施行肝切除术和RFA治疗，结果两种方法对于单个癌灶的治疗效果相当[14-15]。国内文献[15]研究比较了射频消融与手术切除治疗PHC患者远近期效果，结果显示射频组手术中失血量、术后住院时间及术后疼痛、腹腔出血、感染发生率明显优于手术组，而两组术后生存率、平均生存时间、复发率比较，差异无统计学意义，提示射频消融治疗PHC的术后生存率和复发率与手术切除相似，但射频消融创伤更小、并发症发生率更低、住院时间更短。影响RFA治疗PHC患者预后的影响因素较多，多因素Logistic分析结果认为肿瘤BCLC分期、肝功能分级、肿瘤大小、肿瘤数量及是否存在血管癌栓形成为独立影响因素，提示在治疗前需对相关因素进行综合评价以更好选择治疗适应证[16]。
4 放疗和系统化疗
放疗适用于巨大肝癌或晚期肝癌的姑息性治疗，以往由于干细胞对放疗耐受量低于肝癌细胞，因此进行常规放疗时对正常肝细胞损伤大、肿瘤控制率较低，近年来三维适形放疗（3DCRT）技术的应用使得放疗过程中正常肝细胞耐受量减少而得到有效保护，且肿瘤局部控制率有所提高。有研究对3DCRT治疗巨大型PHC患者数据显示，6个月、1年和2年生存率分别为68.3%、29.3%和19.5%，认为3DCRT对巨大型PHC有一定姑息治疗作用，能适当延长患者生存时间，分析显示患者生产与是否远处转移、临床分期、肿瘤直径大小等有关[17]。常用于PHC系统化疗的药物有顺铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶、阿霉素等，由于单药化疗效果欠佳且不良反应大，因此目前临床上常采用联合化疗的方法来治疗PHC，从而降低化疗药物剂量、减少毒副反应及耐药性，提高化疗效果。近年来关于含奥沙利铂（OXA）系统化疗方案治疗晚期PHC的研究逐渐增多，Meta分析结果显示患者的中位无进展生存期、中位总生存期及1年无进展生存率、1年生存率分别为4.7个月、9.5个月、19.0%和35.6%，认为利用含OXA系统化疗方案治疗晚期PHC有效、安全性好，不良反应可耐受[18]。
5 生物治疗
5.1 分子靶向药物治疗
该法以肝癌细胞过度表达的标志性分子作为靶点，利用分子靶向药物来高效并选择性干扰或阻断癌细胞生长信号传导通路，达到抑制肝癌细胞生长、降低药物对正常组织细胞毒副作用的目的。索拉菲尼（Sorafenib）作为一种多激酶抑制剂能选择性抑制Hep G2和PLC/PRF/5肝癌细胞株的Raf激酶活性，来阻断
MEK/ERK信号传导通路来降低两种肝癌细胞株的cyclin D1水平达到抑制肝癌细胞增殖目的。王程等[19]利用索拉菲尼治疗18例晚期PHC患者，结果效果获得肯定，能有效延长疾病进展时间，该研究认为配合TACE治疗者也能提高临床效果且延长疾病进展时间，患者肝癌分期愈早获益越好。索拉菲尼的不良反应有充血性心衰、出血、心肌梗死、呼吸衰竭、肠穿孔、脓毒血症或猝死等，但发生率很低。
5.2 免疫治疗
越来越多的研究表明，PHC的发生发展及远处转移与机体免疫功能密切相关，针对免疫治疗在PHC方面效果的研究逐渐增多，主要包括特异性主动免疫治疗、非特异性主动免疫治疗及过继免疫治疗等。CIK细胞是由细胞因子诱导的具有免疫活性的杀伤细胞，其抗瘤谱广泛、对多重耐药性肿瘤细胞敏感性高、毒副作用少，研究表明PHC患者接受CIK细胞续灌输入治疗后，患者外周血CD8+/CD4+及DC1/DC2比值均降低，外周血CD8+占外周血单个核细胞百分比较治疗前明显升高，且复发率、死亡率均明显低于对照组，认为CIK细胞能提高PHC患者免疫功能，对降低肝癌复发率具有一定效果[20]。利用白介素、干扰素及肿瘤坏死因子等进行非特异性主动免疫治疗也逐渐获得重视，文献[21]研究采用白介素-2（IL-2）联合RFA+TACE治疗直径≥5 cm的原发性肝癌，与单纯RFA+TACE治疗相比较，联合治疗组疾病进展时间明显延长，认为低剂量的IL-2有可能进一步提高RFA+TACE直径≥5 cm的PHC患者临床疗效。
5.3 基因治疗
基因治疗作为一种新型生物医学技术在治疗PHC方面的研究具有较好的前景，能在治疗PHC的同时不损伤正常组织。研究认为基因改变在很大程度上参与了肝癌的发生，而繁杂的基因及表观遗传改变使得在发现与肿瘤相关的候选基因时面临很大困难，近年来随着研究的深入，一些与肝癌相关的基因如p53、p16、转甲状腺基因、N-ra8、C-my、CSF-1及IGF-ⅡR等得到发现和研究，其他的一些表达IL-24、IL-21、Rae-1、TRAIL的基因及AChE基因等也逐渐受到重视，基因靶向治疗成为近年来PHC治疗研究的新方向，且具有巨大发展前景[22]。
