原发性肝癌治疗现状与进展

原发性肝癌免疫治疗的现状及未来作者：刘淦，孙杰，张婷，卢姗姗，向姣，曾珍，陆荫英，白文林单位：中国人民解放军总医院第五医学中心肝脏肿瘤诊疗与研究中心原发性肝癌是中国第三位致死性肿瘤，其中85%～90%以上是肝细胞癌（HCC）。

根据巴塞罗那临床分期系统（BCLC）的定义，进展期/晚期HCC指失去手术切除可能，并出现门静脉侵袭，肝外转移的恶性原发性HCC。

晚期HCC通常缺少手术指征，除少数给予局部治疗降低肿瘤负荷，提高生存质量的姑息治疗外，主要采用系统性治疗。

晚期HCC治疗方法包括辅助化疗、靶向治疗、免疫治疗等。

近两年，随着相关临床试验的开展，肿瘤免疫治疗因其突出的有效性和安全性，在中晚期HCC的治疗中受到越来越广泛的关注。

本综述将着重介绍免疫检查点抑制剂（ICB）、肿瘤免疫疫苗、溶瘤病毒、溶瘤细菌、免疫细胞治疗及联合治疗等方法在HCC治疗中的应用及未来。

1肿瘤免疫治疗及HCC的免疫特征肿瘤免疫是一个复杂的过程，主要包括以下7个环节：①肿瘤抗原释放；②肿瘤抗原提呈；③启动和激活免疫细胞；④T细胞向肿瘤组织迁移；⑤肿瘤组织T细胞浸润；⑥T细胞识别肿瘤细胞；⑦清除肿瘤细胞等。

在正常状况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞。

病理状态下，随着肿瘤进展，肿瘤细胞可通过各种方式抑制人体免疫系统，使其不能正常杀伤肿瘤细胞，出现免疫逃逸。

肿瘤免疫治疗就是通过重新激活人体免疫系统，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，依靠机体自身免疫机能控制、清除肿瘤细胞和肿瘤组织的一种治疗方法。

肿瘤免疫治疗可以分为主动免疫治疗、被动免疫治疗两类（如图1所示）。

主动免疫治疗是通过作用于机体免疫系统，改善免疫功能来达到杀伤肿瘤的效果；被动（获得性）免疫治疗则是通过直接作用于肿瘤细胞本身来杀伤肿瘤细胞。

肝脏是人体重要的免疫器官，肝内富含巨噬细胞（Kuffer细胞）及各类天然免疫细胞，如NK细胞和NKT细胞等，在人体正常免疫功能的维持过程中发挥重要作用。

肝癌诊治的现状与未来肝癌是指恶性肿瘤发生在人体肝脏部位，是目前全球恶性肿瘤中的第五位死因。

据统计，每年全球新确诊肝癌患者数达到80万，死亡人数近70万。

同时，肝癌的治愈率较低，造成了巨大的社会和经济负担。

随着人们生活习惯变化、慢性病患者增长以及肝病发病年龄的下降，肝癌的发病率不断攀升，世界范围内问题十分突出。

本文将结合临床实践和当前学术前沿，就肝癌的现状及未来诊治方向做出探讨。

一、肝癌现状1.1发病原因肝癌的发病原因比较复杂，既有内源性因素，也有外源性因素。

其中，内源性因素以肝病为主要诱发因素，包括肝炎、肝硬化等。

而外源性因素则主要是与环境有关，如饮酒过量、吸烟、染色体突变等。

1.2临床症状肝癌的早期症状较隐匿，常常无明显症状或症状不特异，最常见的表现是体重下降、疲劳、食欲减退等。

随着病情的不断发展，肝癌的严重程度逐渐加重，可以出现腹胀、腹水、上腹部疼痛等症状。

1.3诊断方法肝癌的确诊主要是临床和影像学结合，如腹部超声、CT、MRI 等。

同时，还需要进行病理学检查和肿瘤慢性炎症指标检测以确定确诊。

二、肝癌诊治现状2.1治疗手段肝癌的治疗主要包括手术治疗、放疗以及化疗等几种方式。

手术治疗可以切除肿瘤，是常用的治疗方式。

对于早期肝癌，手术治疗的治愈率较高。

但对于晚期肝癌，手术的治疗效果就不佳了。

放疗可以抑制肿瘤的生长，减少癌细胞的数量，但是治疗过程较长，患者需要耐心等待。

化疗的主要是将药物注入血管或浸润到肝癌部位，杀死细胞，是一种较为常见的治疗方式。

2.2器官移植随着技术的发展，肝脏移植成为肝癌患者最后的救命稻草。

器官移植可以有效地改善患者的肝功能，对于肝功能衰竭的患者来说，是最有效的治疗方式。

但是，由于器官移植费用昂贵、供需不足，目前实施难度较大。

2.3药物治疗药物治疗也是肝癌的一种重要手段。

随着肝癌发病率不断攀升，治疗药物不断出现。

当前，主要包括：靶向药物、化学治疗等。

三、肝癌未来治疗方向3.1靶向治疗随着技术不断的发展，肝癌靶向治疗逐渐成为治疗研究的热点。

综述原发性肝癌综合治疗进展原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一[1]，疗效较差，5年生存率只有7%左右。

据统计，我国每年约有13万人死于肝癌，其死亡率在恶性肿瘤中占第2位。

原发性肝癌若不治疗，平均生存期仅为1-3个月[2]。

外科手术是目前治疗肝癌的首选方法。

然而，由于大多数肝癌患者就诊时已到中晚期，能手术切除者仅为10%，因此，各种非手术治疗方法如化疗、经动脉化疗栓塞、肝移植术、消融治疗、放射治疗、物理治疗、分子靶向治疗、免疫治疗以及基因治疗等成为目前治疗原发性肝癌的重要手段。

本文对原发性肝癌的各种治疗手段进展综述如下。

一、外科治疗1、手术治疗以肝癌切除术为代表的外科治疗仍是原发性肝癌的首选治疗方法。

随着解剖学的发展、影像学技术的进步、术中超声的应用、肝储备功能评估方法的改进、围手术期处理的完善以及手术技术的进步，使肝切术的死亡率和术后并发症大大降低。

近年来，随着肝脏外科若干概念的更新进步，不论巨大型肝癌或特殊部位，如近肝腔结合部、肝门部或尾状叶肝癌，只要肿瘤局限，余肝能代偿，全身情况允许，一般均行一次性切除。

如何安全、彻底地切除肝脏病灶，同时保留充足的功能性肝组织，成为目前外科医师面临的新挑战[3，4]。

肝脏外科进展主要如下：1）手术适应症的相对扩大。

肝切除术后具备三个基本条件：①全身情况好，无严重的心肺、肾等重要脏器的病变；②肝肾功能基本正常，经保肝治疗后有明显改善；③无远处转移，瘤体未侵及第一、二、三肝门[5]。

以往不可切除的肝癌，如患者一般情况较好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变，肝功能正常或仅有轻微损害，按肝功能分级属Child-PughA级；或肝功能分级属B级，但经短期护肝治疗后肝功能恢复到A级、肝储备功能基本在正常范围，也可作姑息性肝脏切除。

研究表明，减瘤手术不仅不会加剧肝癌的扩散，而且有利于改善患者全身状况，便于下一步序贯性综合治疗[6]。

2）手术技术的改进。

主要有四点：A、血流阻断技术。

原发性肝癌的研究及治疗进展目的：中国医学会报道，全球病毒性肝炎感染人数是艾滋病的10倍，全国100万人死于肝癌，肝炎是我国甲乙类传染病中的第一位，我国有9300万乙肝的感染者，而90%的乙型肝炎，都遵循乙肝三部曲，肝炎，肝硬化，肝癌的转变，所以造成原发性肝癌是我国最常见恶性肿瘤，在我国肿瘤死亡率中占第三位。

以中青年发病率最高，我国乙肝与相关疾病，成为了政府的巨大的财政负担，直接损失达9000亿元，今年来我国肝炎报告病例逐年增加，所以控制与防止肝炎的蔓延，治疗慢性乙肝显得尤为突出，研制新的抗病毒药物，有效的控制乙肝病毒的发展是治疗关键。

其次还要寻找更好地手术方式来进行手术治疗。

【关键字】肝癌；研究进展；药物引言：原发性肝癌（primary live Cancer，PLC，以下简称肝癌）是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞肝癌（hepaeoeellular carcinoma，HCC），目前其发病率在世界范围内呈上升趋势。

我国是全球肝癌发病率最高的国家，据统计，目前我国肝癌发病人数占全球的55%，而死亡人数占全世界肝癌死亡人数的45%，对我国人民的身体健康造成严重威胁。

随着医疗水平的进步，治疗肝炎的药物的发展，抗病毒药物的研发，肝癌由不治之症，变成了部分可治。

以手术切除为主的综合治疗大大提高了肝癌患者的生存率，目前手术切除是获得肝癌长期生存的最重要手段。

除此之外，其它治疗手段，如手术前后的分子靶向治疗，系统性化疗等，患者的生存质量明显提高，其作用机理和已经显示出来的治疗效果让人们对肝癌治疗的前景非常期待[1]。

1 手术治疗1.1以肝切除术为代表的外科治疗大大提高了原发性肝癌患者的生存率，手术切除是获得肝癌长期生存的重要手段。

肝切除是治疗小肝癌的首选方法，无论是否合并肝硬化的小肝癌均仍以手术治疗为主要手段[2]。

术前评估：肝切除术术前肿瘤情况及肝储备功能的评估非常重要，我国一期手术前提条件是①患者一般情况较好，无明显重要脏器器质性病变②肝功能正常，或仅有轻度损害，按肝功能分级属A级，或肝功能分级属 B级，经短期护肝治疗后有明显改善，肝功能恢复到A级③肝储备功能正常范围2肝动脉插管栓塞化疗.（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）.研究表明：TACE后，80%以上的肝癌有不同程度的活细胞残留，这在本组的二步切除病人中也得到了证明。

原发性肝癌的治疗研究新进展【摘要】原发性肝癌主要发于胆管细胞或者是肝细胞中的癌症，在肿瘤临床治疗中比较常见，是恶性肿瘤的一种。

肝癌的发生对患者生命健康的威胁是非常大的。

所以必须做到早诊断早治疗。

目前在治疗原发性肝癌中比较常见的治疗方法包括外科治疗、介入治疗、射频消融术治疗、生物治疗、中医治疗等等，这些治疗手段的效果相对较好，患者死亡率较低。

文章对原发性肝癌的诊断技术做了简单介绍，重点阐述了原发性肝癌治疗的新技术和新进展。

【关键词】原发性肝癌；射频消融术治疗；腹腔镜切除术；生物治疗doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.07.767文章编号：1004-7484（2013）-07-4139-01原发性肝癌主要发于胆管细胞或者是肝细胞中的癌症，在肿瘤临床治疗中比较常见，是恶性肿瘤的一种。

在近年的临床治疗中，原发性肝癌的发病率呈现出逐年上升的趋势，在所有的恶性肿瘤中位居第五。

从我国的实际情况来看，原发性肝癌的发病率非常高，人数占到全球总人数的55%，死亡率也是非常高的，占到全球总数的46%。

原发性肝癌已经对我国人民的生命健康产生极大的威胁，所以必须重视对原发性肝癌实现早诊断、早治疗。

1原发性肝癌诊断原发性肝癌的早期症状不是很明显，很多患者早期不能发现自己的病情，往往就医的时候已经到中晚期了，这个时候在进行治疗往往困难较大，所以必须要加强原发性肝癌的早期诊断和治疗。

目前肝癌早期诊断方法主要有以下几种：1.1早期筛查早期筛查就是一些肝硬化患者或者是有肝癌家族史的患者定期进行超声检查和血清甲胎蛋白检查，这种方法对于发现早期的肝癌有至关重要的作用。

1.2影像学检查影像学检查能实现定性、定量检查。

目前主要采用的影像学检查手段有超声检查、ct检查、miri检查、dsa检查。

通过采用这些检查技术能确定肝脏结节位置、包块的大小、数目、供血情况等等。

其中dsa检查具有非常高的分辨率，是有创检查，而且检查的准确率在95%以上，对于一些小的病灶也能及时发现。

综述原发性肝癌综合治疗进展原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一⑴，疗效较差，5年生存率只有7% 左右。

据统计，我国每年约有13万人死于肝癌，其死亡率在恶性肿瘤中占第2位。

原发性肝癌若不治疗，平均生存期仅为1-3个月⑵。

外科手术是目前治疗肝癌的首选方法。

然而，由于大多数肝癌患者就诊时已到中晚期，能手术切除者仅为10%，因此，各种非手术治疗方法如化疗、经动脉化疗栓塞、肝移植术、消融治疗、放射治疗、物理治疗、分子靶向治疗、免疫治疗以及基因治疗等成为目前治疗原发性肝癌的重要手段。

本文对原发性肝癌的各种治疗手段进展综述如下。

一、外科治疗1、手术治疗以肝癌切除术为代表的外科治疗仍是原发性肝癌的首选治疗方法。

随着解剖学的发展、影像学技术的进步、术中超声的应用、肝储备功能评估方法的改进、围手术期处理的完善以及手术技术的进步，使肝切术的死亡率和术后并发症大大降低。

近年来，随着肝脏外科若干概念的更新进步，不论巨大型肝癌或特殊部位，如近肝腔结合部、肝门部或尾状叶肝癌，只要肿瘤局限，余肝能代偿，全身情况允许，一般均行一次性切除。

如何安全、彻底地切除肝脏病灶，同时保留充足的功能性肝组织，成为目前外科医师面临的新挑战［3, 4］。

肝脏外科进展主要如下：1）手术适应症的相对扩大。

肝切除术后具备三个基本条件：①全身情况好，无严重的心肺、肾等重要脏器的病变；②肝肾功能基本正常，经保肝治疗后有明显改善；③无远处转移，瘤体未侵及第一、二、三肝门⑸。

以往不可切除的肝癌，如患者一般情况较好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变，肝功能正常或仅有轻微损害，按肝功能分级属Child-PughA级；或肝功能分级属B级，但经短期护肝治疗后肝功能恢复到A级、肝储备功能基本在正常范围，也可作姑息性肝脏切除。

研究表明，减瘤手术不仅不会加剧肝癌的扩散，而且有利于改善患者全身状况，便于下一步序贯性综合治疗⑹。

2）手术技术的改进。

主要有四点：A、血流阻断技术。

原发性肝癌的治疗进展肝癌发病率较高，对人们身体健康和生命安全造成极大威胁，如何有效治疗肝癌长期以来一直是人们关注的焦点，其治疗较为困难且患者往往预后不良。

近年来随着研究的深入，肝癌在手术切除、血管栓塞化疗、射频消融、药物治疗、生物治疗及中医药治疗等各种治疗方式上均有了很大进展，形成了以外科手术为主的多学科联合治疗模式。

本文综述近年来肝癌的各个主要治疗方法的研究进展。

标签：原发性肝癌；治疗；研究进展原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是在肝细胞或肝内胆管上皮细胞引起的恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别占据世界范围恶性肿瘤的第5位和第3位，我国则是肝癌发病率最高的国家，对我国人们身体健康和生命安全造成极大威胁[1]。

因此如何有效治疗PHC具有非常重要的临床意义。

目前PHC的治疗分为非手术治疗和外科手术治疗，非手术治疗方法包括经皮肝动脉插管栓塞化疗、经皮无水乙醇注射、射频消融、药物治疗、生物治疗及中医药治疗等，近年来随着医学技术的发展和进步，PHC的治疗形成了以外科手术为主的多种方法联合的综合治疗模式[2]。

本文就近年来有关PHC治疗方面的研究进展综述如下。

1 肝切除手术治疗肝切除手术是不合并肝硬化的局限性肝癌患者应用最广泛的根治性治疗措施，通过切除肿瘤病灶来延长患者生存时间、降低术后复发转移率。

文献[3]研究认为，肝癌切除手术术后5年存活率可达50%～70%。

手术切除治疗PHC受到肿瘤直径大小、肝功能、患者身体及肝癌发展程度等因素影响，目前大多数学者认为对于肝功能Child-Pugh A或B级、无脉管侵犯及远处转移、单个肿瘤直径<5 cm或肿瘤数目为2～3个且最大直径≤5 cm时，可首先考虑肝切除术，因此术前需要对肝功能分级、肝功能储备情况、是否合并肝硬化及肿瘤情况等进行综合评估，目的是保证手术安全性、提高肿瘤切除率[4]。

与中晚期肝癌或多发、巨大病灶肝癌患者相比，早期肝癌患者获得手术切除的概率更大、预后更佳，且生存时间也较长。

原发性肝癌的外科治疗新进展摘要原发性肝癌是我国最常见的消化道肿瘤之一。

目前应用包括介入治疗、放疗、化疗、生物治疗及中医药等在内的综合治疗，大大地改善了病人生存质量。

但最有效且有根治可能的治疗方法仍为手术切除。

现就目前国内外肝癌的外科治疗现状及进展作一综述。

关键词肝癌外科治疗进展肝脏切除手术切除至今仍是肝癌治疗的首选方案，肝切除的可行性必须从解剖学上评估，指标包括肿瘤的大小与数目及位于肝脏何处、与肝脏内血管位置的关系、有无转移、手术后残肝的功能等。

肝脏切除技术的进步主要是基于以段为本的切除及术中减少失血方法的发展。

目前，国内外肝脏切除死亡率的标准为10cm)的方法情况下，对能够切除者，专家们仍持积极态度，而大肝癌切除后5年存活率为26.2％～38.7％。

肝脏移植在肝移植中，由于肿瘤和肝硬化的肝脏都被切除，可以有效降低肝内肿瘤复发及因肝功能衰竭、门静脉高压等并发症所导致患者死亡的危险性。

因此，近几年来，肝移植已成为合并肝硬化的小肝癌治疗的主要方法之一。

以肝移植治疗肝癌，应严格地选择适当的病例：单个肿瘤直径<5cm，多发性肿瘤直径<3cm和肿瘤总数≤3个，肿瘤没有血管和淋巴结侵犯和肝外转移。

如按以上所述的Milan 标准，移植术后患者5年存活率可达58％～69％。

但由于器官捐赠者的缺乏，每年有25％～37.8％的肝移植等候患者因为肝癌的持续生长而死去或变成不符合肝移植。

如肝癌患者等待肝移植的时间长，可考虑以经肝动脉化疗栓塞治疗(TACE)或局部消融疗法以减慢肝癌生长速度。

对选择肝移植还是肝部分切除来进行小肝癌治疗，目前仍有争论。

有研究指出肝移植较部分肝切除的长期治疗结果更好，及肝切除会影响日后肝移植的机会，亦有研究者持相反观点。

由于器官的缺乏，肝切除仍是主要的治疗手段。

局限于肝脏的大肝癌，如果能够切除的话，仍应持积极态度，给予切除。

如果肝癌不可切除，应考虑肝动脉化疗-肝动脉栓塞(TAC—E)或其他区域性治疗。

・院士论坛・原发性肝癌治疗的进展及展望*吴孟超　(中国科学院院士,第二军医大学东方肝胆外科医院、东方肝胆外科研究所,上海200438)[关键词]　肝肿瘤;治疗[中图分类号]　R735.7 [文献标识码]　A [文章编号]　0258-879X(2002)01-0001-04　原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一,统计资料表明,全世界每年约45%新发病的肝癌病例在我国大陆。

近20年来肝癌的病死率又有上升趋势,已成为我国第2位恶性肿瘤致死原因,可见我国肝癌高发的形势十分严峻[1]。

近半个世纪来,我国的肝癌诊治取得了很大的成绩。

20世纪50年代的肝脏解剖研究为肝脏切除奠定了基础。

60～70年代AFP检测方法的建立及其广泛应用极大地提高了肝癌的早期诊断水平,并由此使肝癌,尤其是小肝癌的术后5年生存率得到较大提高。

80年代以来,一些新的技术,如CT、M RI、DSA、多普勒超声等;一些新的方法,如放射介入治疗、B超介入治疗、肝动脉结扎加插管化疗等;一些新的概念,如非规则性肝切除、肝癌复发的再切除、二期切除、肝癌合并胆道癌栓、合并脾大脾亢、门脉高压、门静脉癌栓的联合手术等相继进入肝癌临床诊治,进一步促进了肝癌外科的发展。

90年代以来确立了以外科为主的肝癌综合治疗的概念,并以此作为目前肝癌临床治疗的重要手段[2]。

尽管肝癌治疗的新技术和新方法层出不穷,肝癌研究已取得了很大的进步,疗效也已得到明显改观,但就肝癌整体而言,其疗效仍很不理想。

我院自1960～1998年5524例肝癌肝切除的术后5年生存率为38.1%,影响疗效的主要因素是复发。

此外,能作手术切除的肝癌不足25%[3]。

因此,如何提高肝癌治疗的总体疗效,尤其是外科治疗疗效任重而道远。

1　肝癌的肝切除术目前,肝癌的手术切除仍是肝癌治疗的首选方法。

我院1960～1998年共施行肝癌肝切除5524例,其中肿瘤直径>5cm者占58.6%(n=3237),≤5cm者占41.4%(n=2287),全部病例术后1个月内的总死亡率为0.62%,总的术后5年生存率为38.1%,其中1977年以前为16.0%、1978～1989年为30.6%、1990年后则为48.6%,生存时间最长达36年[3]。