原发性肝癌与炎症关系的研究进展
摘要原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，与炎症密切相关。在我国，肝癌患者中约大多数有慢性乙型病毒性肝炎感染病史；在欧美及日本，肝癌与丙型病毒性肝炎有关。本文总结原发性肝癌与炎症关系的最新研究进展，探讨多种炎症介质对肝癌发生、转移的促进机制，通过阻断相关炎症介质作用，探索出抑制原发性肝癌的发生、发展，减少复发、转移的新治疗途径。
原发性肝癌（primary hepatic carcinoma PHC）是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发及死亡病例约占所有恶性肿瘤的5.4%。最新的流行病学调查结果显示，其发病率及死亡率均有上升趋势。原发性肝癌是一种与炎症密切相关的恶性肿瘤，炎症在肝癌的发生和转移过程中具有促进作用[1][2]。本文就原发性肝癌与炎症关系的研究作一综述。
概述
Rudolph Virchow[3]第一次提出炎症在恶性肿瘤进展中起一定的作用，认为慢性炎症可促进肿瘤的生长；随后Wiemann B[4]证明：通过给患者注射化脓性链球菌和粘质沙雷菌引起的急性炎症可使部分患者的恶性肿瘤退化。目前炎症与肿瘤关系的研究成为热点。
大量流行病学调查提示：炎症是导致肿瘤发生或促进肿瘤发展的最主要因素之一，约20%的恶性肿瘤由炎症诱发或促进[1] [2] [5]。炎症与肿瘤发展的多个环节相关，包括肿瘤细胞形成、进展、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移。炎症引起恶性肿瘤的分子和细胞机制尚未完全明确，有研究认为：炎症发生后，炎性细胞在迁入炎症部位的过程中产生大量的活性氧、活性氮物质，而且在慢性炎症过程中，内生抗氧化机制的抑制作用也可以产生超负荷的活性物质，这些活性物质诱导DNA损伤，破坏增生细胞的基因稳定性，最终在炎症和活性物质的反复破坏下，细胞基因改变，包括点突变、基因缺失、基因重组[6]。
在我国，原发性肝癌患者中约1/3有明确的乙型病毒性肝炎病史，欧美及日本，肝癌主要与丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有关。肝癌与肝炎病毒、酒精性肝病的关系，国内外已有大量研究，部分机制已经阐明。研究证实：乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，它可以整合插入宿主基因组，改变宿主体细胞基因的表达，导致宿主细胞基因组的不稳定，易发生基因改变，从而转化为肝癌细胞[7]；丙型肝炎病毒（HCV）为单链RNA病毒，可以和多种细胞蛋白作用，促进肝细胞向肝癌细胞转化[8]；酒精性肝病诱导肝癌形成过程中，酒精产物乙醛可直接损伤肝细胞或乙醇代谢产生的反应性氧化剂和脂质过氧化物直接造成DNA损伤[9]。原发性肝癌通常发生在慢性肝损伤的基础上，包括慢性肝炎、肝硬化，这些被认为是癌前病变。慢性肝损伤引起的炎症反应促进肝硬化的发展，并且激活了肝细胞的再生能力[10]。肝脏的修复机制若被短暂的激活，肝脏的结构和功能可迅速恢复，修复机制的持续激活可促进肝癌的形成和发展，肝炎病毒感染和长期饮酒可激活先天性免疫功能，维持持久的炎症反应，从而促进肝癌的形成和发展[11]。
目前研究已证明，在炎症与癌症的关系中，许多炎症介质具有重要作用。炎症介质产生于炎症反应过程中，也可以由肿瘤细胞产生，其中起关键作用的炎症介质包括环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、核转录因子—kappaB（NF-kB）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、补体系统。.
原发性肝癌与Cox-2
环氧化酶（cyclooxygenase，Cox）是花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶，又称前列腺素内过氧化物合成酶，是一种完整的膜结合蛋白，至少有三种形式：Cox-1位于内质网，属于结构型基因，多种正常组织
和细胞中表达，维持细胞的正常生理功能；Cox-2主要位于核膜，属于诱导型，静息时不表达，但可以在细胞因子、激素、致癌物质等多种诱导因子的刺激下快速表达, 参与多种病理生理过程；Cox-3由Cox-1转变而来，仅在少数组织中表达[12]。近年来研究表明，Cox-2不仅与多种病理生理过程有关，而且与肿瘤的发生发展也有密切的联系。
Cox-2的表达与肝癌病理特点密切联系。Melchiorre Cervello[13]通过免疫组织化学方法证实Cox-2在癌旁组织中的表达高于肿瘤组织，在高分化性肝癌中的表达高于低分化肝癌，并且肝癌细胞中Cox-2的表达水平随着肿瘤进展而降低，提示Cox-2在早期癌变过程中起作用。多数学者和研究机构持有相同观点。但也有不同的声音，Terence C[14]教授则认为：原发性肝癌中Cox-2的表达与肿瘤分化程度无显著差别，与肿瘤的TMN分期有显著差别。
Cox-2与肿瘤血管生成密切相关。血管生成在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用，早期的研究中认为Cox-2有生血管的特性，但近来的研究证明，Cox-2可能通过调高VEGF的表达促进肿瘤血管生成，在肿瘤侵袭中占重要作用。我们在实验中（结果尚未发表）观察到，原发性肝癌组织中Cox-2与血管内皮生成因子(VEGF)的表达均增高，且二者成正相关。Cao Bin [15]在裸鼠体内证明：干扰素（IFN-α-2b）通过下调Cox-2及VEGF 表达水来诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肝癌生长，并且认为Cox-2影响VEGF的表达水平。
肝部分切除是目前治疗原发性肝癌的重要方法之一，但术后复发转移一直困扰着医学界，Kondo M[16]认为Cox-2在肝癌切除术后复发中可能具有重要要作用。目前局部介入治疗越来越多地应用于肝癌患者，但远期疗效均不理想，复发、转移率高，预后差。唐武兵等[17]采用免疫组织化学法检测肝动脉化疗栓塞(TACE)前后肝癌组织COX-2的表达变化，结果显示肝癌TACE后COX-2表达增强，提示肝癌患者经肝动脉化疗的同时选择特异性COX-2抑制剂，可能会提高肝癌介入治疗的远期疗效。
Cox-2信号通路在原发性肝癌发生、发展过程中具有重要作用，主要作用于肿瘤细胞浸润、增生、凋亡、血管生成等关键环节。Cox-2基因的转录控制是细胞特异性的，多条信号通路共同调节Cox-2的表达。Araki[18]报导：在原发性肝癌细胞中，Wnt通路和Ras通路的联合下调可导致Cox-2蛋白水平的mRNA的增高。Cox-2的表达也会受到糖皮质激素、部分白介素、抗炎因子的抑制。近期的研究显示，两种肝炎病毒均可增强Cox-2的表达，乙肝病毒DNA整合到宿主基因组后，病毒蛋白HBx通过相关转录子激活Cox-2启动子，进而调高Cox-2的表达[19]；丙肝病毒可激活NF-kB，调节Cox-2的表达[20]。
Cox-2抑制剂已经在肿瘤的预防和治疗中发挥重要作用。流行病学调查显示：结直肠癌患者服用非甾体类抗炎药（NSAID）比不服用该药可降低40%--50%的死亡率。但对肝癌的作用暂无确切的数据。Ji Yeon Baek[21]证实，选择性Cox-2抑制剂NS-398可抑制肝癌细胞HuH7、HepG2的生长，且与剂量和时间相关，该药物通过使细胞分裂停止在G1期而抑制细胞增生，但并未发现其可诱导细胞凋亡。Michael Andre Kern[22]已在裸鼠活体中证实，选择性Cox-2抑制剂可抑制原发性肝癌生长。大量研究成果已提示，阻断Cox-2介导的信号通路可能有效地预防和治疗肝癌，Cox-2可能成为肝癌治疗的新靶点。
原发性肝癌与TNF-α
Bharat B. Aggarwal教授1984年将肿瘤坏死因子（TNF-α）作为“抗癌细胞因子”第一次分离出来，却发现它能导致及促进癌症发展。TNF-α本身是一个重要的炎症调节因子，当受到致病因素刺激时，它可以诱导其它炎症调节因子和蛋白酶应对炎症反应。
研究已证实，TNF-α也可以由肿瘤产生，并且作为内生促进因子，与肿瘤发展过程的多个环节有联系，包括肿瘤细胞形成、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移[23]。许多肿瘤可以产生TNF-α，如B淋巴细胞瘤、
